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內(nèi)容提要：該文從體外診斷試劑技術(shù)審評角度，對2021 年以后注冊法規(guī)及配套文件更新后3 年湖北省注冊申報二類體外診斷試劑的發(fā)補(bǔ)中的常見問題進(jìn)行了匯總后分析，識別核心風(fēng)險并提出防控措施建議，以期為從事體外診斷試劑注冊相關(guān)工作的人員提供技術(shù)參考。
 

關(guān) 鍵 詞：體外診斷試劑 注冊審評 風(fēng)險防控

2021 年5 月，《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》修訂實施，隨后《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》《體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明格式的公告》（以下簡稱“122 號公告”）等配套規(guī)章相繼發(fā)布，標(biāo)志著我國醫(yī)療器械審評工作正式邁入“新法規(guī)時代”。這一系列法規(guī)修訂不僅重塑了醫(yī)療器械上市準(zhǔn)入規(guī)則，也對體外診斷試劑（In Vitro Diagnostic Reagents，IVD）這類特殊產(chǎn)品提出了更科學(xué)、更精準(zhǔn)的審評要求。其中，IVD作為疾病預(yù)測、預(yù)防、診斷及治療監(jiān)測的關(guān)鍵工具，其安全性與有效性直接關(guān)系到臨床決策的準(zhǔn)確性。本文基于2022年~2024年湖北省第二類IVD注冊申報資料的發(fā)補(bǔ)數(shù)據(jù)及意見，采用匯總歸納法，系統(tǒng)分析審評及發(fā)補(bǔ)中的常見問題，并圍繞案例分析、風(fēng)險識別、防控建議三個核心維度展開研究。研究成果可為二類IVD注冊申報人提供明確指引，幫助申報者規(guī)避注冊風(fēng)險、縮短審評周期，從而為產(chǎn)品高效獲批上市提供理論支撐；同時，也可為深化區(qū)域醫(yī)療器械審評審批工作、提升審評效率提供實踐參考。

1.2022年~2024年湖北省國產(chǎn)第二類IVD注冊申報發(fā)補(bǔ)問題統(tǒng)計

經(jīng)統(tǒng)計2022年~2024年湖北省第二類IVD首次注冊申報資料的發(fā)補(bǔ)數(shù)據(jù)及意見分析，基于現(xiàn)有4000 余條發(fā)補(bǔ)意見，常見發(fā)補(bǔ)問題有高到低為：3.5 分析性能研究（911 條）、2.3產(chǎn)品描述（636 條）、5.2 產(chǎn)品說明書（569 條）、4.2 臨床評價資料要求（377 條）、3.4 產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗報告（358 條）、1.2 申請表（282 條）、2.6 其他需說明的內(nèi)容（173 條）、2.4預(yù)期用途（150 條）、1.7 符合性聲明（83 條）、3.6 穩(wěn)定性研究（83 條）、2.2 概述（75 條）、1.4 產(chǎn)品列表（64 條）、3.8 其他資料（64 條）、6.10 質(zhì)量管理體系核查文件（45 條）、3.2產(chǎn)品風(fēng)險管理資料（41 條）、3.7 陽性判斷值或參考區(qū)間研究（30 條）、6.3 生產(chǎn)制造信息（30 條）、2.5 申報產(chǎn)品上市歷史（19 條）、3.3 體外診斷試劑安全和性能基本原則清單（611條）。具體情況見圖1。

2.IVD審評中的核心風(fēng)險識別及防控措施

新法規(guī)實施以來，配套的通用指導(dǎo)原則也在逐步更新，如《免于臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》《體外診斷試劑參考區(qū)間確定注冊審查指導(dǎo)原則》《體外診斷試劑穩(wěn)定性研究注冊審查指導(dǎo)原則》等十余個通用指導(dǎo)原則都在2021年~2025年發(fā)布。在新法規(guī)和指導(dǎo)原則實施下，結(jié)合2022年~2024年湖北省第二類IVD首次注冊申報資料的發(fā)補(bǔ)數(shù)據(jù)及意見分析，梳理了“法規(guī)合規(guī)性”“非臨床研究”“臨床評價”“說明書與標(biāo)簽”四大領(lǐng)域的風(fēng)險，提出了相關(guān)防控措施。

2.1 法規(guī)合規(guī)性風(fēng)險

2.1.1 延續(xù)注冊不滿足申報要求

案例分析：新的國家標(biāo)準(zhǔn)品已發(fā)布，但注冊人在延續(xù)注冊時未提交使用國家標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行檢驗的檢驗報告。

風(fēng)險點(diǎn)：《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》第八十三條規(guī)定，“新的體外診斷試劑強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)或者國家標(biāo)準(zhǔn)品發(fā)布實施，申請延續(xù)注冊的體外診斷試劑不能達(dá)到新要求”則不予延續(xù)注冊[1]。注冊人對法規(guī)理解不透徹，對于上一注冊證周期內(nèi)有新的國家標(biāo)準(zhǔn)品發(fā)布的情況未提交使用新國家標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行檢驗的檢驗報告，不能證明申請延續(xù)的IVD可以達(dá)到新要求。如為符合新要求需要對產(chǎn)品進(jìn)行設(shè)計開發(fā)變更，屬于應(yīng)當(dāng)辦理變更注冊情形的，注冊人還應(yīng)該在延續(xù)注冊前申請注冊變更，對于未提前完成變更注冊而直接申請延續(xù)注冊的產(chǎn)品。

防控措施：提示注冊人及時關(guān)注國家標(biāo)準(zhǔn)品更新信息，涉及產(chǎn)品為符合新要求發(fā)生實質(zhì)性變化的，及時申請變更注冊；同時建議注冊人提前申請變更注冊，將產(chǎn)品技術(shù)要求中準(zhǔn)確度檢測使用的標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行更新。

2.1.2 部分產(chǎn)品臨床預(yù)期用途不明確，導(dǎo)致類別不明確

案例分析：部分IVD臨床用途不同時，產(chǎn)品類別不同，如果注冊證中產(chǎn)品預(yù)期用途僅描述為檢測何種標(biāo)志物，未明確具體的臨床用途，會導(dǎo)致管理類別無法確認(rèn)[2]。以β 人絨毛膜促性腺激素檢測試劑為例，如用于早孕檢測，則為二類；如用于絨毛膜癌的輔助診斷及治療監(jiān)測，則按照三類管理。如果預(yù)期用途僅描述為“用于人體血清中β人絨毛膜促性腺激素的定量檢測”，則類別不明確。

風(fēng)險點(diǎn)：存在注冊證中未描述臨床預(yù)期用途，導(dǎo)致產(chǎn)品類別不明確的風(fēng)險。

防控措施：對在審產(chǎn)品的預(yù)期用途進(jìn)行嚴(yán)格審核，對于臨床預(yù)期用途影響分類的產(chǎn)品，在注冊證及說明書中均明確臨床預(yù)期用途。

2.1.3 聯(lián)合檢測的臨床意義不明確

案例分析：質(zhì)譜儀及血?dú)馍治鰞x配套試劑涉及多項診斷標(biāo)志物在同一注冊單元申報，聯(lián)合檢測的必要性及聯(lián)合檢測的臨床意義不明確。

風(fēng)險點(diǎn)：多項診斷標(biāo)志物聯(lián)合檢測無明確的臨床診斷意義不應(yīng)在同一注冊單元注冊，如最終注冊為聯(lián)合檢測試劑，會導(dǎo)致市場上的資源浪費(fèi)，增加患者的診斷成本。

防控措施：提示注冊人在考慮設(shè)計多項標(biāo)志物聯(lián)合檢測產(chǎn)品時，首先應(yīng)考慮多項標(biāo)志物應(yīng)存在協(xié)同診斷意義，具有統(tǒng)一的適用人群和適應(yīng)證，在臨床上有明確的聯(lián)合檢測需求和必要性，無協(xié)同診斷意義的多項標(biāo)志物不建議設(shè)計為聯(lián)檢試劑。

2.2 非臨床研究驗證不充分的風(fēng)險

2.2.1 分析性能研究不充分

案例分析：①精密度評價資料：實驗室間精密度研究與《YY/T 1789.1-2021 體外診斷檢驗系統(tǒng)性能評價方法 第1 部分：精密度》中規(guī)定的參考方法存在較大差異，未開展充分研究。②正確度評價未參考《YY/T 1789.2-2021 體外診斷檢驗系統(tǒng)性能評價方法 第2 部分：正確度》，研究資料中樣本重復(fù)測試次數(shù)與該標(biāo)準(zhǔn)要求不一致。③檢出限與定量限評價未參考《YY/T 1789.3-2022 體外診斷檢驗系統(tǒng)性能評價方法第3 部分：檢出限與定量限》：檢出限驗證未采用臨界值樣本；定量限驗證未使用5 個定量限濃度樣本進(jìn)行評價。④分析特異性研究未參考相關(guān)申報產(chǎn)品指導(dǎo)原則開展。

風(fēng)險點(diǎn)：產(chǎn)品性能研究不充分，可能導(dǎo)致產(chǎn)品性能指標(biāo)設(shè)置不合理，影響產(chǎn)品安全有效性的整體評價。

防控措施：湖北省2024年組織5期針對分析性能研究的系列培訓(xùn)，加強(qiáng)了對分析性能研究YY/T 1789 系列標(biāo)準(zhǔn)的培訓(xùn)力度。建議注冊人關(guān)注產(chǎn)品相關(guān)的指導(dǎo)原則及標(biāo)準(zhǔn)，對產(chǎn)品進(jìn)行充分的研究。

2.2.2 適用機(jī)型未提交精密度研究資料

案例分析：IVD增加適用機(jī)型，按照“122 號公告”[3] 要求，此類變更需提交所有新增機(jī)型的精密度研究資料，但申請人未提交新增機(jī)型的精密度研究資料或僅提交部分機(jī)型的精密度研究資料，精密度研究不充分。

風(fēng)險點(diǎn)：精密度是考察IVD對同一樣本重復(fù)測定時能否得到相同實驗結(jié)果的能力，精密度評價是質(zhì)量控制的重要內(nèi)容，未在新增的機(jī)型上進(jìn)行精密度研究，無法保證試劑在新增機(jī)型上的穩(wěn)定性和準(zhǔn)確性。

防控措施：加強(qiáng)與注冊人的溝通交流，提示新增機(jī)型的審評關(guān)注點(diǎn)。

2.2.3 技術(shù)要求中性能指標(biāo)及檢驗方法的制定不符合行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)要求

案例分析：部分產(chǎn)品的產(chǎn)品技術(shù)要求制定不符合產(chǎn)品推薦性專用標(biāo)準(zhǔn)要求，如膠體金層析類診斷試劑技術(shù)要求制定不符合《YY/T 1713-2020 膠體金免疫層析法檢測試劑盒》的要求，其中檢出限參考品的濃度不明確，單人份包裝的樣品稀釋液其裝量偏差對檢測結(jié)果有影響，未制定裝量偏差要求。

風(fēng)險點(diǎn)：部分注冊人對產(chǎn)品特性的質(zhì)量把控和風(fēng)險意識不強(qiáng)，未能依據(jù)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)并結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)制定產(chǎn)品技術(shù)要求[4]。

防控措施：在技術(shù)審評過程中關(guān)注產(chǎn)品技術(shù)要求的制定，對首次申報注冊產(chǎn)品的企業(yè)加強(qiáng)溝通和培訓(xùn)，提供受理前咨詢服務(wù)。

2.2.4 檢出限研究資料不充分

案例分析：分析性能研究中，注冊人僅按照產(chǎn)品技術(shù)要求對產(chǎn)品檢出限指標(biāo)的設(shè)定值進(jìn)行檢驗，未參考《YY/T1789.3-2022 體外診斷檢驗系統(tǒng)性能評價方法 第3 部分：檢出限與定量限》標(biāo)準(zhǔn)對產(chǎn)品的檢出限進(jìn)行建立及驗證。

風(fēng)險點(diǎn)：注冊人僅對預(yù)設(shè)的限度值進(jìn)行檢驗，未能充分研究產(chǎn)品的檢出限與定量限指標(biāo)，對產(chǎn)品性能研究不充分。

防控措施：指導(dǎo)注冊人對產(chǎn)品性能進(jìn)行更深入的研究，提高產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險的把控能力。

2.2.5 穩(wěn)定性研究不充分

案例分析：《體外診斷試劑穩(wěn)定性研究注冊審查指導(dǎo)原則》[5]（2024 年發(fā)布）中要求穩(wěn)定性研究時間應(yīng)涵蓋至有效期后，部分臨床化學(xué)類診斷試劑因研發(fā)周期較短，完成其他研究資料時，尚未完成穩(wěn)定性研究資料，企業(yè)提前提交申報資料，提交的穩(wěn)定性研究資料不充分。例如申請的貨架有效期為12 個月，但是僅提供產(chǎn)品9 個月的實時穩(wěn)定性研究資料，未提交放置至有效期后的運(yùn)輸產(chǎn)品研究資料，穩(wěn)定性研究資料未包含“最差條件”，如注冊人申請將儲存條件由“2?C~8?C”變更為“2?C~30?C”，未提供30?C下的長期穩(wěn)定性研究資料。

風(fēng)險點(diǎn)：穩(wěn)定性研究是產(chǎn)品有效期設(shè)計的依據(jù)，注冊人未對穩(wěn)定性進(jìn)行充分研究，研究資料不足以證明擬變更存儲條件下產(chǎn)品的安全性和有效性。

防控措施：要求注冊人提供覆蓋申請的有效期之后的實時穩(wěn)定性資料，補(bǔ)充產(chǎn)品運(yùn)輸后放置至有效期末的運(yùn)輸穩(wěn)定性研究資料；對于研究不充分的，要求注冊人補(bǔ)充提交產(chǎn)品最差條件下的長期穩(wěn)定性研究資料，綜合研判儲存條件是否適宜。

2.2.6 參考區(qū)間研究不充分

案例分析：如超敏肌鈣蛋白T檢測試劑盒（磁微?；瘜W(xué)發(fā)光法）的檢測物質(zhì)心肌肌鈣蛋白T檢測值在不同性別間表現(xiàn)有差異，《高敏心肌肌鈣蛋白檢測試劑注冊審查指導(dǎo)原則》中要求對參考區(qū)間依據(jù)性別進(jìn)行分組研究，注冊人未進(jìn)行分組研究。

風(fēng)險點(diǎn)：參考區(qū)間未按照性別進(jìn)行分組研究，可能導(dǎo)致產(chǎn)品參考區(qū)間設(shè)置不合理，無法準(zhǔn)確反映試劑在不同性別群體中的真實性能，從而影響診斷的準(zhǔn)確性[6]。

防控措施：要求注冊人依據(jù)產(chǎn)品臨床特性及《體外診斷試劑參考區(qū)間確定注冊審查指導(dǎo)原則》進(jìn)行參考區(qū)間研究，補(bǔ)充相關(guān)研究資料。

2.3 臨床評價風(fēng)險

2.3.1 臨床評價資料缺少關(guān)鍵內(nèi)容

案例分析：注冊人提交的臨床評價資料僅包含臨床試驗報告，缺少章節(jié)目錄、綜述資料；列入《免于進(jìn)行臨床試驗體外診斷試劑目錄》中的產(chǎn)品缺少與“免臨床目錄”的比對資料。

風(fēng)險點(diǎn)：缺少綜述資料或“免臨床目錄”的比對資料上述內(nèi)容導(dǎo)致產(chǎn)品臨床評價路徑選擇依據(jù)不明確，無法判定臨床評價是否符合要求。

防控措施：提示注冊人按照“122 號公告”要求提供相關(guān)資料，確保注冊申報資料包含綜述及與“免臨床目錄”對比資料，描述清楚臨床評價路徑和關(guān)鍵內(nèi)容。

2.3.2 可自測的膠體金層析類診斷試劑未開展臨床試驗

案例分析：注冊人為了縮短研發(fā)周期，降低研發(fā)成本，未對可供用戶個人自行使用的IVD產(chǎn)品開展臨床試驗，但在說明書中對適用人群采用模糊描述，試圖將用戶自測與醫(yī)用產(chǎn)品進(jìn)行混淆，誤導(dǎo)用戶。

風(fēng)險點(diǎn)：“免臨床目錄”規(guī)定，用戶自測的IVD不屬于免臨床目錄范圍，即如果產(chǎn)品預(yù)期用于消費(fèi)者自測，即使在免臨床目錄中，也需開展臨床試驗。產(chǎn)品說明書中使用模糊不清的描述，混淆自測與醫(yī)用。

防控措施：湖北省針對該問題召開會商會議，規(guī)范上述類型產(chǎn)品說明書的描述，明確該類產(chǎn)品如未進(jìn)行臨床試驗，要求注冊人在產(chǎn)品說明書[預(yù)期用途]中注明“僅供醫(yī)療機(jī)構(gòu)專業(yè)人士使用，不用于患者自測”。

2.4 說明書與標(biāo)簽風(fēng)險

2.4.1 產(chǎn)品說明書描述不規(guī)范

案例分析：產(chǎn)品說明書中[預(yù)期用途]未按照指導(dǎo)原則分段表述；[ 樣本要求] 未明確已知的干擾物、未明確抗凝劑種類（如涉及）；[ 陽性判斷值或者參考區(qū)間] 未說明建立和驗證陽性判斷值或者參考區(qū)間的基本信息；[產(chǎn)品性能指標(biāo)]未概括描述分析性能研究的研究方法和結(jié)果、未概括描述臨床評價包括免于臨床試驗的臨床評價和臨床試驗的方法和結(jié)果；注冊人在單獨(dú)注冊的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品的說明書中未在[ 主要組成成分]“需要但未提供的試劑”項下列明配合使用試劑的產(chǎn)品名稱、注冊人（備案人）、貨號及其注冊證編號（備案編號）[7]。

風(fēng)險點(diǎn)：《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》（2023 年修訂版）已實施，申請人未根據(jù)指導(dǎo)原則及產(chǎn)品特點(diǎn)編寫說明書，說明書不能有效指導(dǎo)用戶使用，提示注意事項。

防控措施：技術(shù)審評時應(yīng)嚴(yán)格按照說明書編寫指導(dǎo)原則審核產(chǎn)品說明書；形成IVD說明書編寫模板，加強(qiáng)對企業(yè)的培訓(xùn)指導(dǎo)。

2.4.2 說明書中主要組成成分表述不規(guī)范

案例分析：主要組成成分未說明各組分中的核心反應(yīng)成分；抗原、抗體等生物活性材料未明確其生物學(xué)來源和特性。

風(fēng)險點(diǎn)：核心反應(yīng)成分是IVD發(fā)揮檢測功能的關(guān)鍵部分，主要組成成分描述不規(guī)范，可能導(dǎo)致使用人員不了解試劑的具體作用機(jī)制、樣本是否存在生物源材料，從而影響產(chǎn)品正確使用及處理[8]。

防控措施：技術(shù)審評過程中要求注冊人規(guī)范描述主要組成成分，規(guī)范說明書編寫。

 

3.意見及建議

3.1 審評機(jī)構(gòu)：優(yōu)化審評機(jī)制，提升風(fēng)險識別能力

建立“風(fēng)險分級”審評模式：根據(jù)IVD的風(fēng)險等級、創(chuàng)新程度、臨床需求緊急程度，制定差異化審評方案。對高風(fēng)險產(chǎn)品，組建由“審評員+臨床專家+統(tǒng)計專家”構(gòu)成的專項審評小組，開展全流程風(fēng)險評估；對低風(fēng)險、成熟產(chǎn)品，采用“智能審評+人工復(fù)核”模式，重點(diǎn)核查關(guān)鍵風(fēng)險點(diǎn)，提升審評效率的同時確保風(fēng)險可控。

3.2 企業(yè)：強(qiáng)化合規(guī)意識，構(gòu)建全生命周期質(zhì)量體系

以“臨床價值”為導(dǎo)向開展研發(fā)與申報：企業(yè)應(yīng)在研發(fā)初期開展“臨床需求調(diào)研”，明確產(chǎn)品的預(yù)期用途與臨床價值，圍繞“解決臨床未滿足需求”設(shè)計研發(fā)方案。湖北企業(yè)可依托本地豐富的醫(yī)療資源，與三甲醫(yī)院合作開展參考區(qū)間建立等本土化研究，降低發(fā)補(bǔ)風(fēng)險。

3.3 監(jiān)管部門：強(qiáng)化全鏈條監(jiān)管，形成防控合力

加強(qiáng)事前指導(dǎo)與培訓(xùn)：監(jiān)管部門應(yīng)聯(lián)合審評機(jī)構(gòu)，通過開發(fā)“湖北器審云課堂”，依托“湖北創(chuàng)新服務(wù)站”等平臺，為企業(yè)提供法規(guī)解讀與技術(shù)培訓(xùn)，重點(diǎn)覆蓋“新法規(guī)要求”“指導(dǎo)原則要點(diǎn)”“申報資料準(zhǔn)備規(guī)范”等內(nèi)容。湖北省局開展“1+9”生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園企業(yè)創(chuàng)新發(fā)展直通車服務(wù)，針對武漢東湖新技術(shù)開發(fā)區(qū)等產(chǎn)業(yè)集中區(qū)域開展“一對一”上門指導(dǎo)，聚焦IVD定量產(chǎn)品等高發(fā)問題領(lǐng)域開展專項培訓(xùn)。