中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

復(fù)雜注射劑是全球制藥研發(fā)的熱點(diǎn)，但其傳統(tǒng)制備技術(shù)存在諸多問(wèn)題。微流控技術(shù)是一種使用微通道精準(zhǔn)操控流體的技術(shù)，具有優(yōu)良的可控性和重現(xiàn)性，易于工藝放大，與傳統(tǒng)技術(shù)相比優(yōu)勢(shì)明顯。文章就微流控技術(shù)概述及其在實(shí)驗(yàn)室研究和工業(yè)化生產(chǎn)中的應(yīng)用等進(jìn)行了綜述，以期為該技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展和應(yīng)用提供參考。

 

復(fù)雜注射劑，亦稱(chēng)特殊注射劑，在國(guó)內(nèi)外相關(guān)法規(guī)和指南中尚未有明確且統(tǒng)一的定義。2020 年 5月，NMPA 藥品審評(píng)中心發(fā)布了《化學(xué)藥品注射劑( 特殊注射劑 ) 仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》[1]，其中將“特殊注射劑”定義為體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)受處方和工藝影響較大的注射劑，例如脂質(zhì)體、靜脈乳、微球、混懸型注射劑、油溶液、膠束等。FDA 也將脂質(zhì)體、膠束、緩釋注射液等注射劑歸類(lèi)為“復(fù)雜產(chǎn)品”[2]。復(fù)雜注射劑涵蓋多種劑型，是一類(lèi)復(fù)雜的載藥系統(tǒng)，旨在提高藥物的載藥量和穩(wěn)定性、提高生物利用度、減輕不良反應(yīng)，并賦予藥物靶向性和緩釋性 [3]。因其顯著的臨床優(yōu)勢(shì)、高技術(shù)壁壘和高附加值，復(fù)雜注射劑已成為全球制藥研發(fā)領(lǐng)域的熱點(diǎn)。

 

復(fù)雜注射劑通常采用微米級(jí)或納米級(jí)載體進(jìn)行載藥和遞送。而這些載藥系統(tǒng)的傳統(tǒng)制備方法依賴(lài)于復(fù)雜的工藝流程，涉及眾多參數(shù)，可控性和重現(xiàn)性較差，放大生產(chǎn)極具挑戰(zhàn) [4]。微流控技術(shù)使用微通道處理或操縱微流體，通過(guò)將制備過(guò)程化整為零，大幅減少需要控制的工藝參數(shù)，更易于工藝放大，是制備復(fù)雜注射劑的新技術(shù) [5—6]。微流控技術(shù)在諸多領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，本文聚焦其在復(fù)雜注射劑制備領(lǐng)域的應(yīng)用，主要從微流控技術(shù)概述、微流控技術(shù)在實(shí)驗(yàn)室研究和工業(yè)化生產(chǎn)中的應(yīng)用方面進(jìn)行闡述。

 

Part.01微流控技術(shù)概述

 

微流控技術(shù)是一種借助微流控裝置在微尺度空間中對(duì)流體進(jìn)行精確操控的制造工藝，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于有機(jī)合成、化學(xué)分析、臨床診斷以及藥物遞送載體制備等多個(gè)領(lǐng)域 [7—8] 。在復(fù)雜注射劑的開(kāi)發(fā)中， 微流控技術(shù)主要通過(guò) 2 種方式制備微納米級(jí)載體 ： 一是使互溶的流體快速、高效地混合，生成均一的顆粒 ；二是使不互溶的流體在混合過(guò)程中發(fā)生剪切， 形成均一的液滴 [9] 。流體在微混合器中混合并生成顆粒或液滴，涉及的工藝參數(shù)和產(chǎn)物屬性如圖 1 所示。

 

 

圖 1 微混合器制備微米級(jí)和納米級(jí)載體的示意圖

 

受通道尺寸的影響，微混合器內(nèi)的微流體通常呈現(xiàn)層流狀態(tài)，與宏觀流體性質(zhì)存在顯著不同 [10]。當(dāng)流體處于嚴(yán)格的層流狀態(tài)時(shí)，流體混合主要通過(guò)不同流層間的分子擴(kuò)散來(lái)實(shí)現(xiàn)，混合效率低。為提高混合效率，可以通過(guò)設(shè)計(jì)微通道結(jié)構(gòu)，使流體在流動(dòng)過(guò)程中反復(fù)折疊，增加流體間的接觸面積和接觸時(shí)間，從而增強(qiáng)混沌對(duì)流 [11] ；也可以通過(guò)提高流速等方式來(lái)增加雷諾數(shù)，促使流體從層流向湍流過(guò)渡，甚至轉(zhuǎn)變?yōu)橥牧?[12]。

 

Part.02微流控技術(shù)在實(shí)驗(yàn)室研究中的應(yīng)用

 

微流控技術(shù)在復(fù)雜注射劑制備方面的實(shí)驗(yàn)室研究已有數(shù)十年，現(xiàn)在正朝著多元化方向發(fā)展，包括多樣化的劑型、復(fù)雜的應(yīng)用情景以及與人工智能(artificial intelligence，AI) 技術(shù)相結(jié)合的應(yīng)用等，這進(jìn)一步拓展了其應(yīng)用范圍和潛力。

 

2.1 多樣化的劑型

 

微流控技術(shù)正被廣泛應(yīng)用到更多種類(lèi)的復(fù)雜注射劑制備中，包括基于脂質(zhì)的納米顆粒 [13—18]、白蛋白納米粒 [19—20]、聚合物膠束 [21—22]、納米晶 [23—24]、微晶 [25]、微球 [26—27] 等。表 1 總結(jié)了部分利用微流控技術(shù)制備復(fù)雜注射劑的案例。

 

表 1微流控技術(shù)制備復(fù)雜注射劑的研究案例

 

 

BRESSELEERS 等 [28] 使用人字形微流控玻璃芯片，通過(guò)調(diào)節(jié)聚乙二醇 -b- 聚 (N-2- 苯甲酰氧基丙基甲基丙烯酰胺 )[poly(ethylene glycol)-b-poly(N2-benzoyloxypropyl methacrylamide)，mPEG-bp(HPMA-Bz)] 嵌段共聚物中的親水性嵌段 mPEG和疏水性嵌段 p(HPMA-Bz) 的相對(duì)分子質(zhì)量，開(kāi)發(fā)了尺寸和形態(tài)可調(diào)控的納米顆粒。通過(guò)改變聚合物濃度和微流控系統(tǒng)的總流速，成功制備了粒徑和形態(tài)不同的納米顆粒。具有不同長(zhǎng)度 p(HPMA-Bz) 嵌段的共聚合物 A、B、C、D( 疏水性嵌段的長(zhǎng)度遞減 )，在不同條件下可形成粒徑和形態(tài)不同的納米顆粒，如表 2 所示。

 

表 2 工藝參數(shù)對(duì)聚合物顆粒的影響

 

 

利用微流控技術(shù)可輕松調(diào)控 mPEG-b-p(HPMABz) 嵌段共聚物自組裝納米顆粒的粒徑和形態(tài)，這種調(diào)控作用依賴(lài)于共聚物中疏水性 / 親水性嵌段的比例和影響體系過(guò)飽和度的工藝參數(shù)。微流控技術(shù)為未來(lái)大規(guī)模制備各種納米顆粒提供了有效途徑。

 

2.2 復(fù)雜的應(yīng)用情景

 

CHEN 等 [29] 設(shè)計(jì)了一款三階段微流控芯片，用于制備脂質(zhì) - siRNA - 索拉非尼納米顆粒 (lipid-siRNAsorafenib nanoparticles，LSS NPs)，以實(shí)現(xiàn) 2 種藥物的共遞送。該芯片的第一階段形成索拉非尼 - 陽(yáng)離子脂質(zhì)核心，第二階段吸附 siRNA，第三階段包裹脂質(zhì)膜。通過(guò)優(yōu)化脂質(zhì)、索拉非尼和 siRNA 的質(zhì)量比，以及調(diào)節(jié)微流控不同階段的流速和通道長(zhǎng)度，最終制得的 LSS NPs 粒徑為 80 ～ 90 nm，PDI 約為 0.2，2 種藥物的包封率均高于 90％。小鼠體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果表明，在多種腫瘤模型中，LSS NPs 相比單獨(dú)用藥均表現(xiàn)出更優(yōu)的腫瘤治療效果。

 

LUO 等 [30] 結(jié)合微流控技術(shù)和 DepoFoam 技術(shù)，制備了天麻素多囊脂質(zhì)體。首先，將含有卵磷脂、膽固醇、三油酸甘油酯的乙醇溶液與含有天麻素的水溶液混合，通過(guò)超聲乳化制得 W/O 型乳液。然后，通過(guò)微流控芯片將 W/O 型乳液與含有 Tween-80 的水溶液混合，制得 W/O/W 型乳液。最后，通入氮?dú)獬ビ袡C(jī)溶劑，制得天麻素多囊脂質(zhì)體。通過(guò)優(yōu)化制備過(guò)程中的流速比、總流速以及各成分質(zhì)量比，最終制得的天麻素多囊脂質(zhì)體粒徑為 (2.09±0.17)μm，PDI 為 (0.258±0.013)，包封率為 (34.47±0.39)％。

 

2.3 與 AI 技術(shù)結(jié)合

 

微流控技術(shù)具有優(yōu)異的結(jié)果可控性和重現(xiàn)性，因而能順利地與 AI 技術(shù)對(duì)接，用于復(fù)雜注射劑的制備[31]。DAMIATI等[32]將微流控技術(shù)和AI技術(shù)結(jié)合，制備載吲哚美辛的聚合物微球，以解決吲哚美辛水溶性差和不良反應(yīng)嚴(yán)重的問(wèn)題。該研究采用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò) (artificial neural networks，ANN) 模 型， 以PLGA 濃度、PLGA 溶液流速和 PVA 水溶液流速為輸入?yún)?shù)，以空白 PLGA 微滴粒徑為輸出參數(shù)。利用 23 次試驗(yàn)的結(jié)果對(duì)模型進(jìn)行訓(xùn)練和優(yōu)化，所得到的 ANN 模型預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性高，觀察值和預(yù)測(cè)值的相關(guān)性強(qiáng) (R2=0.990)，且殘差隨機(jī)分布在 ±5 μm 內(nèi)。通過(guò)分析模型結(jié)果篩選出合適的工藝參數(shù)，最終成功制備了粒徑 (45.35±0.40)μm 的吲哚美辛微滴。固化后的吲哚美辛微球粒徑縮小約 45％，粒度分布呈單分散特性，載藥量為 7.79％，包封率為 62.35％ ；9 d內(nèi)的藥物累積釋放率約 80％。該方法不僅高效，而且可靈活調(diào)控粒徑，在藥物遞送系統(tǒng)的制備方面具有應(yīng)用潛力。

 

Part.03微流控技術(shù)在工業(yè)化生產(chǎn)中的應(yīng)用

 

微流控技術(shù)不僅在復(fù)雜注射劑的實(shí)驗(yàn)室研究中取得了顯著成果，而且正逐步在工業(yè)界得到推廣和應(yīng)用。2018 年，美國(guó) Alnylam Pharmaceuticals 公司開(kāi)發(fā)的全球首款脂質(zhì)納米顆粒 (lipid nanoparticle，LNP) 藥品 Onpattro( 帕替西蘭脂質(zhì)體 ) 獲批上市，用于治療成人遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性(hereditary transthyretin amyloidosis，hATTR) 引起的周?chē)窠?jīng)病變，標(biāo)志著微流控技術(shù)在制藥工業(yè)界的應(yīng)用正式開(kāi)啟 [33—34]。COVID-19 mRNA 疫苗的快速上市和大量供應(yīng)，進(jìn)一步證明了微流控技術(shù)的生產(chǎn)能力和可靠性。目前，國(guó)內(nèi)外已有多種使用微流控技術(shù)制備的藥品上市 ( 表 3) 或處于臨床試驗(yàn)階段( 表 4)，包括 LNP、脂質(zhì)體和微球等劑型，這表明該技術(shù)的工業(yè)化應(yīng)用已相對(duì)成熟。

 

表 3 應(yīng)用微流控技術(shù)的上市藥品

 

 

表 4 應(yīng)用微流控技術(shù)的臨床試驗(yàn)階段藥品

 

 

3.1 微流控設(shè)備介紹

 

為滿足生產(chǎn)需求，微流控設(shè)備應(yīng)具備高通量 ( 可增加數(shù)量或進(jìn)行并行化處理 )、生產(chǎn)過(guò)程穩(wěn)定和結(jié)果可重現(xiàn)等特點(diǎn)。微流控設(shè)備的組成相對(duì)簡(jiǎn)單，主要包括微混合器、驅(qū)動(dòng)泵、閥門(mén)和控制系統(tǒng)等部分，不同設(shè)備之間的主要差異在于微混合器的設(shè)計(jì)。首個(gè)獲批上市的 LNP 藥品 Onpattro 使用了 T 形微混合器。該微混合器開(kāi)發(fā)較早 [35]，可通過(guò)高流速產(chǎn)生湍流以實(shí)現(xiàn)快速混合，但由于自身結(jié)構(gòu)的局限性，混合效率和可控性一般。此后，微混合器經(jīng)過(guò)持續(xù)優(yōu)化，逐步實(shí)現(xiàn)了高效混合與過(guò)程可控的雙重目標(biāo)。例如，加拿大 Precision NanoSystems 公司開(kāi)發(fā)的兩代商用微混合器 ：交錯(cuò)人字形混合器 (staggered herringbonemixer，SHM) 和環(huán)形混合器 (toroidal mixer，TrM)[36]。表 5 對(duì)上述 3 款混合器進(jìn)行了詳細(xì)對(duì)比。

 

表 5 三款微混合器的對(duì)比

 

 

美國(guó) Pfizer 公司在 COVID-19 mRNA 疫苗的大規(guī)模生產(chǎn)中使用了德國(guó) Knauer 公司的碰撞噴射混合器 (impingement jets mixing，IJM)。有研究者將該混合器納入微流控范疇，但這一說(shuō)法仍有待商榷 [37]。由于知識(shí)產(chǎn)權(quán)原因，IJM 的內(nèi)部結(jié)構(gòu)尚未公開(kāi)，但據(jù)推測(cè)，其結(jié)構(gòu)應(yīng)與圖 2( 顯示了 2 種 IJM 的縱截面 )所示相似，與傳統(tǒng)微流控混合器有較大差異 [38]。此外，根據(jù)產(chǎn)品手冊(cè)，IJM 的通道和腔室尺寸為厘米級(jí)，均超出了傳統(tǒng)微流控設(shè)備定義的范圍。盡管 IJM也是 T 形結(jié)構(gòu)，但因獨(dú)特的腔室設(shè)計(jì)，通量可達(dá)60 L/h，相較于傳統(tǒng)的 T 型混合器，具有更高的通量和混合效率 ( 資料來(lái)源于 Knauer 公司官網(wǎng) )。為了應(yīng)對(duì)疫苗的大規(guī)模供應(yīng)需求，Pfizer 公司同時(shí)運(yùn)行100 個(gè) IJM，將疫苗產(chǎn)量提高至每月 1 億劑 [39]。

 

 

 圖 2 2 種 IJM 的結(jié)構(gòu)示意圖

 

CHON 等 [40] 開(kāi)發(fā)了一種新型微球制備技術(shù)平臺(tái)IVL-DrugFluidic®，基于微流控技術(shù)實(shí)現(xiàn)聚合物微球的 GMP 生產(chǎn)。研究人員通過(guò)并行化設(shè)計(jì)將 140 套流動(dòng)聚焦型微通道整合到 1 塊玻璃芯片上，并通過(guò)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)將微通道間的流速差異降至 1％以?xún)?nèi)。同時(shí)使用4 塊芯片 ( 共包含 560 套微通道 ) 進(jìn)行生產(chǎn)，成功制備了 3 批微球用于臨床試驗(yàn)。這些微球表面光滑，呈完美球形，平均直徑 38.19 μm，粒度分布均勻 ( 變異系數(shù)為 10.87)。低、中、高載藥量微球的包封率分別為 99.3％、102.7％和 102.8％，殘留溶劑分別為138.7×10–6、129.2×10–6 和 257.1×10–6，均符合標(biāo)準(zhǔn)。將所得的載非那雄胺微球經(jīng)皮下注射給予健康志愿者，結(jié)果顯示制品安全性高，藥物釋放速度穩(wěn)定，無(wú)突釋現(xiàn)象，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù) (AUC 和 cmax) 具有劑量依賴(lài)性，同時(shí)藥效 ( 抑制雙氫睪酮的效果 ) 也與劑量相關(guān)。據(jù)文獻(xiàn) [41] 報(bào)道，采用 IVL-DrugFluidic® 技術(shù)制備的多款載藥微球已進(jìn)入臨床階段。

 

3.2 與傳統(tǒng)制備技術(shù)對(duì)比

 

生產(chǎn)以微米級(jí)和納米級(jí)載體進(jìn)行藥物遞送的復(fù)雜注射劑時(shí)，載體制備技術(shù)是關(guān)鍵，直接影響載體的形態(tài)、粒徑及分布、包封率等關(guān)鍵質(zhì)量屬性，進(jìn)而影響藥物的有效性和安全性。傳統(tǒng)制備技術(shù)存在過(guò)程難以有效控制、生產(chǎn)規(guī)模放大困難以及批間差異大等問(wèn)題，影響復(fù)雜注射劑的開(kāi)發(fā)和利用 [42]。以鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液的生產(chǎn)為例，圖 3 虛線框內(nèi)傳統(tǒng)工藝中的水化和整粒步驟可用微流控方法替代，從而大幅減少所需控制的工藝參數(shù) [43]。2 種制備技術(shù)的詳細(xì)對(duì)比如表 6 所示。

 

 

圖 3 鹽酸多柔比星脂質(zhì)體的制備流程圖

 

表 6 2 種制備技術(shù)的對(duì)比

 

 

與批量放大方法相比，微流控技術(shù)能顯著降低工藝放大難度，有效縮短從實(shí)驗(yàn)室小試到生產(chǎn)階段的轉(zhuǎn)化時(shí)間，加快藥品開(kāi)發(fā)進(jìn)程。通過(guò)微流控技術(shù)生產(chǎn)的藥品批間差異小，質(zhì)量穩(wěn)定。與傳統(tǒng)制備技術(shù)相比，微流控技術(shù)在各方面均優(yōu)勢(shì)明顯，工業(yè)化應(yīng)用雖未完全成熟，但其巨大價(jià)值已初見(jiàn)端倪。

 

3.3 潛在問(wèn)題與風(fēng)險(xiǎn)

 

微流控設(shè)備設(shè)計(jì)和制造的復(fù)雜性、材質(zhì)選擇的局限性以及復(fù)雜注射劑制備原理的多樣性，使其普適性面臨較大挑戰(zhàn) [44]。例如，常用的高分子聚合物和玻璃材質(zhì)微混合器的強(qiáng)度較低，在生產(chǎn)過(guò)程中可能發(fā)生形變或破碎 ；高分子聚合物材質(zhì)的溶劑相容性較差，限制了應(yīng)用范圍 ；微混合器的通道狹窄且結(jié)構(gòu)復(fù)雜，容易在生產(chǎn)中發(fā)生堵塞或在生產(chǎn)后清洗困難。此外，若為了提高生產(chǎn)通量而增大微通道尺寸，可能會(huì)導(dǎo)致混合效率降低 ；流速的增大會(huì)改變流體流動(dòng)狀態(tài)，進(jìn)而削弱混合過(guò)程的可控性。雖然增加數(shù)量或進(jìn)行并行化設(shè)計(jì)可以解決部分問(wèn)題，但也會(huì)導(dǎo)致設(shè)備維護(hù)和運(yùn)行成本的增加 [45]。

 

Part.04結(jié)語(yǔ)與展望

 

微流控技術(shù)在復(fù)雜注射劑制備中的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)顯著，為生產(chǎn)粒徑、組成、形態(tài)和性能可控的復(fù)雜注射劑提供了新的平臺(tái)。成功的商業(yè)化不僅驗(yàn)證了該技術(shù)的實(shí)力與潛力，同時(shí)也暴露出若干問(wèn)題，顯示出其仍具備廣闊的提升空間。首先，微流控技術(shù)在制備復(fù)雜注射劑時(shí)所涉及的流體力學(xué)理論和顆粒形成機(jī)制仍需進(jìn)一步探索。這些研究將有助于指導(dǎo)和優(yōu)化藥物載體構(gòu)建過(guò)程中的穩(wěn)定性和載藥問(wèn)題。其次，目前微流控技術(shù)的應(yīng)用仍存在較大的局限性，微流控裝置的設(shè)計(jì)和優(yōu)化仍有待改進(jìn)。總體來(lái)看，微流控技術(shù)在制備復(fù)雜注射劑方面展現(xiàn)出極為廣闊的應(yīng)用前景。相信隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步和完善，微流控技術(shù)將能夠適配更多種類(lèi)復(fù)雜注射劑的制備工藝，并得到更廣泛的應(yīng)用。