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1 范圍

本文件規(guī)定了藥用橡膠密封件的生產(chǎn)質(zhì)量管理特殊要求。

本文件適用于直接接觸藥品的包裝橡膠密封件的生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制。

本文件可供橡膠密封件用戶參考進行質(zhì)量審計。

2 規(guī)范性引用文件

下列文件中的內(nèi)容通過文中的規(guī)范性引用而構(gòu)成本文件必不可少的條款。其中，注日期的引用文件，僅該日期對應(yīng)的版本適用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本 (包括所有的修改單) 適用于本文件。

T/CNPPA 3009-2020 藥包材變更研究技術(shù)指南

T/CNPPA 3033-2025 待滅菌橡膠密封件專用技術(shù)要求

中華人民共和國藥典 (2025 年版四部)

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 (2010 年修訂) 附錄藥包材、無菌藥品

3 術(shù)語和定義

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 (2010 年修訂)》附錄藥包材界定的以及下列術(shù)語和定義適用于本文件。

3.1 配料 dispensing

按既定配方規(guī)定的原輔料品種及重量，采用適當(dāng)?shù)暮馄鬟M行準(zhǔn)確稱量并放入規(guī)定容器的過程。

3.2 煉膠 mixing

將各種配合劑均勻分散在橡膠中，以形成一個以橡膠為介質(zhì)或者橡膠與某些能和它相溶配合的組分的混合物為介質(zhì)，以與橡膠不能相容的配合劑為分散相的多相分散體系的過程；簡言之，就是用混煉設(shè)備將規(guī)定的配合劑、填充劑均勻地分散于橡膠中的過程。

3.3 預(yù)成型 preforming

為了能夠向硫化模具中填充材料時更容易、更均勻、更快地操作，預(yù)先把混煉膠裁斷、稱重的操作。

3.4 硫化 vulcanization

橡膠的線性大分子鏈通過化學(xué)交聯(lián)而構(gòu)成三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的化學(xué)變化過程；簡言之，就是混煉膠填充至硫化模具在熱的作用下、經(jīng)過一定的時間在壓力作用下變成橡膠密封件的過程。

3.5 沖邊 trimming

把硫化好的膠片放入對應(yīng)的沖切模具中在沖壓機上進行的操作過程，目的是把硫化后的整片橡膠密封件變成單個橡膠密封件。

3.6 清洗 washing

用合適的清洗用水清除橡膠密封件表面異物的過程，該過程可以與硅化、烘干和冷卻等過程進行整合。

3.7 待滅菌橡膠密封件 ready to sterilize rubber closures

使用前不需要清洗、僅需進行滅菌處理等操作的橡膠密封件。

注：又稱免洗待滅菌橡膠密封件。

3.8 即用型橡膠密封件 ready to use rubber closures

使用前不需要處理可以直接使用的橡膠密封件。

注：又稱免洗免滅菌橡膠密封件。

3.9 外觀缺陷 cosmetic defects

各工序段產(chǎn)生并體現(xiàn)于橡膠密封件成品的外觀缺陷，含不可脫落污染物。

3.10 橡膠密封件表面潔凈 (度) cleanliness

橡膠密封件經(jīng)漂洗后，可釋放出的可見與不可見微粒，含可脫落污染物的限度。

藥品包裝用橡膠密封件生產(chǎn)質(zhì)量管理參照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 (2010 年修訂)》附錄藥包材的規(guī)定執(zhí)行。橡膠密封件的質(zhì)量屬性不僅包括其符合相應(yīng)檢測標(biāo)準(zhǔn)，還包括橡膠密封件的均一性、穩(wěn)定性和安全性，以及橡膠密封件在藥品生產(chǎn)企業(yè)的適用性，售后服務(wù)質(zhì)量等多項內(nèi)容，藥用橡膠密封件生命周期各階段與關(guān)鍵質(zhì)量要求關(guān)聯(lián)表見附錄 A。

4 要求

橡膠密封件經(jīng)漂洗后，可釋放出的可見與不可見微粒，含可脫落污染物的限度。

5 廠房和設(shè)施

5.1 總則

生產(chǎn)橡膠密封件的廠房設(shè)施需經(jīng)驗證 / 確認(rèn)合格后投入使用；建立廠房設(shè)施的清潔、維護保養(yǎng)及必要的日常監(jiān)測規(guī)程，確保廠房設(shè)施滿足藥品包裝用橡膠密封件的生產(chǎn)需求。企業(yè)可根據(jù)廠房設(shè)施的清潔、維護保養(yǎng)及必要的日常監(jiān)測等結(jié)果進行風(fēng)險評估后制定再驗證 / 確認(rèn)周期。

5.2 廠區(qū)和廠房要求

5.2.1 一般區(qū)：配料、煉膠、預(yù)成型。

5.2.2 控制區(qū)：硫化、沖邊生產(chǎn)區(qū)域為密閉空間，送風(fēng)需經(jīng)過濾，為防止交叉污染，可采用梯度設(shè)計。

5.2.3 D 級潔凈區(qū)：清洗區(qū)域，屬去污染區(qū)。

5.2.4 C 級潔凈區(qū)：常規(guī)橡膠密封件的包裝區(qū)域。

5.2.5 C 級環(huán)境下的局部 A 級送風(fēng)：待滅菌橡膠密封件內(nèi)包裝區(qū)域，屬生物負(fù)載、微粒控制區(qū)。濕熱滅菌密封件暫存區(qū)。

5.2.6 由橡膠密封件生產(chǎn)商直接完成滅菌后進行包裝的即用型橡膠密封件參照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 (2010 年修訂)》附錄無菌藥品生產(chǎn)。

5.3 設(shè)施

5.3.1 純化水系統(tǒng)

生產(chǎn)橡膠密封件應(yīng)有純化水制備系統(tǒng)，用于橡膠密封件生產(chǎn)過程中的清洗。

5.3.2 注射用水系統(tǒng)

生產(chǎn)待滅菌橡膠密封件及即用型橡膠密封件應(yīng)有注射用水制備系統(tǒng)。待滅菌及即用型橡膠密封件的最后一步 (如精洗或硅化) 清洗水應(yīng)為注射用水。

6 設(shè)備

6.1 生產(chǎn)設(shè)備

生產(chǎn)設(shè)備一覽表見表 1。

表1 生產(chǎn)設(shè)備一覽表

6.2 設(shè)備管理

關(guān)鍵設(shè)備 (如清洗機、滅菌設(shè)備) 在投入使用前，需經(jīng)過確認(rèn)；使用過程中，根據(jù)風(fēng)險評估結(jié)論制定再驗證周期。

6.3 模具管理

橡膠密封件硫化與沖邊模具應(yīng)編號進行分類管理，并根據(jù)模具材質(zhì)的特點與工藝要求，進行全生命周期管理。

7 確認(rèn)與驗證

7.1 確認(rèn)與驗證的意義

為保證產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定和均一性，需要通過確認(rèn)與驗證以證明清洗工藝可行性和穩(wěn)定性。

7.2 工藝規(guī)程的符合性確認(rèn)

7.2.1 生產(chǎn)前后需要對工藝規(guī)程的符合性進行確認(rèn)。為防止污染及交叉污染，生產(chǎn)前后對生產(chǎn)環(huán)境、設(shè)備按照工藝要求進行清潔和確認(rèn)。

7.2.2 確認(rèn)清洗機使用前無遺留密封件。

7.2.3 確認(rèn)工藝用水、氣、清洗劑等符合工藝所需。

7.3 驗證

為證明商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)下清洗工藝設(shè)計的有效性和工藝控制策略的適用性，需要開展驗證工作，可以分為變更驗證、定期驗證。

a) 變更驗證：按照變更內(nèi)容開展針對性驗證，以確定變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響，證明變更實施的可行性，具有等同性 / 可替代性。

b) 定期驗證 (再驗證):

再驗證的頻率基于風(fēng)險評估制定。

所有控制單元的檢查 (如計算機化系統(tǒng)、水、氣等)。

開展挑戰(zhàn)性試驗除內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量協(xié)議另有規(guī)定外，可參照 T/CNPPA 3033-2025 附錄 A、附錄 B，試驗結(jié)果符合內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量協(xié)議規(guī)定。通常要求 “細(xì)菌內(nèi)毒素”“不溶性微粒” 陽性樣品清洗后下降 3 個數(shù)量級。

8 供應(yīng)商及物料管理

8.1 供應(yīng)商管理

企業(yè)可以將待滅菌橡膠密封件輻照滅菌項目委托第三方企業(yè)或者機構(gòu)，但對第三方企業(yè)或者機構(gòu)進行評估，按照供應(yīng)商進行管理。

8.2 物料管理

橡膠密封件的物料包括橡膠、填充劑、硫化劑、著色劑、生產(chǎn)助劑、包裝材料等。根據(jù)對產(chǎn)品質(zhì)量影響的風(fēng)險程度確立物料的管理等級。

9 生產(chǎn)管理

9.1 批次劃分、批號制訂及批生產(chǎn)記錄

9.1.1 建立劃分產(chǎn)品生產(chǎn)批次的操作規(guī)程，生產(chǎn)批次的劃分能夠確保同一批次產(chǎn)品質(zhì)量和特性的均一性。

9.1.2 建立編制橡膠密封件批號和確定生產(chǎn)日期的操作規(guī)程。每批產(chǎn)品均編制唯一的批號。

9.1.3 橡膠密封件是連續(xù)化規(guī)模生產(chǎn)，其產(chǎn)品和工藝具有多樣性和連續(xù)性，其批次劃分可能會有多種方式。橡膠密封件批次劃分可按照同一配方，同一規(guī)格，同一工藝在連續(xù)生產(chǎn)周期中生產(chǎn)出來的一定數(shù)量的橡膠密封件為一批，提供給客戶的一個商業(yè)批可由一個或多個生產(chǎn)批組成。在同一批次的橡膠密封件生產(chǎn)時，可采用亞批批號區(qū)分不同的清洗機罐次，企業(yè)應(yīng)確保不同亞批批間的質(zhì)量均一性。

9.1.4 批量：按照分批原則，連續(xù)生產(chǎn)時間段內(nèi)生產(chǎn)的產(chǎn)品數(shù)量。

9.1.5 每批產(chǎn)品均有相應(yīng)的批生產(chǎn)記錄，可追溯該批產(chǎn)品的生產(chǎn)歷史以及與該批產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的情況。

9.2 物料傳遞管理

進入配料區(qū)的原輔料，確保外包裝無可掉雜質(zhì)、污染物，必要時脫外包裝后進入車間。進入潔凈區(qū)的物料，脫去外包裝，不能脫外包裝的物料，進行清潔或消毒后通過傳遞窗進入潔凈生產(chǎn)區(qū)。

9.3 生產(chǎn)過程

9.3.1 配料

按照配方規(guī)定的原輔料品種及用量，采用適當(dāng)?shù)暮馄鬟M行稱量，按先后順序放入規(guī)定容器中。為防止原輔料受潮，開袋原輔料及時封口；所配的物料及時煉膠。

9.3.2 煉膠

將稱量好的各種物料按照工藝要求的順序，在密煉機內(nèi)進行混合，控制時間、壓力、溫度，將混合后的混煉膠通過開煉機開煉，進一步將物料分散均勻，保證混煉膠質(zhì)量的均一性。

9.3.3 預(yù)成型

混煉膠經(jīng)擠出、壓片、冷卻，依據(jù)橡膠密封件規(guī)格及相應(yīng)的硫化模具制成定長、定寬、定重的膠片。預(yù)成型膠片要求平整、無破損等，裁切的膠片進行物理隔開。

注：適用于模壓硫化成型。

9.3.4 硫化

9.3.4.1 將加工好的預(yù)成型膠片，放入已設(shè)定好時間、溫度、壓力的硫化模具中進行硫化。硫化首模橡膠密封件需確認(rèn) (主要確認(rèn)首模硫化膠片的外觀、冠厚尺寸)。

9.3.4.2 橡膠密封件成型工藝分類見表 2

表2 橡膠密封件成型工藝分類

9.3.4.3 以上產(chǎn)品使用的工藝介質(zhì)均需經(jīng)評估。涂膜、鍍膜主要起潤滑作用。

9.3.5 沖邊

9.3.5.1 硫化好的膠片，進行沖邊處理，必要時涂抹沖邊潤滑劑，除去廢邊，形成單個橡膠密封件。

9.3.5.2 首模沖切前需對沖邊模具進行清潔處理，避免沖邊橡膠密封件交叉污染。

9.3.6 清洗、包裝

9.3.6.1 將一定量的待清洗橡膠密封件裝入清洗設(shè)備，通過工藝用水 (如純化水) 和添加清洗劑 (必要時)，使橡膠密封件被有效清潔，從而滿足客戶使用要求。

9.3.6.2 橡膠密封件清洗工藝分類見表 3。

表3 橡膠密封件清洗工藝分類

9.3.7 即用型橡膠密封件要求

9.3.7.1 由橡膠密封件生產(chǎn)商直接完成滅菌后進行包裝的免洗免滅菌橡膠密封件參照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 (2010 年修訂)》附錄無菌藥品生產(chǎn)。

9.3.7.2 建立滅菌的驗證文件，滅菌驗證結(jié)果記錄并保存。

9.3.7.3 即用型滅菌橡膠密封件，確保滅菌過程符合要求。

9.3.7.4 對每批即用型橡膠密封件所用的滅菌過程參數(shù)進行記錄并保存，以便追溯。

9.3.7.5 即用型橡膠密封件的包裝清潔、無破損，運輸中防止污染、損壞，發(fā)現(xiàn)內(nèi)包裝破損，則嚴(yán)禁使用。

9.4 工藝規(guī)程

9.4.1 建立相應(yīng)的生產(chǎn)工藝規(guī)程。根據(jù)風(fēng)險評估結(jié)論制定再驗證周期。

9.4.2 橡膠密封件生產(chǎn)和包裝均按照批準(zhǔn)的工藝規(guī)程和操作規(guī)程進行操作并有相關(guān)記錄，以確保橡膠密封件達到規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并符合藥包材登記備案要求。

9.4.3 工藝規(guī)程的內(nèi)容至少包括:

a) 產(chǎn)品配方：產(chǎn)品名稱或代碼；

b) 生產(chǎn)操作要求:

1 ) 對配料、煉膠、預(yù)成型、硫化、沖邊、清洗 (包括清洗劑、硅油)、包裝等工序、試劑和所用關(guān)鍵設(shè)備的信息；

2) 主要生產(chǎn)步驟和工藝參數(shù)信息 (如物料的核對、預(yù)處理、加入物料的順序、時間、溫度；清洗過程轉(zhuǎn)速、清洗溫度、清洗劑種類和用量、硅油種類和用量、干燥時間和溫度等);

3) 中間控制方法及標(biāo)準(zhǔn)，包裝產(chǎn)品的貯存要求，包括外包裝、標(biāo)簽及特殊貯存條件。

9.5 生產(chǎn)過程控制

關(guān)鍵工序主要控制項目，見表 4。

表4關(guān)鍵工序描述及主要控制項目一覽表

9.6 預(yù)成型膠片的使用

未使用的預(yù)成型膠片可返回原工序重新壓延，需建立使用管理制度。

9.7 不合格品管理

當(dāng)建立不合格品控制程序，不合格的原材料、半成品、成品得到控制。

9.8 即用型橡膠密封件的生產(chǎn)質(zhì)量管理要求

9.8.1 基本要求

9.8.1.1 即用型橡膠密封件的生產(chǎn)滿足其質(zhì)量和預(yù)定用途的要求，應(yīng)最大限度降低微生物、微粒和細(xì)菌內(nèi)毒素 / 熱原的污染，并遵循以下要求:

a) 即用型橡膠密封件的生產(chǎn)嚴(yán)格按照經(jīng)驗證的方法及規(guī)程進行，以保障產(chǎn)品的無菌性。無菌產(chǎn)品生產(chǎn)用廠房、設(shè)施、設(shè)備經(jīng)過確認(rèn)或驗證，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)?？紤]使用適當(dāng)?shù)募夹g(shù) (如限制進入屏障系統(tǒng) (RABS)、隔離器、機器人系統(tǒng))，以加強對產(chǎn)品的保護，使其免受人員、物料和周圍環(huán)境等潛在的微生物、微粒和細(xì)菌內(nèi)毒素 / 熱原的外來污染源的影響，并考慮使用快速 / 替代方法和連續(xù)監(jiān)測系統(tǒng)，以快速檢測環(huán)境和產(chǎn)品中的潛在污染物。

b) 人員具備足夠的資質(zhì)和經(jīng)驗，經(jīng)過培訓(xùn)，掌握行為規(guī)范，并在生產(chǎn)、包裝和發(fā)運過程中重點關(guān)注即用型橡膠密封件的保護。

c) 對物料進行充分的控制和檢驗，確保其微生物負(fù)荷和細(xì)菌內(nèi)毒素 / 熱原水平適合其預(yù)定用途。

d) 產(chǎn)品的無菌或其他質(zhì)量特性絕不能僅依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗 (包括無菌檢查)。

9.8.1.2 按照質(zhì)量風(fēng)險管理的原則對工藝、設(shè)備、設(shè)施和生產(chǎn)活動進行管理，從而主動識別、科學(xué)評估和控制潛在質(zhì)量風(fēng)險，以確保產(chǎn)品免受微生物、微粒和細(xì)菌內(nèi)毒素 / 熱原污染。

9.8.1.3 企業(yè)建立污染控制策略 (CCS)，確定所有關(guān)鍵控制點，并評估即用型膠塞密封件質(zhì)量管理、風(fēng)險控制以及監(jiān)測措施的有效性。CCS 的綜合策略能夠建立有效的污染預(yù)防保障措施。CCS 經(jīng)過審核并適時更新，以持續(xù)改進生產(chǎn)和控制方法，其有效性定期評估。現(xiàn)有控制系統(tǒng)如有效并受控，可以不作替換，但納入 CCS 中，并闡明各系統(tǒng)的相互關(guān)聯(lián)關(guān)系。

9.8.1.4 降低微生物、微粒和細(xì)菌內(nèi)毒素 / 熱原等污染風(fēng)險所采取的控制措施通常包括一系列相互關(guān)聯(lián)的活動，可分別進行評估、控制和監(jiān)測，但綜合考慮其整體有效性。

9.8.1.5 根據(jù)充分的技術(shù)和工藝知識制定 CCS，CCS 中考慮的要素至少包括:

a) 廠房和工藝的設(shè)計；

b) 設(shè)施和設(shè)備；

c) 人員；

d) 公用系統(tǒng)；

e) 原輔料控制 (包含過程控制);

f) 產(chǎn)品容器和密封系統(tǒng)；

g) 供應(yīng)商的批準(zhǔn) (關(guān)鍵物料和關(guān)鍵服務(wù)的供應(yīng)商，包括提供組件和一次性使用系統(tǒng) (SUS) 滅菌等服務(wù)的供應(yīng)商);

h) 委托活動 (如委托滅菌服務(wù)) 的管理及溝通；

i) 工藝相關(guān)的風(fēng)險管理；

j) 工藝驗證；

k) 滅菌工藝驗證；

l) 預(yù)防性維護；

m) 清潔和消毒；

n) 監(jiān)測系統(tǒng)；

o) 糾正措施和預(yù)防措施；

p) 基于上述信息的持續(xù)改進。

9.8.1.6 制定 CCS 全面考慮，并持續(xù)更新和定期回顧，必要時對質(zhì)量體系進行更新。現(xiàn)有體系如發(fā)生變更，在變更執(zhí)行前后評估其對 CCS 的影響。

10 變更控制

10.1 產(chǎn)品開發(fā)階段變更控制

當(dāng)設(shè)計和開發(fā)階段后發(fā)生變更時，在執(zhí)行變更時對受影響的生產(chǎn)與質(zhì)量管理文件進行評審和修改。產(chǎn)品的設(shè)計與開發(fā)見附錄 B。

10.2 產(chǎn)品上市后變更控制

當(dāng)橡膠密封件用于上市藥品后發(fā)生變更時，參照 T/CNPPA 3009-2020 及相關(guān)的法規(guī)指南開展相關(guān)研究，風(fēng)險識別及評估，根據(jù)評估結(jié)論按照法規(guī)要求上報。根據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 (2010 年修訂)》附錄藥包材要求通知用戶，必要時按照質(zhì)量協(xié)議要求確定實施時間及開展質(zhì)量審計。常見關(guān)鍵變更案例及推薦研究表見附錄 C。

附錄 A (資料性) 藥用橡膠密封件生命周期各階段與關(guān)鍵質(zhì)量要求關(guān)聯(lián)表

藥用橡膠密封件生命周期各階段與關(guān)鍵質(zhì)量要求關(guān)聯(lián)見表 A. 1。

表A.1藥用橡膠密封件生命周期各階段與關(guān)鍵質(zhì)量要求關(guān)聯(lián)表

附錄 B (資料性) 開發(fā)與設(shè)計

B.1 產(chǎn)品設(shè)計與開發(fā)策劃

B.1.1 質(zhì)量源于產(chǎn)品設(shè)計，體現(xiàn)于產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量要求，詳見附錄 A。

B.1.2 建立橡膠密封件設(shè)計與開發(fā)部門，并配備足夠的人員、設(shè)備與設(shè)施資源。

B.1.3 建立橡膠密封件開發(fā)管理規(guī)程，橡膠密封件開發(fā)的過程記錄予以保存。橡膠密封件新規(guī)格、新工藝、新原輔料、新配方等設(shè)計與開發(fā)，明確工作流程、工作職責(zé)、工作標(biāo)準(zhǔn)、計劃，并需評審、確認(rèn)等管理要求。

B.1.4 橡膠密封件設(shè)計與開發(fā)完成時，設(shè)計開發(fā)部門向橡膠密封件生產(chǎn)部門、質(zhì)量控制部門轉(zhuǎn)移相關(guān)的產(chǎn)品開發(fā)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)、工藝規(guī)程、物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等相關(guān)技術(shù)文件，由質(zhì)量部門會同相關(guān)部門對正式生產(chǎn)階段的生產(chǎn)工藝規(guī)程、批生產(chǎn)記錄、生產(chǎn)過程控制標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進行審核。

B.2 產(chǎn)品設(shè)計與開發(fā)確認(rèn)、驗證與評審

B.2.1 根據(jù)確認(rèn)或驗證的對象制定確認(rèn)或驗證方案，經(jīng)審核、批準(zhǔn)。確認(rèn)或驗證工作完成后，形成驗證報告，經(jīng)審核、批準(zhǔn)。確認(rèn)或驗證的結(jié)果和結(jié)論 (包括評價和建議) 有記錄并存檔。

B.2.2 在橡膠密封件產(chǎn)品設(shè)計與開發(fā)不同階段的評審內(nèi)容，包括以下內(nèi)容:

a) 產(chǎn)品的質(zhì)量特性滿足預(yù)定的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；

b) 產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝、操作方法、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與檢測方法的有效性、適宜性；

c) 設(shè)計與開發(fā)階段中出現(xiàn)的變更措施實效性；

d) 是否需要進行改進及相應(yīng)措施等內(nèi)容。

附錄 C (資料性) 常見關(guān)鍵變更案例及研究推薦

常見關(guān)鍵變更案例及研究推薦見表 C. 1。

表C.1常見關(guān)鍵變更案例及研究推薦表

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