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1. 引言

三維打印（3DP）是一項新興技術(shù)，在制藥領(lǐng)域具有巨大潛力，可為患者中心化的劑型提供創(chuàng)新的制造解決方案。3DP是一個總稱，包括多種不同的打印技術(shù)，這些技術(shù)通過逐層沉積材料來制造固體結(jié)構(gòu)。劑型由數(shù)字3D文件（如計算機輔助設(shè)計（CAD）圖紙）生成。3DP技術(shù)可通過促進(jìn)患者中心化治療并開發(fā)個性化藥物來優(yōu)化成品設(shè)計，例如提供廣泛的劑量水平、形狀、風(fēng)味、顏色或藥物組合，所有這些均可根據(jù)每位患者或疾病狀況的具體需求進(jìn)行定制。這些特點使該技術(shù)特別適用于多樣化的患者群體，包括兒科、老年科、多重用藥患者以及罕見病患者。此外，3DP可實現(xiàn)快速制造，配備緊湊型設(shè)備、生產(chǎn)步驟更少、自動化和數(shù)字化生產(chǎn)流程，以及更快的切換，例如用于小規(guī)模固體制劑生產(chǎn)。

 2. 范圍

本文件的目的是為3DP技術(shù)用于制藥生產(chǎn)固體口服劑型提供質(zhì)量和良好生產(chǎn)規(guī)范（GMP）要求方面的指導(dǎo)。本文件重點關(guān)注某些具體的質(zhì)量和GMP要求，但應(yīng)與所有其他相關(guān)歐盟指南結(jié)合閱讀。本文件適用于根據(jù)指令2001/83/EC或條例（EU）2019/6獲得上市許可的人用和獸用醫(yī)藥產(chǎn)品。此處所述原則在臨床試驗申請（根據(jù)條例（EU）No. 536/2014、條例（EU）2019/6第9條以及EMA/CHMP/QWP/545525/2017 Rev. 2）的 investigational medicinal products（研究用藥品）背景下也可能相關(guān)，申請人應(yīng)與負(fù)責(zé)批準(zhǔn)和監(jiān)督其臨床試驗的相關(guān)國家主管當(dāng)局（NCAs）聯(lián)系。根據(jù)指令2001/83/EC第3條的藥房制劑受國家立法要求管轄，申請人應(yīng)與相關(guān)NCAs聯(lián)系。本文件可能在未來隨著該技術(shù)的使用演進(jìn)以及更多制藥應(yīng)用出現(xiàn)而進(jìn)一步發(fā)展。

3. 支持3DP用于制藥生產(chǎn)的相關(guān)且適用的質(zhì)量要求有哪些？

藥品開發(fā)

3DP技術(shù)的選擇可能取決于活性物質(zhì)的性質(zhì)（例如溶解度、熔點、降解溫度、生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（BCS）類別等）、原料的選擇以及擬定的生產(chǎn)規(guī)模?；钚晕镔|(zhì)和輔料的性質(zhì)，以及對產(chǎn)品質(zhì)量、安全性、產(chǎn)品性能和可制造性至關(guān)重要的制造操作，應(yīng)在藥品開發(fā)階段予以明確。根據(jù)所用技術(shù)和打印機，可能會影響產(chǎn)品和工藝性能的性質(zhì)包括（但不限于）：- 待打印制劑的流變學(xué)性質(zhì)和可擠出性/可打印性曲線；- 打印劑型中活性物質(zhì)的物理狀態(tài)（結(jié)晶態(tài)或無定形態(tài)）（及其對溶出/PK行為的相關(guān)影響）；- 原料的粒徑；- 活性物質(zhì)與輔料的相容性；- 活性物質(zhì)/輔料的穩(wěn)定性（包括例如對打印溫度的穩(wěn)定性）。應(yīng)評估3DP技術(shù)及制造工藝對成品性質(zhì)的影響。打印劑型的特性及/或關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）應(yīng)予以考慮和研究，包括但不限于：- 外觀（例如針對特定患者群體或動物物種的合適尺寸、顏色和形狀）；- 質(zhì)量/含量均勻性；- 崩解；- 溶出（及其對生物利用度和適用情況下的生物等效性的影響）；- 孔隙率（及其對機械強度、崩解和溶出的相關(guān)影響）；- 含量測定和降解產(chǎn)物；- 成品穩(wěn)定性（包括對不同規(guī)格、批量的考慮，如適用）。某些3DP工藝會使用含有待打印制劑的墨盒或注射器。該墨盒/注射器制劑可包含活性物質(zhì)、輔料或成分混合物。這些中間產(chǎn)品通常被稱為藥墨（pharma inks）。3DP制造中可使用多種材料，例如聚合物，可在受控條件下利用其熔化、固化和粘合性能或溶劑。這些材料作為活性物質(zhì)的載體，具有高度適應(yīng)性，可創(chuàng)建復(fù)雜且定制化的藥物遞送系統(tǒng)，同時確保均勻分散，并在某些情況下實現(xiàn)控釋。墨盒/注射器是關(guān)鍵組件。墨盒/注射器可為一次性使用或多次使用。應(yīng)研究墨盒/注射器內(nèi)制劑的穩(wěn)定性。應(yīng)確保墨盒的儲存及適用情況下的重復(fù)使用次數(shù)不會對成品的保質(zhì)期穩(wěn)定性產(chǎn)生影響。在多次使用的情況下，開封前后的物理化學(xué)和微生物穩(wěn)定性應(yīng)通過以下方式進(jìn)行研究：- 反映墨盒預(yù)期使用的在用研究（例如重復(fù)使用次數(shù)、儲存條件）；- 熱循環(huán)研究，以確保制劑能夠承受墨盒每次加熱打印時經(jīng)歷的溫度變化（如適用）；- 適當(dāng)?shù)牧髯儗W(xué)研究和質(zhì)構(gòu)分析，以評估多次使用后的流變行為和可擠出性曲線。在懸浮液或干混物情況下，其在儲存和運輸過程中可能易發(fā)生分層，應(yīng)在開發(fā)階段評估制劑的均一性，并通過工藝驗證和穩(wěn)定性研究確認(rèn)，以確保打印期間正確的劑量遞送。這些研究應(yīng)包括適用情況下的墨盒/注射器多次使用評估。3DP工藝的選擇、優(yōu)化和控制也是藥品開發(fā)的重要方面。根據(jù)所用技術(shù)，活性物質(zhì)會承受不同的應(yīng)力。這反過來可能根據(jù)活性物質(zhì)的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)影響產(chǎn)品的雜質(zhì)譜。因此，在開發(fā)過程中，重要的是將關(guān)鍵制劑屬性（例如制劑穩(wěn)定性、溶解或分散的活性物質(zhì)）與可用的制造工藝選項一起考慮，以證明3DP工藝的選擇合理并確認(rèn)其適宜性。在開發(fā)3DP制造工藝及其控制策略時，重要的是考慮可能影響工藝性能的設(shè)備特性。制造工藝開發(fā)應(yīng)考慮設(shè)備設(shè)計和配置，并確定關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPPs），這些參數(shù)應(yīng)予以監(jiān)測或控制，以確保成品達(dá)到預(yù)期質(zhì)量。例如，根據(jù)所用技術(shù)，影響沉積準(zhǔn)確性的CPPs可能包括但不限于：- 噴嘴設(shè)計（例如直徑、形狀）；- 溫度（例如打印頭、打印床和腔室溫度）；- 擠出壓力；- 打印速度；- 噴射頻率（對于按需滴墨打?。?。質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）原則非常適合3DP。這些原則可通過對藥墨的全面表征應(yīng)用于制劑開發(fā)，并通過建立設(shè)計空間應(yīng)用于打印工藝開發(fā)。對原料性質(zhì)、CPPs、成品CQAs及其相互關(guān)系的良好理解，是制造工藝確認(rèn)的起點（進(jìn)一步參考ICH指南Q8(R2)以及EMA《問題與答案：提升對NORs、PARs、DSp及工藝參數(shù)正常變異的理解》）。

工藝驗證

工藝驗證應(yīng)按照EMA《成品工藝驗證指南》（見下文參考文獻(xiàn)）進(jìn)行。作為涉及新技術(shù)的工藝，3DP應(yīng)被視為非標(biāo)準(zhǔn)制造工藝，符合該指南附件II。工藝驗證應(yīng)使用擬用于常規(guī)商業(yè)生產(chǎn)的打印機進(jìn)行。當(dāng)設(shè)備進(jìn)行技術(shù)變更時，應(yīng)評估先前驗證研究的適用性，并通過適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險分析確定所需的再驗證研究水平。如果驗證是在墨盒制造商/打印機供應(yīng)商層面進(jìn)行，且技術(shù)轉(zhuǎn)移至最終用戶，最終用戶應(yīng)通過制造合理數(shù)量的確認(rèn)批次來證明工藝的穩(wěn)健性和可重復(fù)性（進(jìn)一步GMP要求指導(dǎo)見相關(guān)問題）。3DP工藝的一個具體特點是能夠使用同一制劑，通過一系列經(jīng)驗證的打印設(shè)計空間內(nèi)的工藝參數(shù)或條件，靈活生產(chǎn)一系列規(guī)格。當(dāng)申請多個預(yù)先確定的劑量規(guī)格（規(guī)格系列）時，3DP工藝驗證可采用矩陣法或括號法，重點關(guān)注某些預(yù)先確定且合理的規(guī)格。這同樣適用于成品穩(wěn)定性研究（進(jìn)一步參考ICH Q1D、VICH GL45和EMA工藝驗證指南）。

控制策略

應(yīng)建立控制策略，以確保產(chǎn)品的一致質(zhì)量、安全性和有效性。特別是，申請人/制造商應(yīng)證明所提出的工藝內(nèi)控測試以及藥墨和成品放行控制策略的合理性。應(yīng)考慮以下要點：- 藥墨和成品的放行和保質(zhì)期規(guī)格應(yīng)符合相關(guān)EMA指南和EP專論（如適用）；- 3DP制造的藥品的規(guī)格測試一般與傳統(tǒng)固體口服藥物劑型相同，例如含量測定、含量均勻性、雜質(zhì)、殘留溶劑、微生物質(zhì)量、崩解和/或溶出（進(jìn)一步參考ICH Q6A和VICH GL39）；- 應(yīng)考慮在制造過程中使用非破壞性技術(shù)（如NIR和拉曼光譜），特別是對于測試容量有限的小批量。3D打印機的控制能力（例如帶壓力傳感器的質(zhì)量控制、天平、NIR和拉曼）可用于監(jiān)測打印過程并實時剔除不符合要求的劑量單元；- 根據(jù)制造過程中收集的數(shù)據(jù)，設(shè)備設(shè)計和配置與CPPs的適當(dāng)組合，加上預(yù)先定義的物料屬性，可比成品檢驗提供更大的產(chǎn)品質(zhì)量保證，并因此成為控制策略的組成部分（進(jìn)一步參考EMA《實時放行測試指南》和《參數(shù)放行指南》）。

 4. 支持3DP用于制藥生產(chǎn)的相關(guān)且適用的GMP要求有哪些？

3DP制造工藝通常包括以下活動：- 設(shè)備設(shè)計/確認(rèn)/驗證（包括3D打印軟件）；- 中間體墨盒/注射器的制造；- 打印工藝，包括工藝控制；- 質(zhì)量控制測試；- 批次認(rèn)證和放行。

設(shè)備

3D打印機（包括計算機化系統(tǒng)）與其他任何制造設(shè)備一樣，應(yīng)根據(jù)歐盟GMP設(shè)計、選址、確認(rèn)和維護，以適合其預(yù)期用途（進(jìn)一步參考?xì)W盟GMP第3章、附件11和15，以及委員會實施條例2025/2091第IV章及附件IV和V）。必須制定維護/校準(zhǔn)計劃，以確保3D打印機的良好性能，并符合3D打印機制造商的推薦。同時，成品制造商應(yīng)確保維護計劃得到執(zhí)行。如果維護活動外包給3D打印機制造商，應(yīng)簽訂合同協(xié)議，明確各自責(zé)任。應(yīng)制定預(yù)防性維護計劃，以確保3D打印機處于最佳使用狀態(tài)并平穩(wěn)運行，并避免意外偏差、設(shè)備故障和生產(chǎn)中斷。必須設(shè)置監(jiān)測系統(tǒng)，以便快速發(fā)現(xiàn)和解決潛在問題。藥品材料（墨盒/注射器）通常，對于3DP，藥品材料（活性物質(zhì)、輔料或其混合物）以墨盒或注射器形式呈現(xiàn)。墨盒/注射器可由進(jìn)行3D打印的成品制造商直接制造，或從其他制造商處獲得即用型?；钚晕镔|(zhì)/輔料混合物的制備及其灌裝至墨盒被視為成品制造工藝的一部分（中間體制造），任何進(jìn)行此活動的制造商均需符合歐盟GMP指南第I部分和委員會實施條例2025/2091關(guān)于產(chǎn)品的要求（見下文參考文獻(xiàn)）?；钚晕镔|(zhì)、輔料、起始物料或藥品容器供應(yīng)商的選擇、確認(rèn)、批準(zhǔn)和監(jiān)控應(yīng)根據(jù)歐盟GMP進(jìn)行（進(jìn)一步參考?xì)W盟GMP第4、5和7章，以及委員會實施條例2025/2091第V、VI和IX章），監(jiān)督水平應(yīng)與單個物料的風(fēng)險成比例，并考慮其來源、制造工藝、供應(yīng)鏈復(fù)雜性以及該物料在藥品中的最終用途。

制造工藝

從3D打印機制造商處獲得的信息量應(yīng)足以讓藥品制造商充分了解設(shè)備的運行原理，并識別對產(chǎn)品至關(guān)重要的工藝參數(shù)。將質(zhì)量風(fēng)險管理（QRM）應(yīng)用于3D打印工藝有助于主動識別和控制潛在質(zhì)量問題，并確保向患者交付預(yù)期質(zhì)量的3D打印產(chǎn)品。QRM應(yīng)融入現(xiàn)有操作并適當(dāng)記錄（進(jìn)一步參考ICH Q9 R1）。3DP技術(shù)固有的高沉積準(zhǔn)確性（分辨率）是其相對于其他傳統(tǒng)制造方法的優(yōu)勢。應(yīng)監(jiān)測已定義的工藝參數(shù)，并在必要時加以控制，以確保工藝在驗證范圍內(nèi)生產(chǎn)出符合預(yù)期質(zhì)量的產(chǎn)品（進(jìn)一步細(xì)節(jié)見上文質(zhì)量要求部分中藥品開發(fā)段落）。在制造的每個階段，產(chǎn)品和物料均應(yīng)受到保護，防止微生物和其他污染，包括交叉污染。這應(yīng)通過場所和設(shè)備的適當(dāng)設(shè)計和維護以及經(jīng)驗證有效的清潔程序來實現(xiàn)。應(yīng)提出風(fēng)險最小化措施，例如使用與產(chǎn)品接觸的一次性材料。根據(jù)QRM，在處理高活性成分、有毒或致敏物質(zhì)時，可能需要專用場所或密閉設(shè)施。應(yīng)根據(jù)歐盟GMP第2章和委員會實施條例2025/2091第III章為人員提供適當(dāng)培訓(xùn)，同時考慮3D打印機制造商在人員培訓(xùn)中的參與，例如文件轉(zhuǎn)換、維護、設(shè)備使用。外包活動應(yīng)根據(jù)歐盟GMP第7章和委員會實施條例2025/2091第IX章進(jìn)行適當(dāng)定義、協(xié)議和控制，以確保外包活動成功完成，例如3D打印機制造商確認(rèn)、維護、軟件更新以及設(shè)備修改。

確認(rèn)和驗證

GMP要求藥品制造商通過產(chǎn)品和工藝生命周期的確認(rèn)和驗證來控制其特定操作的關(guān)鍵方面（進(jìn)一步參考?xì)W盟GMP附件15和委員會實施條例2025/2091附件V）。應(yīng)使用QRM確保制造商將精力集中在最高風(fēng)險領(lǐng)域，針對CPPs和潛在失效模式。預(yù)期3D打印工藝（例如打印速度、溫度等打印參數(shù)）經(jīng)過驗證。若3D打印機用于制造藥品，則應(yīng)將其視為藥品生產(chǎn)設(shè)備并進(jìn)行充分確認(rèn)。確認(rèn)和驗證活動均應(yīng)按照歐盟GMP附件15和委員會實施條例2025/2091附件V完成（見下文參考文獻(xiàn)）。3D打印設(shè)備應(yīng)在其制造商/供應(yīng)商推薦的設(shè)置/條件下使用，除非已充分驗證內(nèi)部操作模式。由打印機制造商/供應(yīng)商進(jìn)行3D打印機確認(rèn)活動是可以接受的。3D打印機制造商提供的設(shè)備知識和理解對于成品制造商/用戶構(gòu)建自身知識以支持設(shè)備和工藝驗證，并證明打印工藝能夠持續(xù)生產(chǎn)符合預(yù)定質(zhì)量和性能標(biāo)準(zhǔn)的藥品也至關(guān)重要。用戶與藥墨/打印機供應(yīng)商之間的合作在PAT工具實施情況下也相關(guān)。如果確認(rèn)/驗證活動外包給3D打印機制造商，應(yīng)簽訂合同協(xié)議（進(jìn)一步參考?xì)W盟GMP第7章和委員會實施條例2025/2091第IX章）。3D打印機應(yīng)根據(jù)所制造的產(chǎn)品進(jìn)行清潔和去污染。相關(guān)清潔工藝應(yīng)經(jīng)過驗證，并制定適當(dāng)程序。空墨盒/注射器的清潔也應(yīng)經(jīng)過驗證（進(jìn)一步參考?xì)W盟GMP第4章和附件15，以及委員會實施條例2025/2091第V章和附件V）。使用專用/一次性墨盒/注射器可降低污染風(fēng)險。3D打印機是完全計算機驅(qū)動的系統(tǒng)，打印機與軟件的兼容性對最終藥品質(zhì)量至關(guān)重要。計算機驗證應(yīng)按照歐盟GMP附件11和委員會實施條例2025/2091附件V進(jìn)行（見下文參考文獻(xiàn)），并應(yīng)包括數(shù)據(jù)完整性管理、3D模型設(shè)計、確認(rèn)和驗證、文件傳輸至打印機的確認(rèn)、軟件驗證以及軟件更新管理。如果在3DP中使用人工智能（AI），則應(yīng)考慮歐盟GMP附件22和EMA《關(guān)于在藥品生命周期中使用人工智能（AI）的反思文件》。