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1 范圍

本文件規(guī)定了清洗待滅菌橡膠密封件過程控制要求、確認(rèn)與驗證、變更管理、運輸貯存、有效期的要求。

本文件適用于無菌藥品生產(chǎn)使用的清洗待滅菌橡膠密封件 (包括膠塞、活塞)。墊片、卡式瓶用鋁蓋 (含墊片) 可參照執(zhí)行。

2 規(guī)范性引用文件

下列文件中的內(nèi)容通過文中的規(guī)范性引用而構(gòu)成本文件必不可少的條款。其中，注日期的引用文件，僅該日期對應(yīng)的版本適用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本 (包括所有的修改單) 適用于本文件。

YBB00042005-2015 注射液用鹵化丁基橡膠塞

YBB00052005-2015 注射用無菌粉末用鹵化丁基橡膠塞

YBB00072004-2015 預(yù)灌封注射器用氯化丁基橡膠活塞

YBB00082004-2015 預(yù)灌封注射器用溴化丁基橡膠活塞

YBB00152004-2015 筆式注射器用氯化丁基橡膠活塞和墊片

YBB00162004-2015 筆式注射器用溴化丁基橡膠活塞和墊片

T/CNPPA 3009-2020 藥包材變更研究技術(shù)指南

中華人民共和國藥典 (2025 年版四部)

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 (2010 年修訂)(附錄無菌藥品、藥包材)

3 術(shù)語和定義

《中華人民共和國藥典 (2025 年版四部)》界定的以及下列術(shù)語和定義適用于本文件。

3.1 待滅菌橡膠密封件 ready to sterilize rubber closures

生產(chǎn)商清洗后，用戶拆開外包裝后僅需滅菌 (包括使用后與制劑一并滅菌) 即可，用于無菌藥品或藥械組合的藥品包裝密封件。

注：以下簡稱密封件。

3.2 工藝用水 process water

密封件清洗工藝中使用的制藥用水，如純化水、注射用水。

3.3 初包裝 primary packaging

與密封件直接接觸的包裝材料 (如藥包材用濕熱滅菌包裝袋、聚乙烯袋)。

3.4 清洗劑 cleaning solution

用于清潔密封件表面的化學(xué)制劑，旨在去除異物。

3.5 硅化 silicone

在密封件表面形成一層均勻的潤滑膜的過程。

3.6 陽性樣品 positive control sample

在實驗和檢測過程中，含有已知目標(biāo)成分和特征的樣品，用于驗證測試方法的有效性，靈敏度和特異性。

4 要求

4.1 通則

密封件清洗過程控制和要求應(yīng)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 (2010 年修訂)》附錄無菌藥品和附錄藥包材相關(guān)規(guī)定。

4.2 清洗機(jī)

4.2.1 清洗機(jī)可按照工藝要求自動切換不同的清洗介質(zhì)、給排水、工藝氣體等。

4.2.2 清洗機(jī)可按照工藝要求調(diào)節(jié)不同的清洗時間、轉(zhuǎn)速、干燥溫度等參數(shù)。

4.2.3 經(jīng)過清洗的密封件宜從清洗機(jī)自動出料轉(zhuǎn)移到包裝袋中。

4.2.4 清洗機(jī)的清洗過程能有效的監(jiān)控，所有操作能被記錄、追溯，滿足數(shù)據(jù)追蹤要求。

4.3 密封件清洗工藝

4.3.1 密封件清洗工藝應(yīng)穩(wěn)定可控，所有的記錄能被記錄、追溯，滿足追蹤要求。清洗工藝通常包括：粗洗、精洗、硅化 (必要時)、干燥和出料。使用前清洗機(jī)已通過清潔確認(rèn)。

4.3.2 粗洗：根據(jù)密封件數(shù)量可加入適量的清洗劑?？刹捎煤线m的方式進(jìn)行清洗。

4.3.3 精洗：使用純化水或注射用水去除清洗劑、可見異物、不溶性微粒等。洗滌方式可合用或單獨使用氣水沖擊清洗、超聲波清洗方式等。

4.3.4 硅化：應(yīng)使用注射用水。為減少密封件與機(jī)械和瓶子 / 容器的摩擦力，確保壓塞順利，需根據(jù)用戶需求在一定量的密封件中加入適量的硅化劑，硅化劑的使用量與保證預(yù)期密封件表面硅油量相一致。硅化劑宜采用醫(yī)用級 (Medical Grade)。

4.3.5 干燥：通過熱空氣對密封件進(jìn)行干燥。干燥的過程中，應(yīng)盡量減少密封件之間相互摩擦，以防止產(chǎn)生微粒和膠屑。干燥用空氣應(yīng)使用適宜方法過濾。按照工藝規(guī)程去除密封件表面及清洗機(jī)內(nèi)部水分。

4.3.6 出料：密封件冷卻后通過自動出料裝置輸出至具有潔凈度達(dá)到 C 級環(huán)境下的 A 或 B 級送風(fēng)的包裝區(qū)域。

4.4 清洗效果評價

從清洗機(jī)取樣口對硅化前的清洗水進(jìn)行取樣，清洗水應(yīng)符合表 1 規(guī)定。

表 1 清洗水質(zhì)量要求

4.5 包裝

在上述區(qū)域按照預(yù)期滅菌方式選擇不同包裝形式，常用包裝形式見表 2。每包裝袋數(shù)量符合要求后密封。

表 2 常見包裝形式

注：內(nèi)層藥包材用濕熱滅菌包裝袋參考 T/CNPPA 3023-2023。

4.6 產(chǎn)品質(zhì)量

清洗后密封件除內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或質(zhì)量協(xié)議另有規(guī)定外，應(yīng)在確定密封件符合預(yù)期藥用要求的基礎(chǔ)上，遵照關(guān)聯(lián)審評的相關(guān)規(guī)定，按照《中華人民共和國藥典 (2025 年版四部)》藥包材相關(guān)指導(dǎo)原則和 YBB00042005-2015、YBB00052005-2015、YBB00072004-2015、YBB00082004-2015、YBB00152004-2015、YBB00162004-2015。

5 確認(rèn)與驗證

5.1 確認(rèn)與驗證的意義

為保證產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定和均一性，需要通過確認(rèn)與驗證以證明清洗工藝可行性和穩(wěn)定性。

5.2 工藝規(guī)程的符合性確認(rèn)

5.2.1 生產(chǎn)前后需要對工藝規(guī)程的符合性進(jìn)行確認(rèn)。為防止污染及交叉污染，生產(chǎn)前后應(yīng)對生產(chǎn)環(huán)境、設(shè)備按照工藝要求進(jìn)行清潔和確認(rèn)。

5.2.2 確認(rèn)清洗機(jī)使用前無遺留密封件。

5.2.3 確認(rèn)工藝用水、氣、清洗劑等符合工藝所需。

5.3 驗證

為證明商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)下清洗工藝設(shè)計的有效性和工藝控制策略的適用性，需要開展驗證工作，可以分為變更驗證、定期驗證。

a) 變更驗證：按照變更內(nèi)容開展針對性驗證，以確定變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響，證明變更實施的可行性，具有等同性 / 可替代性。

b) 定期驗證 (再驗證):

1) 再驗證的頻率基于風(fēng)險評估制定；

2) 所有控制單元的檢查 (如計算機(jī)化系統(tǒng)、水、氣等);

3) 開展挑戰(zhàn)性試驗除內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量協(xié)議另有規(guī)定外，可參照附錄 A、附錄 B，試驗結(jié)果應(yīng)符合內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量協(xié)議規(guī)定。通常要求 “細(xì)菌內(nèi)毒素”“不溶性微粒” 陽性樣品清洗后應(yīng)下降 3 個數(shù)量級。

6 變更管理

6.1 密封件商業(yè)化生產(chǎn)使用的機(jī)、料、法、環(huán)發(fā)生超出設(shè)計要求的變化屬于變更，如生產(chǎn)環(huán)境、生產(chǎn)設(shè)備、工藝參數(shù)、清洗劑、硅化劑等發(fā)生變化均應(yīng)按照 T/CNPPA 3009-2020 開展相應(yīng)研究，必要時重新確認(rèn)與驗證。

6.2 根據(jù)變更研究結(jié)果，按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 (2010 年修訂)》附錄藥包材的要求和藥包材登記平臺要求上報或通知用戶。

6.3 用戶收到變更通知書后應(yīng)對變更級別進(jìn)行評估，并根據(jù)評估的變更級別按照藥品變更研究指導(dǎo)原則的要求開展研究，研究結(jié)果按照相關(guān)法規(guī)文件規(guī)定程序處理。

7 包裝

可按照質(zhì)量協(xié)議要求選擇包裝形式和包裝數(shù)量，通常采用紙箱作為外包裝。

8 運輸貯存

產(chǎn)品為非危險品，對運輸無特殊要求，但在運輸和裝卸過程中應(yīng)有一定的防護(hù)措施，防止產(chǎn)品受潮、污染、破損。產(chǎn)品應(yīng)儲存于合適的環(huán)境，避免陽光直射，應(yīng)遠(yuǎn)離熱源。

9 有效期 (可選)

除質(zhì)量協(xié)議另有規(guī)定外，根據(jù)穩(wěn)定性試驗結(jié)果制定有效期。

附錄 A (資料性) 細(xì)菌內(nèi)毒素挑戰(zhàn)性試驗

A.1 驗證目的

滿載密封件和陽性樣品執(zhí)行清洗程序，評價清洗前后陽性樣品細(xì)菌內(nèi)毒素結(jié)果 (減少量)，從而驗證設(shè)備、清洗程序是否滿足密封件去熱原工藝要求。

A.2 驗證范圍

商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)下的設(shè)備、工藝流程、工藝控制要求所有參數(shù)如工藝用水、氣、轉(zhuǎn)速、溫度等。

A.3 陽性樣品

取密封件數(shù)個，標(biāo)記 (需滿足清洗后仍能明顯識別)，在密封件難清洗部位 (如膠塞塞頸內(nèi)) 直接接種 1 mL 細(xì)菌內(nèi)毒素對照液 (如含量 1×106 EU/mL) 在密封件表面，在干燥之后 (80 ℃烘 2 h) 冷卻備用。

A.4 陽性樣品細(xì)菌內(nèi)毒素含量測定

A.4.1 參照《中華人民共和國藥典》(2025 年版四部) 通則 “細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法” 進(jìn)行干擾試驗。

A.4.2 陽性樣品回收率：取若干個陽性樣品參照《中華人民共和國藥典》(2025 年版四部) 通則 “細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法” 測定，回收率為 75%~120%。

A.4.3 對清洗前后陽性樣品分別測定。

A.5 結(jié)果計算

清洗前陽性樣品 / 清洗后陽性樣品細(xì)菌內(nèi)毒素大于 1 000 (即 3 個數(shù)量級 3log)。

附錄 B (資料性) 不溶性微粒挑戰(zhàn)性試驗

B.1 驗證目的

滿載密封件和陽性樣品執(zhí)行清洗程序，評價清洗前后陽性樣品不溶性微粒結(jié)果 (減少量)，從而驗證設(shè)備、清洗程序是否滿足密封件去除異物的要求。

B.2 驗證范圍

商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)下的設(shè)備、工藝流程、工藝控制要求所有參數(shù)如工藝用水、氣、轉(zhuǎn)速、溫度等。

B.3 陽性樣品

取密封件數(shù)個，標(biāo)記 (需滿足清洗后仍能明顯識別)，在密封件難清洗部位 (如膠塞塞頸內(nèi)) 直接接種 1 mL 直徑 10 μm 聚苯乙烯對照液 (如含量 1×106 粒 /mL) 在密封件表面，在干燥之后備用。

B.4 陽性樣品不溶性微粒含量測定

B.4.1 參照《中華人民共和國藥典》(2025 年版四部) 指導(dǎo)原則 “分析方法確認(rèn)指導(dǎo)原則” 完成 “不溶性微粒檢查法” 確認(rèn)與轉(zhuǎn)移。

B.4.2 陽性樣品回收率：取若干個陽性樣品參照《中華人民共和國藥典》(2025 年版四部) 通則 “藥包材不溶性微粒測定法” 測定，回收率為 75%~120%。

B.4.3 對清洗前后陽性樣品分別測定。

B.5 結(jié)果計算

清洗前陽性樣品 / 清洗后陽性樣品直徑 10 μm 不溶性微粒數(shù)大于 1 000 (即 3 個數(shù)量級 3log)。