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化妝品領(lǐng)域已經(jīng)有了交叉參照的官方技術(shù)指南，那藥品領(lǐng)域呢？殘留溶劑、基因毒性雜質(zhì)、可提取物與浸出物等等，在這些場景下，能不能用結(jié)構(gòu)類似物的數(shù)據(jù)來填補毒理學(xué)空白？

答案是：可以使用，但怎么用、在哪用，這里面大有講究。

 "交叉參照"（Read-Across）這個詞，做化妝品安全評估的朋友一定不陌生。2024年4月，中檢院發(fā)布了《交叉參照（Read-across）方法應(yīng)用技術(shù)指南》，為化妝品非功效成分的風(fēng)險評估提供了明確的官方工具。

但藥品研發(fā)領(lǐng)域呢？當(dāng)我們在工藝中引入了一個ICH Q3C表格里查不到的殘留溶劑，或者發(fā)現(xiàn)了一個缺乏毒理學(xué)數(shù)據(jù)的降解產(chǎn)物時，能不能借鑒化妝品的做法，"用相似化合物的已知數(shù)據(jù)來推導(dǎo)未知物的安全限度"？

這個問題困擾過不少同行。有人因為找不到明確法規(guī)依據(jù)而猶豫不決，有人則大膽照搬化妝品的方法論卻被發(fā)補質(zhì)疑。今天這篇文章，我們就從國際指南到國內(nèi)監(jiān)管動態(tài)，把交叉參照在藥品雜質(zhì)和殘留溶劑研究中的"能"與"不能"一次性講清楚。

1  先統(tǒng)一認(rèn)知：什么是交叉參照？

在聊法規(guī)之前，有必要先把基本概念對齊。

交叉參照（Read-Across）是一種填補毒理學(xué)數(shù)據(jù)空白的方法：利用一個或多個結(jié)構(gòu)相似、毒理學(xué)數(shù)據(jù)相對充分的"源物質(zhì)"，來預(yù)測目標(biāo)化學(xué)物質(zhì)的特定毒理學(xué)終點（比如致癌性、重復(fù)劑量毒性等）。

它不是簡單的"看著像就認(rèn)為一樣毒"，而是基于化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、代謝途徑等多維度相似性分析的科學(xué)推斷。OECD（經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織）已經(jīng)為該方法建立了系統(tǒng)化的評估框架，還提供了免費工具支持——比如OECD QSAR Toolbox和EPA的GenRA模型。

那么問題來了：這套在國際化學(xué)品管理領(lǐng)域已經(jīng)成熟的方法論，在藥品監(jiān)管中行得通嗎？

2  基因毒性雜質(zhì)評估：最明確的法規(guī)"綠燈"

先說結(jié)論：在基因毒性雜質(zhì)領(lǐng)域，交叉參照不僅能用，而且ICH有明文背書。

ICH M7（《評估和控制藥物中DNA反應(yīng)性（致突變）雜質(zhì)以限制潛在致癌風(fēng)險》）是全球公認(rèn)的基因毒性雜質(zhì)控制框架。在該指南的語境下，交叉參照被明確認(rèn)可為致突變雜質(zhì)安全限度制定的有效方法。

更值得關(guān)注的是，2025年ICH發(fā)布了針對N-亞硝胺雜質(zhì)的M7補充文件（Addendum），其中明確提出：將建立基于交叉參照的框架，利用具有化合物特異性數(shù)據(jù)的替代物（surrogate）來推導(dǎo)可接受攝入量（AI）限度。

當(dāng)一個亞硝胺雜質(zhì)（比如原料藥與亞硝酸鹽反應(yīng)生成的新雜質(zhì)）缺乏直接的毒理學(xué)數(shù)據(jù)時，可以通過結(jié)構(gòu)相似的、已有充分致癌性數(shù)據(jù)的亞硝胺化合物進(jìn)行交叉參照，推導(dǎo)其AI限度。這是ICH層面對交叉參照方法最直接的"官方背書"。

無獨有偶，F(xiàn)DA在2024年9月發(fā)布的《人用藥物中亞硝胺雜質(zhì)的控制》最終指南中，同樣認(rèn)可了基于結(jié)構(gòu)相似性和致癌效能分類的交叉參照方法。

在實操層面，國際毒理學(xué)咨詢機(jī)構(gòu)早已將交叉參照作為雜質(zhì)評估的常規(guī)工具。從IND到NDA，利用Leadscope、Multicase等in silico工具結(jié)合專家論證的交叉參照報告，已經(jīng)成為基因毒性雜質(zhì)評估申報資料中的常見內(nèi)容。

3  常規(guī)殘留溶劑評估：方法可行，但CDE最新意見更謹(jǐn)慎 

對于不含警示結(jié)構(gòu)、不涉及基因毒性的"普通未列出殘留溶劑"，ICH Q3C指南本身并未明確禁止交叉參照。從毒理學(xué)方法論的角度看，當(dāng)缺乏目標(biāo)溶劑的完整毒理學(xué)數(shù)據(jù)時，通過結(jié)構(gòu)相似溶劑的已知PDE值進(jìn)行類比推導(dǎo)，在科學(xué)上是說得通的。

然而，CDE的最新征求意見稿釋放了一個更嚴(yán)格的信號。

2026年1月，CDE發(fā)布了《化學(xué)藥物殘留溶劑的風(fēng)險評估和控制的共性問題（征求意見稿）》。在這份文件中，對于"沒有足夠毒理學(xué)數(shù)據(jù)的溶劑"，官方明確表態(tài)：

"該類溶劑尚無確定的PDE值，考慮一般毒理學(xué)文獻(xiàn)結(jié)果的適用性難以評估，因此不建議申請人采用文獻(xiàn)結(jié)果自行計算的PDE值。"

這意味著，至少在常規(guī)殘留溶劑領(lǐng)域，CDE目前不希望申請人自行推導(dǎo)PDE值——無論是通過查閱文獻(xiàn)計算，還是通過交叉參照推算。官方的傾向是：對于這類溶劑，優(yōu)先遵循ICH Q3A/Q3B的雜質(zhì)控制原則，將殘留水平控制在可實際達(dá)到的最低水平，并結(jié)合多批次檢測數(shù)據(jù)進(jìn)行安全性論證。

當(dāng)然，該文件目前仍是征求意見稿，最終正式版本是否會對這一立場做出調(diào)整，還需要持續(xù)關(guān)注。但至少在當(dāng)前的申報環(huán)境下，對于常規(guī)未列出殘留溶劑，建議優(yōu)先采用官方建議的策略，而不是過度依賴交叉參照推導(dǎo)的PDE值。

4  其他藥品雜質(zhì)領(lǐng)域：交叉參照的廣闊應(yīng)用空間

除了基因毒性雜質(zhì)和殘留溶劑，交叉參照在藥品研發(fā)的其他雜質(zhì)場景中同樣大有可為。

可提取物與浸出物（E&L）評估

ICH于2025年8月發(fā)布了Q3E指南草案，為E&L的風(fēng)險評估與控制提供了全球統(tǒng)一框架。在這一框架下，對于大量缺乏毒理學(xué)數(shù)據(jù)的可提取物，交叉參照是公認(rèn)的核心評估手段。2025年底的E&L歐洲會議上，輝瑞等跨國藥企的代表專門分享了如何在ICH Q3E框架下構(gòu)建可辯護(hù)的交叉參照論證。

非基因毒性雜質(zhì)（NGI）的安全論證

對于既非基因毒性又非常規(guī)殘留溶劑的工藝雜質(zhì)或降解產(chǎn)物，交叉參照同樣被行業(yè)廣泛接受。2025年的一篇行業(yè)白皮書明確指出："當(dāng)嚴(yán)格和透明地應(yīng)用時，交叉參照不僅科學(xué)有效，而且在雜質(zhì)界定策略中必不可少。"

5  與化妝品的對比：方法學(xué)可參考，監(jiān)管框架不可照搬

回答一個常見疑問：化妝品有《交叉參照方法應(yīng)用技術(shù)指南》，藥品能直接用嗎？

答案是：方法學(xué)可以參考，但監(jiān)管框架必須區(qū)分對待。

化妝品與藥品的安全評估存在本質(zhì)差異?；瘖y品面向健康人群外用，暴露劑量低、途徑單一；而藥品涉及口服、注射、吸入等多種給藥途徑，患者群體、暴露周期和風(fēng)險評估的復(fù)雜性遠(yuǎn)高于化妝品。

因此，中檢院的化妝品交叉參照指南中關(guān)于相似性分析、不確定性評估等方法學(xué)框架，可以作為藥品領(lǐng)域交叉參照評估的技術(shù)參考，但不可將其直接套用于藥品申報。藥品的交叉參照評估必須建立在ICH指導(dǎo)原則和CDE技術(shù)要求的框架內(nèi)。

寫在最后

無論應(yīng)用于哪個領(lǐng)域，交叉參照評估都應(yīng)遵循三個基本原則：

①相似性論證充分：不僅看結(jié)構(gòu)，還要看理化性質(zhì)、代謝途徑；

②工具交叉驗證：OECD QSAR Toolbox + EPA GenRA等多工具并用，提高可靠性；

③不確定性透明披露：明確說明數(shù)據(jù)缺口、保守性考量，不做過度解讀。

交叉參照不是捷徑，而是一門需要嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)態(tài)度的預(yù)測學(xué)問。

在ICH M7的基因毒性雜質(zhì)領(lǐng)域，它已經(jīng)有了明確的法規(guī)依據(jù)；在E&L和非基因毒性雜質(zhì)評估中，它是不可或缺的工具；而在常規(guī)殘留溶劑領(lǐng)域，它需要更審慎的應(yīng)用——尤其是在CDE征求意見稿釋放出嚴(yán)格信號的當(dāng)下。對于藥品研發(fā)者而言，關(guān)鍵不是"能不能用"，而是"在哪個場景下用、按照什么標(biāo)準(zhǔn)用、如何論證才能讓審評員信服"。建立系統(tǒng)化的評估框架，遠(yuǎn)比掌握幾個工具軟件更重要。