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作者：庾莉菊，鄭羽淇，李婕，杜心儀，付嬈，周露妮，劉陽，陳華

中國食品藥品檢定研究院，國家藥品監(jiān)督管理局重點實驗室，化學藥品質(zhì)量研究與評價重點實驗室；

中國藥科大學；

煙臺大學

摘要

針對直服顆粒缺乏專項技術(shù)指導的現(xiàn)狀，本文結(jié)合國內(nèi)外文獻、已上市產(chǎn)品經(jīng)驗和相關(guān)技術(shù)指導原則，從處方及生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制、穩(wěn)定性與相容性四大核心維度，系統(tǒng)梳理了該劑型的關(guān)鍵技術(shù)評價要點，明確了直服顆粒研發(fā)需圍繞掩味、快速崩解和劑量靈活性三大核心，提出了涵蓋藥物適用性評估、多層次掩味策略、基于質(zhì)量源于設(shè)計的工藝控制、多維度質(zhì)量研究（包括物理屬性、體外溶出、口感評價及雜質(zhì)控制）以及穩(wěn)定性與相容性研究的系統(tǒng)性技術(shù)框架。本文旨在為直服顆粒這一創(chuàng)新劑型的規(guī)范化研發(fā)與科學審評提供參考，強調(diào)其藥學評價是一項以臨床需求為導向的系統(tǒng)工程，需綜合運用多種技術(shù)并建立全面、針對性的質(zhì)量控制策略。

關(guān)鍵詞：直服顆粒；藥學評價；質(zhì)量控制；掩味技術(shù)；質(zhì)量源于設(shè)計

直服顆粒（direct-swallow granules）作為一類創(chuàng)新型口服固體制劑，通過特殊設(shè)計，使得顆粒在口腔內(nèi)與唾液接觸后能迅速潤濕、分散，形成易于吞咽的順滑狀態(tài)，從而有效解決兒童、老年人、吞咽功能障礙患者以及臨時缺水環(huán)境下的服藥難題[1, 2]。作為一種多單元給藥系統(tǒng)，它兼具劑量分拆靈活、掩味效果優(yōu)良、服用方便等特點，對于改善用藥依從性、實現(xiàn)精準給藥具有重要意義[3]，具有廣闊的應(yīng)用前景。

近年來，隨著鹽酸氨溴索直服顆粒等品種在國內(nèi)獲批上市，以及多個同類品種進入臨床研究階段，該劑型的研發(fā)熱度日益增加[4]。然而，目前國內(nèi)外尚未發(fā)布專門針對直服顆粒的藥學研究技術(shù)指導原則，企業(yè)在研發(fā)和申報過程中多參考普通顆粒劑、口腔崩解片或混懸劑等相關(guān)指導原則，缺乏系統(tǒng)、有針對性的技術(shù)規(guī)范[5]。本文旨在結(jié)合國內(nèi)外文獻、已上市產(chǎn)品經(jīng)驗、相關(guān)技術(shù)指導原則及專家經(jīng)驗，對直服顆粒藥學評價的關(guān)鍵技術(shù)要點進行梳理與探討，以期為該創(chuàng)新劑型的規(guī)范化研發(fā)與科學評價提供參考。

處方及生產(chǎn)工藝研究要點

直服顆粒的開發(fā)需以藥物適用性評估為基礎(chǔ)，圍繞適口掩味、快速崩解與劑量靈活三大核心，通過功能性輔料科學配伍與精準生產(chǎn)工藝控制，最終實現(xiàn)良好的患者依從性與產(chǎn)品質(zhì)量。

1 藥物適用性

從生物藥劑學角度分析，生物藥劑學分類系統(tǒng)（BCS）Ⅰ類（高溶解性、高滲透性）和Ⅲ類（高溶解性、低滲透性）藥物因其溶出行為相對可控，更適合開發(fā)為直服顆粒劑型[6]。目前上市的直服顆粒產(chǎn)品多屬此類，例如祛痰藥（乙酰半胱氨酸、氨溴索）和解熱鎮(zhèn)痛藥（對乙酰氨基酚）等多屬此類。對于苦味強烈、治療窗狹窄或?qū)駸崦舾械乃幬铮陂_展直服顆粒劑型開發(fā)前，需審慎評估其技術(shù)可行性與研發(fā)風險。

2 掩味與適口性策略

掩味是處方設(shè)計的核心挑戰(zhàn)之一。需根據(jù)原料藥的理化性質(zhì)如pKa、溶解度、苦味閾值，選擇適宜的掩味策略。（1）物理屏障法：該方法是目前最常用的掩味技術(shù)，主要包括包衣法和微囊化法。包衣法通常采用丙烯酸樹脂（如Eudragit®EPO）或乙基纖維素等材料對藥物顆粒進行包覆；微囊化法則常采用蠟質(zhì)材料（如巴西棕櫚蠟）作為囊材，利用其在口腔中性pH環(huán)境及短暫停留時間內(nèi)不溶解的特性，構(gòu)建物理屏障以阻隔藥物與味蕾接觸[7, 8]。（2）化學修飾法：如采用離子交換樹脂與藥物形成復合物，或制成共晶、合適鹽型以改變?nèi)芙馓匦浴＃?）生物感知調(diào)節(jié)法：聯(lián)合使用高效甜味劑（如三氯蔗糖、紐甜）、風味劑及苦味受體阻滯劑[9]。上述所有策略均需通過體外溶出（模擬口腔環(huán)境）和志愿者口感評價進行最終驗證[10]。

3 快速崩解與順滑吞咽設(shè)計

為實現(xiàn)“無水吞服”的目標，處方中需選用高效崩解劑（如交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉），此類輔料可通過毛細管作用和溶脹效應(yīng)促進唾液快速滲透至顆粒內(nèi)部。顆粒的粒徑和球形度對口感具有重要影響。同時，在處方中添加適量潤滑劑（如微粉化二氧化硅）和順滑劑（如硬脂富馬酸鈉），可顯著降低顆粒之間的摩擦力，減少顆粒對口腔黏膜的黏附，進一步提升吞咽過程的順滑度[11]。

4 劑量靈活性與生產(chǎn)工藝控制

處方應(yīng)確保通過分取不同量顆粒即可調(diào)整劑量，這對低劑量藥物的含量均勻度提出高要求。生產(chǎn)工藝應(yīng)遵循質(zhì)量源于設(shè)計（quality by design, QbD）理念。（1）制粒與成型：濕法制粒、噴霧干燥、熱熔擠出等技術(shù)均可用于直服顆粒的制備，生產(chǎn)過程中需監(jiān)控中間體的流動性與粒度分布。（2）包衣工藝：若采用包衣掩味，流化床底噴技術(shù)為首選，需控制包衣參數(shù)確保膜完整性。（3）灌裝工藝：雙通道同步灌裝技術(shù)能有效解決載藥顆粒與矯味顆?；旌喜痪鶈栴}，是保障劑量準確性和口感一致性的關(guān)鍵[12]。包裝宜選用防潮、避光性能好的單劑量鋁塑復合袋，并評估其密封性與易撕性。

質(zhì)量研究與控制策略

質(zhì)量研究與控制策略的制定應(yīng)緊密圍繞直服顆粒“無水順滑吞服”的核心劑型特點，以QbD理念為指導，系統(tǒng)識別并控制影響產(chǎn)品性能、安全性及患者依從性的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（critical quality attributes, CQAs），構(gòu)建涵蓋物理、化學、感官及性能的多維度質(zhì)量研究與控制體系。

1 物理屬性

粒度是影響直服顆粒口感體驗（如砂礫感）、生產(chǎn)工藝（如流動性、灌裝準確性）以及劑量含量均勻性的基礎(chǔ)物理特性。可采用激光衍射法進行測定，通常將中位粒徑（D50）控制在100~500μm范圍內(nèi)，并需關(guān)注粒徑分布的均勻性。此外，與粒度密切相關(guān)的流動性（可通過休止角、卡爾指數(shù)等指標評價）以及顆粒強度也是關(guān)鍵指標，它們直接影響生產(chǎn)過程的可行性，并決定產(chǎn)品在服用時是否容易產(chǎn)生過多細粉，從而影響口感和劑量準確性。

2 劑量準確性

含量均勻度與裝量差異。對于單劑量包裝產(chǎn)品，必須嚴格執(zhí)行裝量差異檢查, 如果每一個單劑標示量小于25mg或主藥含量小于每一個單劑質(zhì)量25%，應(yīng)檢查含量均勻度。作為可實現(xiàn)劑量靈活分取的多單元制劑，還應(yīng)確保同一包裝袋內(nèi)顆粒的分布均勻性（袋內(nèi)均勻度）。同時，這要求從處方設(shè)計（載體選擇、混合工藝）到生產(chǎn)過程（如雙通道灌裝技術(shù)）進行全程精準控制。

3 體外溶出行為

這是評價直服顆粒性能的核心指標，需從兩個層面進行考察。一是口腔溶出行為模擬，通常采用小體積（50~100mL）、中性pH（約6.8）的溶出介質(zhì)，在低速或靜態(tài)條件下，重點考察1~2min內(nèi)的藥物溶出或顆粒分散情況。該方法直接關(guān)聯(lián)掩味效果（要求短時間內(nèi)藥物釋放量低于苦味閾值）和吞咽啟動性能（要求顆粒迅速形成易于吞咽的混懸狀態(tài)），是連接藥學屬性與臨床體驗的關(guān)鍵橋梁。二是常規(guī)的胃腸溶出行為考察，用以評價藥物在體內(nèi)的釋放與吸收特性，通常采用槳法或籃法進行。

4 口感評價

適口性應(yīng)被視為一項關(guān)鍵的臨床相關(guān)性質(zhì)量屬性。其評價體系需分層級構(gòu)建：早期研發(fā)階段可利用電子舌進行苦味值的快速客觀評價和篩選與處方優(yōu)化[13]；關(guān)鍵階段則必須在臨床試驗或生物等效性研究中，納入具有代表性的健康志愿者或目標患者人群進行標準化的人體感官評價。評價維度應(yīng)全面覆蓋味覺（苦、甜、異味）、觸覺（砂礫感、順滑度、殘留感）及整體接受度。針對兒童用藥，方案設(shè)計須符合倫理并具備可操作性。適口性評價數(shù)據(jù)不僅用于處方篩選，其結(jié)果（如對砂礫感、苦味余味的控制）也應(yīng)反饋并關(guān)聯(lián)至前述的物理化學CQAs（如粒度分布、模擬口腔溶出曲線）的控制標準中，從而實現(xiàn)從藥學設(shè)計到臨床體驗的閉環(huán)質(zhì)量控制。

5 有關(guān)物質(zhì)

在有關(guān)物質(zhì)檢查中，首先需建立專屬的靈敏的分析方法，有效分離主成分、降解產(chǎn)物及輔料。其次，因直服顆粒的處方設(shè)計中必然會包括大量的高分子材料，而高分子材料一般成分較為復雜，且用量較大，在開展有關(guān)物質(zhì)檢查時還應(yīng)對處方中高分子材料可能引入或產(chǎn)生的有關(guān)物質(zhì)予以控制。最后，因為直服顆粒的目標人群是兒童，其生理指標與成人不同，所以還應(yīng)特別針對亞硝胺等高風險雜質(zhì)建立相應(yīng)的檢測與控制策略，并在質(zhì)量標準中設(shè)定嚴格限度。

6 其他CQAs

除前述核心屬性外，還需系統(tǒng)控制以下CQAs，以構(gòu)建完整的直服顆粒質(zhì)量控制體系。（1）水分或干燥失重與水活度。需精確測定水分含量及水活度。水分不僅影響顆粒的流動性與物理穩(wěn)定性（如防止結(jié)塊），更與親水性高分子輔料的塑化狀態(tài)、玻璃化轉(zhuǎn)變溫度及功能發(fā)揮直接相關(guān)，是預測化學穩(wěn)定性（如活性藥物成分降解）與微生物生長風險的關(guān)鍵指標。（2）微生物限度。對于處方中含有易吸濕高分子材料或水分活度較高的產(chǎn)品，必須嚴格設(shè)定并控制微生物限度，確保產(chǎn)品安全性。（3）包裝系統(tǒng)密封性。包裝需具備優(yōu)異的防潮阻隔性能，以防止儲存期間環(huán)境水分侵入。這對于含親水性高分子材料的處方至關(guān)重要，可有效避免顆粒因吸濕導致的流動性下降、結(jié)塊、內(nèi)容物性能改變或劑量準確性受損。

穩(wěn)定性研究

穩(wěn)定性研究應(yīng)系統(tǒng)遵循人用藥品技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)理事會（ICH）Q1等國際指導原則[14]，開展長期、加速及影響因素試驗，重點關(guān)注有關(guān)物質(zhì)、含量、溶出行為及物理屬性（如粒度、流動性）的變化。必須進行使用中穩(wěn)定性研究，模擬實際使用條件（如多劑量包裝開封后反復取用），評估在規(guī)定使用期內(nèi)產(chǎn)品質(zhì)量的維持情況。此外，應(yīng)評估包裝材料（如鋁塑復合袋）的密封性、避光及防潮性能，確保其在貨架期及使用過程中為制劑提供有效保護。

相容性研究

為保障用藥安全與有效性，需開展全面的相容性研究。主要包括：（1）包裝相容性，研究藥品與直接接觸的包裝材料之間是否存在浸出物與吸附作用。（2）用藥器具相容性（如適用），評估與喂藥器、量杯等器具的相互作用。（3）食物相容性，若藥品說明書允許或推薦與果醬、酸奶等食物同服，需開展專項研究[15]，考察在規(guī)定同服條件下，混合后對含量、有關(guān)物質(zhì)、溶出度及感官特性（如味道、質(zhì)地）的潛在影響。

結(jié)語與展望

直服顆粒作為一種重要的患者友好型劑型，在改善用藥依從性方面優(yōu)勢顯著。其藥學評價是一項系統(tǒng)工程，需要研發(fā)者深刻理解劑型特點，以臨床需求為導向，綜合運用多種掩味和制劑技術(shù)，并建立全面、針對性的質(zhì)量控制策略。隨著監(jiān)管科學的發(fā)展和技術(shù)經(jīng)驗的積累，期待未來能形成更細化、更統(tǒng)一的技術(shù)標準，推動該類制劑的高質(zhì)量研發(fā)與應(yīng)用，更好地服務(wù)于患者。