1. 引言
在任何新藥開發(fā)過程中，安全性、有效性、質(zhì)量和穩(wěn)定性是制劑的基石。為了在最終劑型中始終保持這些特性，必須全面了解活性藥物成分（active pharmaceutical ingredient，API）以及藥物產(chǎn)品中所有其他成分（例如輔料、制造助劑、包裝材料）的理化特性。在新藥開發(fā)過程中，通常在處方前階段對API和其他制劑成分進行詳細(xì)表征。處方前階段涉及API的多個方面的表征，包括溶解度、溶出度、滲透性、多晶型/鹽篩選、穩(wěn)定性（固態(tài)和溶液態(tài)）、電離特性、粒徑分布、API-輔料相容性等。
輔料幾乎存在于所有藥物制劑中，用于促進API的制造、穩(wěn)定性、給藥、遞送，或為劑型提供其他功能。輔料可改善加工性能（例如改善粉末流動性、粉末壓縮性等）、增強美觀性（例如標(biāo)識、品牌等）、優(yōu)化產(chǎn)品性能（例如改善藥物釋放）或促進患者依從性（例如掩蓋味道）。輔料可能占制劑總質(zhì)量的1%至99%。
由于API與制劑中的一種或多種輔料密切接觸，它們之間可能發(fā)生物理或化學(xué)相互作用。這些相互作用可能對藥物的物理特性、穩(wěn)定性或性能產(chǎn)生負(fù)面影響。輔料的選擇對于避免這些負(fù)面影響以及開發(fā)出穩(wěn)健有效的制劑至關(guān)重要。因此，為了合理選擇輔料，篩選API-輔料相容性被認(rèn)為是制劑開發(fā)的重要方面。此外，美國食品和藥物管理局（FDA）的21世紀(jì)現(xiàn)行良好生產(chǎn)規(guī)范（cGMP）倡議和國際協(xié)調(diào)會議（ICH）Q8指南鼓勵制藥制造商在藥物開發(fā)過程中應(yīng)用質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）原則。這些指南要求明確了解制劑成分之間的任何相互作用。此外，近期各種熱分析和非熱分析技術(shù)的進步顯著提高了早期藥物開發(fā)中檢測、監(jiān)測和預(yù)防不相容性的效率。
2. 藥物-輔料不相容性
藥物不相容性通常指由于API與輔料或其他藥物成分的相互作用，導(dǎo)致劑型的物理、化學(xué)或治療特性發(fā)生變化。多種因素會影響藥物-輔料相互作用的性質(zhì)和程度，包括藥物和輔料的理化特性、這些成分在制劑中的相對比例和接近程度，以及其他加工和環(huán)境因素。此外，輔料中存在的反應(yīng)性雜質(zhì)也可能引發(fā)此類相互作用。藥物-輔料相互作用可大致分為物理相互作用和化學(xué)相互作用。
2.1 物理相互作用
API與輔料之間的物理相互作用不涉及藥物分子結(jié)構(gòu)中化學(xué)鍵的形成或斷裂。然而，這些相互作用可能導(dǎo)致感官特性、多晶型、結(jié)晶行為、藥物釋放或穩(wěn)定性特征的變化。
Hussain等研究了幾種商業(yè)級和高純度硬脂酸鎂對直接壓縮的乙酰氨基酚片劑體外溶出度的影響。研究結(jié)果顯示，細(xì)小疏水性硬脂酸鎂吸附在乙酰氨基酚上可能導(dǎo)致溶出速率和生物利用度降低。Forni等報道了氯霉素乙酸酯在與膠體二氧化硅研磨后從多晶型B轉(zhuǎn)換為A。這種轉(zhuǎn)變歸因于研磨過程中晶體缺陷的誘導(dǎo)，導(dǎo)致氯霉素乙酸酯結(jié)晶度降低。相反，輔料相互作用也可以穩(wěn)定API的多晶型轉(zhuǎn)換。Tantry等發(fā)現(xiàn)高分子量聚乙烯吡咯烷酮（PVP）在濕法制粒過程中抑制了茶堿從亞穩(wěn)態(tài)向穩(wěn)定形態(tài)的轉(zhuǎn)變。因此，API與輔料之間的物理相互作用通常是有益的，可在制劑中故意引入以改善溶解度和生物利用度等特性。
2.2 化學(xué)相互作用
API與輔料之間的化學(xué)相互作用涉及API分子結(jié)構(gòu)的變化。這些分子變化可能導(dǎo)致API降解或形成稱為“降解產(chǎn)物”的新分子。化學(xué)不相容性最終會導(dǎo)致劑型中API含量及其效力的下降，甚至可能因降解產(chǎn)物而引起毒性。最常見的降解途徑包括水解、氧化、異構(gòu)化、光解和聚合作用。這些途徑可進一步細(xì)分為多種機制。例如，氧化反應(yīng)可能通過自由基自氧化、親核/親電反應(yīng)或電子轉(zhuǎn)移機制發(fā)生。這些藥物降解途徑的潛在機制包括劑型中水分含量的改變、劑型微環(huán)境pH的變化、一般酸/堿催化，或與API或可引發(fā)或催化藥物降解的雜質(zhì)的直接反應(yīng)。邁拉德反應(yīng)（Maillard reaction）是藥物（含有伯胺或仲胺基團）與還原糖（如乳糖）相互作用的典型化學(xué)不相容性案例，反應(yīng)機理如下圖所示。這些化學(xué)降解的速率還可能取決于API和輔料的物理狀態(tài)。液態(tài)的API和輔料由于分子流動性較高，降解速率高于固態(tài)。因此，溶液劑對穩(wěn)定性的要求更高。
Wirth等報道了氟西汀HCl片劑因乳糖與氟西汀仲胺基團之間的邁拉德反應(yīng)而產(chǎn)生色素沉著。Ahlneck等報道了阿司匹林在微晶纖維素存在下的水解降解速率高于微細(xì)纖維素。這種差異歸因于微晶纖維素上弱吸附水分導(dǎo)致的高水反應(yīng)性。已知未結(jié)合或弱吸附的水會增強系統(tǒng)內(nèi)的高分子流動性。另一方面，膠體二氧化硅和硅膠等輔料強烈吸附水分，被認(rèn)為具有水分清除功能，從而降低制劑中的水活性。Yu等證明了西替利嗪在口服液體制劑中與山梨醇和甘油反應(yīng)形成單酯。這種酯形成歸因于API羧酸基團與輔料羥基之間的化學(xué)相互作用。輔料還可能降低反應(yīng)的活化能，從而催化API降解。Killion等報道，在中性至堿性溶液中，各種糖（如葡萄糖、蔗糖）以及其他多元醇（如山梨醇、甘露醇）通過親核催化作用增加了對硝基苯酯的水解速率。輔料的可電離官能團也可能作為pH調(diào)節(jié)劑，改變制劑的pH及其降解速率。Gu等報道，pH調(diào)節(jié)輔料增加了莫西普利HCl（一種二肽類血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑）的降解速率。另一方面，在某些制劑中可能故意添加pH調(diào)節(jié)劑以提高溶出速率。檸檬酸、酒石酸和琥珀酸常用于弱堿性藥物的即時和控釋制劑中，以改善藥物釋放速率。
如上所述，輔料中的反應(yīng)性雜質(zhì)可能引發(fā)API降解。聚乙二醇（PEG）是一種常用的包衣材料增塑劑，已知在高溫和高濕度下會發(fā)生氧化降解，生成甲醛和甲酸。戒煙藥物瓦尼克蘭被發(fā)現(xiàn)與原位生成的甲醛和甲酸反應(yīng)形成兩種不同的降解產(chǎn)物。常用潤滑劑如硬脂酸鎂含有氧化鎂作為反應(yīng)性雜質(zhì)。Kararli等報道了氧化鎂與布洛芬的反應(yīng)。這種經(jīng)典的酸堿反應(yīng)也被用于穩(wěn)定API分子。
3. 藥物-輔料相容性/不相容性評價
藥物-輔料相容性研究的目的是識別、量化和預(yù)測潛在的相互作用（物理或化學(xué)）及其對最終藥物產(chǎn)品的可制造性、質(zhì)量和性能的影響。這些研究通?；趯λ幬锖洼o料理化特性及降解機制的先前了解。除了評估API與輔料之間的直接相互作用外，還探討了水分和溫度等因素的影響。這些因素已知會加速藥物-輔料相互作用的可能性和程度，方法是改變藥物和/或輔料的理化特性或降解速率。這些研究通常涉及將API與輔料以預(yù)定比例物理混合或作為初步劑型，使其密切接觸，并將其置于各種應(yīng)力條件下。然后使用一種或多種分析技術(shù)評估API和輔料的理化及性能屬性。
4. 藥物-輔料相互作用的分析技術(shù)
藥物-輔料相容性的評估涵蓋了廣泛的熱分析和非熱分析技術(shù)。這些技術(shù)在操作原理、樣品量、分析時間、應(yīng)力類型（如熱、機械等）方面各不相同。此外，由于藥物和輔料的化學(xué)和物理性質(zhì)差異較大，及其相互作用的復(fù)雜性，評估API與輔料相容性的方法缺乏通用的標(biāo)準(zhǔn)。然而，近年來，報道使用一種或多種技術(shù)篩選API-輔料相容性的研究數(shù)量顯著增加。常用的技術(shù)包括熱分析技術(shù)，如差示掃描量熱法（DSC）、熱重分析（TGA）、差熱分析（DTA）、等溫微量熱法（ITC）、熱臺顯微鏡（HMS），以及非熱分析技術(shù)，如X射線衍射（XRD）、傅里葉變換紅外光譜（FTIR）、掃描電子顯微鏡（SEM）、高效液相色譜（HPLC）、近紅外光譜（NIR）和固態(tài)核磁共振光譜（ssNMR）。以下簡要討論這些技術(shù)作為藥物-輔料相容性篩選工具的應(yīng)用及其優(yōu)缺點。
4.1 熱分析技術(shù)
4.1.1 差示掃描量熱法
差示掃描量熱法（DSC）是最常用的熱分析技術(shù)，用于測試輔料不相容性。該技術(shù)通常只需要少量樣品，分析結(jié)果獲取相對較快。Tita等使用熱重/熱重（TG/DTG）和DSC技術(shù)評估了酮洛芬與幾種輔料的相容性，包括玉米淀粉、微晶纖維素、膠體二氧化硅、乳糖、PVP K30、硬脂酸鎂和滑石。研究結(jié)果表明，DSC有助于確定制劑成分中的任何不相容性，包括外觀變化、吸熱或放熱峰的變化，或焓曲線變化。類似地，Tita等評估了非甾體抗炎藥乙酰水楊酸與常用藥用輔料的相容性，包括稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑和增溶劑。結(jié)果證實了DSC作為一種靈敏且特異的技術(shù)在評估藥物-輔料相容性中的效用。
盡管DSC因其成本低廉和環(huán)保特性而被廣泛使用，但需要了解它并非在所有情況下都能提供準(zhǔn)確結(jié)果。例如，無定形API已知會降低API的熔融焓。DSC通常涉及將制劑暴露于可能降解輔料的高溫（高達300°C），這在生理上是不現(xiàn)實的。因此，DSC有時可能具有誤導(dǎo)性，通常與其他技術(shù)結(jié)合使用以確保準(zhǔn)確性。然而，該技術(shù)可與SEM結(jié)合使用，以尋找制劑中的物理不相容性。
4.1.2 熱重分析
通過熱重分析（TGA）可以改善熱測試結(jié)果。該測試與DSC一起檢查隨著溫度升高制劑質(zhì)量損失的百分比。此外，熱重和衍生熱重分析可以確定輔料與API或其他輔料之間的反應(yīng)性。Tita等使用TGA和DSC檢查乙酰水楊酸與11種其他輔料的相容性。TGA和DSC顯示，除聚乙烯吡咯烷酮（PVP）和硬脂酸鎂外，所有輔料均與乙酰水楊酸相容。
在另一項研究中，Tita等使用DSC、TGA、DTGA、XRD和FTIR評估了酮洛芬與類似常用輔料的相容性。TGA結(jié)果與其他技術(shù)一起顯示，酮洛芬與PVP K30和硬脂酸鎂之間可能存在相互作用。
Julio等在研究輔料與枸櫞酸西地那非的相容性時，DSC和TGA曲線顯示，在加熱至190-229.5°C時，28.8%的檸檬酸蒸發(fā)。剩余的是隨后在更高溫度下分解的西地那非堿基。該分析中的TGA曲線有助于了解每種輔料在特定溫度范圍內(nèi)的損失。
4.1.3 等溫微量熱法
等溫微量熱法（IMC），或等溫應(yīng)力測試，是另一種用于確定藥物制劑完整性的方法。該測試涉及將輔料在有或無水分的情況下儲存3至4周，溫度高于50°C。此過程模擬藥物老化并刺激輔料相互作用。該測試能夠確定相容性，但其耗時且繁瑣的特性限制了其應(yīng)用。
在預(yù)定儲存期后，使用HPLC和DSC等方法分析制劑內(nèi)容物。Thumma等使用IMC結(jié)合DSC研究了普羅美嗪HCl與某些輔料（如PMZ-Pearlitol® SD 200、乳糖一水合物和硬脂酸鋅）的相容性。他們通過IMC發(fā)現(xiàn)，在加速穩(wěn)定性條件下儲存三個月后，片劑制劑具有可接受的反應(yīng)性水平和熱穩(wěn)定性。該測試不僅有助于確定不相容性，還彌補了DSC常出現(xiàn)的誤導(dǎo)性結(jié)果。
4.1.4 熱臺顯微鏡
顯微鏡方法用于研究藥物制劑的形態(tài)并識別與輔料相關(guān)的物理不相容性。Mura等使用DSC評估了布洛昔康與輔料的相容性。熱臺顯微鏡（HSM）作為DSC的輔助手段。該過程僅需少量樣品，顯微鏡結(jié)果證實DSC分析中發(fā)現(xiàn)的不相容性部分是由于輔料在高溫下的溶解。在Aigner等進行的另一項研究中，HSM用于研究阿司克洛芬的熱行為。
DSC顯示在153.1°C有一個尖銳的吸熱峰。制劑中的輔料硬脂酸鎂在DSC分析中顯示三個吸熱峰，分別在89.2°C、104.5°C和203.5°C。HSM分析顯示硬脂酸鎂首先熔化，隨后溶解了阿司克洛芬。因此，HSM解釋了DSC中阿司克洛芬和硬脂酸鎂相關(guān)峰的消失。因此，在開發(fā)制劑時，建議結(jié)合使用DSC和HSM以確保準(zhǔn)確性和藥物輔料的相容性。
4.2 非熱分析技術(shù)
4.2.1 紅外、近紅外和拉曼光譜
紅外（IR）、近紅外（NIR）和拉曼光譜是最常用的非熱分析技術(shù)，用于篩選藥物-輔料相容性。這些技術(shù)根據(jù)API和輔料的物理和化學(xué)屬性提供獨特的指紋。由于這些技術(shù)的高靈敏度，API與輔料相互作用引起的理化屬性的微小偏差可被迅速檢測。常見的理化變化包括多晶型轉(zhuǎn)變、脫水、形成水合物/溶劑合物、粉末變形行為的變化等。這些技術(shù)的常見優(yōu)點包括分析快速、通過光譜移位快速且容易檢測不相容性以及檢測相互作用副產(chǎn)物。Aigner等研究了阿司克洛芬與各種制片輔料（如Carbopol® 940、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、Aerosil® 200和硬脂酸鎂）的相容性，使用了DSC和FT-IR。研究結(jié)果顯示，阿司克洛芬與硬脂酸鎂發(fā)生相互作用，形成阿司克洛芬鎂鹽。其他輔料與藥物相容，即未觀察到顯著相互作用。類似地，Pani等使用DSC、IR和IST評估了那格列奈與各種輔料在開發(fā)即時釋放片劑中的相容性。IR結(jié)果顯示API與測試輔料之間無顯著不相容性。
Blanco等使用多元曲線分辨-交替最小二乘法（MCR-ALS）方法評估了通過直接壓縮和濕法制粒獲得的Dexketoprofen Trometamol（DKP）生產(chǎn)樣品的多樣態(tài)轉(zhuǎn)變，獲取了未經(jīng)預(yù)處理的樣品的NIR光譜。結(jié)果顯示，DKP在濕法制粒過程中發(fā)生了顯著的多晶型轉(zhuǎn)變，而直接壓縮的樣品未觀察到變化。Dave等研究了增塑劑（檸檬酸三乙酯，TEC）水平對通過滾壓法制備的緩釋基質(zhì)片斷裂強度的影響。多元分析結(jié)果表明，NIR光譜可用于評估TEC水平對制備片劑斷裂強度的影響。Kogermann等使用太赫茲脈沖光譜（TPS）、拉曼光譜和反射近紅外（NIR）光譜探索了吡羅昔康一水合物在壓片過程中的脫水。研究結(jié)果表明，拉曼和NIR光譜適用于監(jiān)測樣品脫水過程中水分損失和結(jié)構(gòu)變化。
4.2.2 粉末X射線衍射
在藥物開發(fā)的處方前階段，粉末X射線衍射（PXRD）用于表征材料的晶體性質(zhì)。PXRD是一種廣泛使用的API多晶型篩選技術(shù)。每種晶體材料在峰強度與一系列衍射角（2θ）的關(guān)系中顯示出獨特的X射線衍射圖案。API與輔料之間的任何相互作用導(dǎo)致API晶型的改變，通常表現(xiàn)為這些峰強度的移位、出現(xiàn)或消失。因此，PXRD分析可以提供有關(guān)藥物-輔料相互作用對API多晶型變化影響的有用信息。PXRD分析還可用于評估在加工過程中受水分和溫度變化影響的API多晶型轉(zhuǎn)變，但前提是沒有輔料峰的干擾。
Tita等使用DSC、TGA、FTIR和PXRD評估了酮洛芬與幾種輔料（如玉米淀粉、微晶纖維素、膠體二氧化硅、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮K30、硬脂酸鎂和滑石）的相容性。
PXRD數(shù)據(jù)證實了DSC和TGA結(jié)果，表明酮洛芬與聚乙烯吡咯烷酮K30和硬脂酸鎂之間可能存在相互作用，表現(xiàn)為峰強度的變化以及某些峰在單一成分光譜中的消失。在類似的研究中，Tita等使用DSC、TGA、FTIR和PXRD評估了乙酰水楊酸（ASA）與包括稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑和增溶劑在內(nèi)的藥用輔料的相容性。X射線分析結(jié)果證實了ASA與聚乙烯吡咯烷酮K30和硬脂酸鎂之間可能存在化學(xué)相互作用，以及與膠體二氧化硅和硬脂酸之間可能存在物理相互作用。在另一項研究中，Roumelli等通過PXRD分析藥物與α-乳糖一水合物、微晶纖維素和預(yù)膠化淀粉的物理混合物，證明了曲達唑與這些輔料的相容性。
4.2.3 固態(tài)核磁共振光譜
近年來，固態(tài)核磁共振光譜（ssNMR）已成為分析藥物-輔料相互作用的常用分析工具。該技術(shù)通過檢測相互作用部位周圍電子密度變化引起的化學(xué)位移變化來識別API與輔料之間的相互作用。該技術(shù)的一些已知優(yōu)點包括較高的選擇性、較少的輔料干擾以及檢測API多晶型轉(zhuǎn)變的能力。此外，該方法可輕松檢測水對藥物-輔料相互作用的存在和影響。該技術(shù)的主要缺點是分析時間長且復(fù)雜。Chen等使用純α-型吲哚美辛和碳酸氫鈉作為模型藥物和輔料，研究了固體材料的酸堿反應(yīng)（一種常見的藥物-輔料相互作用）。ssNMR結(jié)果與PXRD分析結(jié)果一起證實了混合物轉(zhuǎn)化為吲哚美辛鈉三水合物微晶，表明存在藥物-輔料相互作用。在另一項研究中，Skotnicki等使用DSC、TMDSC、ssNMR和PXRD評估了富馬酸比索洛爾與無定形纈沙坦的相容性。研究結(jié)果表明，比索洛爾富馬酸與纈沙坦在60°C以上存在強烈相互作用。ssNMR數(shù)據(jù)提供了分子水平上的不相容性信息。Schachter等使用ssNMR和其他分析技術(shù)表征了酮洛芬與聚氧化乙烯（PEO）在固體分散制劑中的相互作用性質(zhì)。13C單脈沖/魔角旋轉(zhuǎn)NMR顯示，酮洛芬的羧基與PEO的醚氧之間存在氫鍵，表明存在藥物-輔料相互作用。
4.3 顯微技術(shù)
掃描電子顯微鏡
API與輔料之間的相互作用常導(dǎo)致API的多晶型轉(zhuǎn)變和晶習(xí)變化。掃描電子顯微鏡（SEM）通過表征藥物API的表面形態(tài)提供有關(guān)此類變化的有用信息。雖然SEM可能無法獨立提供分子水平上藥物-輔料相互作用性質(zhì)的信息，例如化學(xué)和熱轉(zhuǎn)變，但將其與其他分析技術(shù)（如DSC/TGA、HSM和其他熱分析技術(shù)）結(jié)合使用可顯著有助于整體表征不相容性。Mura等評估了布洛昔康與常用輔料（如玉米淀粉、Avicel、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000（PEG-4000）、棕櫚酸、硬脂酸、鈣鎂硬脂酸鹽、聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）和聚乙烯吡咯烷酮K30（PVP K30））的相容性。SEM分析結(jié)果總體上與DSC和HSM的結(jié)果一致并具有確認(rèn)作用。
4.4 色譜技術(shù)
4.4.1 高效液相色譜
高效液相色譜（HPLC）是確定制劑中API含量的最廣泛使用的分析技術(shù)。該技術(shù)在藥物-輔料相互作用可能導(dǎo)致API定量變化的情況下非常有用。在藥物-輔料相容性研究中，制劑或藥物-輔料混合物在預(yù)定時間內(nèi)暴露于高溫，即等溫應(yīng)力測試（IST），以加速任何化學(xué)不相容性。接著使用HPLC分析確定藥物含量，從而識別因與輔料相互作用導(dǎo)致的藥物定量損失。
Gu等使用IST結(jié)合HPLC篩選了莫西普利HCl（一種血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑）與常用過濾劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑和包衣劑的相容性。HPLC結(jié)果證實了藥物與輔料之間存在相互作用。結(jié)果還表明，通過堿性輔料中和酸性藥物可抑制藥物降解。在另一項研究中，Julio等使用DSC、HSM和HPLC評估了枸櫞酸西地那非與膠體二氧化硅、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、乳糖、甘露醇和蔗糖的相容性。加速穩(wěn)定性研究結(jié)果顯示，藥物與選定輔料之間存在不相容性。然而，還觀察到HPLC檢測到的一些不相容性未被DSC檢測到，反之亦然。該研究證明了將熱分析技術(shù)與HPLC結(jié)合使用在檢測不相容性和提供更穩(wěn)健、準(zhǔn)確的處方前研究方法的優(yōu)勢。
HPLC的公認(rèn)優(yōu)點包括準(zhǔn)確性和穩(wěn)健性，但其主要缺點是耗時且復(fù)雜。在評估藥物-輔料相容性方面，HPLC是處方前研究中非常有用的支持工具。
5. 結(jié)論
清晰了解API和輔料的理化特性及其相互作用的性質(zhì)和程度對于確保穩(wěn)健的產(chǎn)品開發(fā)至關(guān)重要。多種可用的熱分析和非熱分析工具在藥物開發(fā)的早期階段檢測藥物-輔料相互作用中發(fā)揮了重要作用。根據(jù)這些工具的能力和局限性，合理選擇分析方法的組合是獲得藥物-輔料相容性全面信息的關(guān)鍵。
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