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藥物活性成分的溶解度與溶出速率是影響藥品開(kāi)發(fā)的重要因素，其涉及到劑型的選擇、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)等。由Noyes-Whitney方程可知，影響藥物溶出速率的主要因素包含有效表面積、擴(kuò)散系數(shù)、擴(kuò)散層厚度、飽和溶解度、藥物溶解的量和溶解介質(zhì)體積。
藥物的溶解度是制劑配方開(kāi)發(fā)過(guò)程中面臨的主要挑戰(zhàn)之一，任何需要被吸收的藥物需先經(jīng)過(guò)溶解，然后才能被吸收。藥物的溶解速率受多方面因素的影響，其中，飽和溶解度和有效表面積的增加會(huì)對(duì)藥物的溶解速率有顯著的提高，因此，這兩者可用于預(yù)配方的研究與配方的優(yōu)化。對(duì)于難溶性藥物，為了在有限的時(shí)間內(nèi)完成制劑開(kāi)發(fā)工作，適宜的制劑開(kāi)發(fā)策略是至關(guān)重要的。本文以藥物的BCS分類為導(dǎo)向，介紹各類藥物的劑型選擇和配方開(kāi)發(fā)思路。

1.溶解度與溶出速率

藥物的溶解度是影響藥品溶出速率的重要因素。藥物的溶解度低會(huì)導(dǎo)致藥物的溶出速率受限，進(jìn)而降低生物利用度，在這種情況下，通常需要增加藥物的劑量，使血液中的藥物濃度達(dá)到治療效果。然而，加大劑量可能使藥物的毒副作用增加、患者的依從性降低，且增加載藥量會(huì)使制劑的加工性能變差，也會(huì)增加原料藥的成本。

2.劑型的選擇

BCS藥物分類可以為制劑開(kāi)發(fā)工作提供指導(dǎo)。對(duì)于BCS I類或III類藥物，配方的設(shè)計(jì)采用相對(duì)簡(jiǎn)單策略。然而，對(duì)于BCS II類或IV類藥物，需要根據(jù)藥物的理化和生物學(xué)性質(zhì)進(jìn)行設(shè)計(jì)，以獲得具備良好生物利用度的配方。以下將根據(jù)藥物的BCS分類對(duì)制劑配方設(shè)計(jì)思路進(jìn)行介紹：

（1）BCS I類：

BCS I為高溶解性和高滲透性類藥物。對(duì)于這類藥物，口服沒(méi)有吸收速率限制。通常會(huì)設(shè)計(jì)成固體口服劑型，例如片劑或膠囊劑，以確保藥物在在胃腸道中的快速溶解。

（2）BCS II類：

BCS II為低溶解度和高滲透性類藥物，如：環(huán)孢素、灰黃霉素等。一般來(lái)說(shuō)，BCS II類藥物的生物利用度受其溶出速率的限制，溶出速率的細(xì)微增加，都有可能使藥品的生物利用度得到顯著提升。因此，提高藥物的溶出速率是提高BCS II類藥物生物利用度的關(guān)鍵因素?；就緩綖楦淖兯幬锞汀p小粒徑、自乳化等，均是改善BCS II類藥物溶出行為的有效方法。

（3）BCS III類：

BCS III為高溶解度和低滲透性的藥物，如：阿替洛爾、西咪替丁和二甲雙胍等。這類藥物的生物利用度受胃腸道膜滲透性的限制。因此，藥物固有的親脂性是藥物跨腸細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)的決定因素，親脂性相對(duì)較高的藥物具有較高的膜滲透性。臨床使用的劑型應(yīng)盡量減少膜滲透的限制，例如采用促滲劑。

（4）BCS IV類：

BCS IV為低溶解度和低滲透性類藥物，這類藥物的配方設(shè)計(jì)是非常有難度的。由于溶解度和滲透性均是限制吸收速度的因素，這使BCS IV類藥物的開(kāi)發(fā)及其配方設(shè)計(jì)面臨挑戰(zhàn)。

3.配方設(shè)計(jì)階段

（1）原料藥

晶型修飾：在制劑預(yù)成型研究階段，配方設(shè)計(jì)中可以使用不同的API的固體形式來(lái)改善候選藥物溶解行為，如晶型修飾（選擇其他晶型、成鹽、共晶等）。一般情況下，優(yōu)先選擇熱力學(xué)最穩(wěn)定的結(jié)晶形式，以避免原料藥或制劑成品在制造和儲(chǔ)存過(guò)程中，藥物從亞穩(wěn)形式向更穩(wěn)定形式的轉(zhuǎn)變。無(wú)定型的原料藥溶解較快，但熱力學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定。亞穩(wěn)晶型的熱力學(xué)也可能不穩(wěn)定，對(duì)下一步的藥物開(kāi)發(fā)也具有一定的挑戰(zhàn)性。共晶也可以成為改善水溶性差的藥物的理化性質(zhì)的另一種解決方案。

其他：在配方設(shè)計(jì)階段，減小粒徑、乳化、環(huán)糊精包合和pH調(diào)整是改善水溶性差藥物溶出行為的方法，這將涉及到不同的制劑類型。藥物的微粉化通常用于提高藥物的溶解速度。如果將藥物粒徑粉碎至微米級(jí)都不能提供足夠的吸收，納米晶技術(shù)是獲得更高藥物吸收率的選擇。拉西地平是一種高親脂性鈣通道阻滯劑，水溶性差，導(dǎo)致口服吸收差。通過(guò)抗溶劑超聲沉淀技術(shù)制備和優(yōu)化拉西地平納米混懸劑，優(yōu)化配方變量，對(duì)配方中穩(wěn)定劑的比例、脫氧膽酸鈉比例等優(yōu)化，獲得粒徑更小且均勻的拉西地平納米懸浮液。經(jīng)評(píng)估，拉西地平納米混懸劑的飽和溶解度是原始拉西地平的70倍，此外，由于粒徑減小和結(jié)晶度降低，溶出速率顯著提高。

（2）處方與工藝

配方和工藝的變化也會(huì)影響活性成分的溶出度和生物利用度，如：改變鹽酸普萘洛爾片填料比（乳糖/磷酸二鈣）、羥基乙酸淀粉鈉、硬脂酸鎂、潤(rùn)滑劑的混合時(shí)間和壓縮力。實(shí)驗(yàn)證明，填料比、崩解劑的變化和壓縮力對(duì)相同時(shí)間內(nèi)藥物釋放百分比有顯著的影響，而硬脂酸鎂含量和潤(rùn)滑劑混合時(shí)間的影響不大。

4.結(jié)語(yǔ)

目前，市面上已有基于納米晶、共晶、固體分散體等技術(shù)開(kāi)發(fā)的產(chǎn)品，原料藥分子的理化性質(zhì)及其臨床給藥劑量，都會(huì)影響藥物配方的設(shè)計(jì)。同時(shí)，也有許多用于改善難溶性藥物的理化性質(zhì)和藥代動(dòng)力學(xué)的技術(shù)手段，如：透皮給藥、口腔黏膜給藥、靶向給藥（脂質(zhì)體、納米粒）等。