參比制劑，作為全球醫(yī)藥企業(yè)在仿制藥研發(fā)中的對照藥物，扮演著至關(guān)重要的角色。它不僅是仿制藥品質(zhì)量和療效評價的基準(zhǔn)，而且是仿制藥研發(fā)過程中的起點和關(guān)鍵參考點。而參比制劑在研究過程中，其處方工藝的研究則是對仿制藥的研發(fā)策略和項目決策具有指導(dǎo)意義的環(huán)節(jié)。
一、我們?nèi)绾谓馕鰠⒈戎苿┑奶幏脚c工藝呢？
常見的辦法有以下幾種：
1、文獻與專利分析（主流渠道的描述在此不再贅述）：
（1）FDA：https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/
（2）EMA：
https://www.ema.europa.eu/en/homepage
（3）PMDA：https://www.pmda.go.jp/
（4）DailyMed：https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/index.cfm?ref=drugrd.cn
（5）CAS數(shù)據(jù)庫：https://www.cas.org/
（6）藥品在線（PharmaCircle）：https://www.pharmacircle.com/
（7）HMA：
https://www.hma.eu/
（8）KEGG: https://www.kegg.jp/
（9）美國專利商標(biāo)局（USPTO）：https://www.uspto.gov/
（10）歐洲專利局（EPO）的Espacenet：https://worldwide.espacenet.com/
（11）MHRA：https://www.gov.uk/government/organisations/medicines-and-healthcare-products-regulatory-agency?ref=drugrd.cn
（12）EMC：https://www.medicines.org.uk/emc/
（13）Wiley Online Library：https://onlinelibrary.wiley.com/對于研究藥品制劑和工藝有很好的參考價值
（14）PubChem：https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/ 國國立生物技術(shù)信息中心，對于了解藥物分子和參比制劑的化學(xué)屬性非常有幫助
（15）ScienceDirect：https://www.sciencedirect.com/可以獲取到關(guān)于藥品制劑、藥物設(shè)計以及生產(chǎn)工藝的最新研究文章
（16）Google Scholar：https://scholar.google.com/包括論文、專利等，是獲取藥品相關(guān)研究信息的重要工具。
（17）注冊圈：https://www.regulet.com/ 包含研發(fā)、毒性、專利等數(shù)據(jù)庫，除此之外也有眾多的參考資料、培訓(xùn)資料、培訓(xùn)視頻、資料模板、互動問答等
2、分析測試
（1）基礎(chǔ)方法（處方解析的初步階段）
● 肉眼觀察法：觀察藥品的外觀特征，包括顏色、形狀、大小等。
● 溶解法：通過溶解測試，分析藥物的溶解特性。
● 過濾法：用于分離藥物中的固體和液體成分。
● 顯微鏡法：檢查藥品的微觀結(jié)構(gòu)，包括晶型、顆粒大小等。
（2）中端技術(shù)方法（對于更為復(fù)雜的參比制劑分析）
● 分子篩層析：用于分離藥物中的不同分子大小的成分。
● 差熱分析(DSC)：分析藥物在加熱過程中的物理和化學(xué)變化。
● 液質(zhì)、氣質(zhì)聯(lián)用(LC/GC-MS)：用于精確鑒定藥物成分及其含量。
（3）高端技術(shù)手段（在對參比制劑進行深入且精確的分析）
● 同步輻射X射線斷層顯微成像技術(shù)：提供藥品微觀結(jié)構(gòu)的高分辨率圖像，能夠深入分析藥物的分子結(jié)構(gòu)。
以一種常見的心血管藥物為例，參比制劑被選擇為市場上廣泛使用且由FDA批準(zhǔn)的參比制劑品。通過使用上述技術(shù)手段，研發(fā)團隊首先采用肉眼觀察和溶解測試對藥物的基本特性進行了初步分析。隨后，通過差熱分析(DSC)和液質(zhì)聯(lián)用(LC-MS)技術(shù)深入研究了藥物的熱穩(wěn)定性和化學(xué)成分。在分析過程中，團隊遇到了藥物成分之間復(fù)雜的相互作用，這影響了藥物的穩(wěn)定性和釋放率。為了克服這一挑戰(zhàn)，研發(fā)團隊利用同步輻射X射線斷層顯微成像技術(shù)對藥物的微觀結(jié)構(gòu)進行了詳細分析。這一高端技術(shù)手段的應(yīng)用不僅揭示了藥物晶型之間的差異，還幫助團隊優(yōu)化了仿制藥的制劑工藝，確保了其質(zhì)量與參比制劑相當(dāng)。
3、逆向工程技術(shù)
逆向工程更多是應(yīng)用在參比制劑的研究、生產(chǎn)相關(guān)文獻、期刊、專利等無披露或不完全披露的情況下，結(jié)合第二種分析方法而產(chǎn)生的技術(shù)理論，目前也是研發(fā)仿制藥的主流技術(shù)手段。
（1）逆向工程的定義與重要性
逆向工程（Reverse Engineering）在醫(yī)藥領(lǐng)域特指對已有藥品的處方和生產(chǎn)工藝進行反向解析的過程，旨在通過對參比制劑的深入研究，揭示其制劑組成和生產(chǎn)技術(shù)的秘密。這一過程對于仿制藥的研發(fā)具有至關(guān)重要的意義，它不僅能夠加快仿制藥的開發(fā)進度，降低研發(fā)成本，而且有助于保障仿制藥的質(zhì)量和療效與參比制劑相當(dāng) 。
（2）工藝逆向工程的關(guān)鍵步驟
工藝逆向工程通常包括以下幾個關(guān)鍵步驟：
● 參比制劑的選擇與采集：選擇合適的參比制劑，并采集足夠數(shù)量的樣品作為研究對象。
● 質(zhì)量屬性的檢索：通過各種分析手段，全面了解參比制劑的質(zhì)量屬性，包括成分分析、物理和化學(xué)性質(zhì)等 。
● 處方組成的解析：利用分析結(jié)果，推測參比制劑的處方組成，包括有效成分、輔料等。
● 生產(chǎn)工藝的剖析：基于處方組成和質(zhì)量屬性，推斷參比制劑的生產(chǎn)工藝，包括制備方法、工藝參數(shù)等。
● 實驗驗證與優(yōu)化：通過實驗室試驗驗證推斷結(jié)果的準(zhǔn)確性，并對仿制藥的處方和工藝進行優(yōu)化。
（3）參比制劑的質(zhì)量屬性檢索
質(zhì)量屬性檢索是逆向工程中的第一步，它要求研發(fā)團隊使用一系列分析方法，對參比制劑進行全面的質(zhì)量分析。這包括但不限于：
● 活性成分含量的測定：確保仿制藥與參比制劑在活性成分含量上的一致性。
● 物理和化學(xué)性質(zhì)的分析：包括溶解度、熔點、晶型等，這些性質(zhì)直接影響藥物的生物可用性和穩(wěn)定性 。
● 微觀結(jié)構(gòu)的觀察：如使用掃描電鏡(SEM)觀察藥品的微觀形態(tài)，為制劑工藝的設(shè)計提供依據(jù)。
（4）處方工藝的剖析與設(shè)計
處方工藝的剖析與設(shè)計是工藝逆向工程的核心，它依賴于對參比制劑質(zhì)量屬性的深入了解。此過程中，研發(fā)團隊需要完成以下任務(wù)：
● 推測處方組成：根據(jù)質(zhì)量屬性檢索的結(jié)果，推測參比制劑的處方組成，包括所有有效成分和輔料的種類及其比例。
● 生產(chǎn)工藝的重建：基于處方組成，推斷出參比制劑的可能生產(chǎn)工藝，包括但不限于混合、造粒、壓片等制劑步驟，以及相關(guān)的工藝參數(shù)設(shè)置。
● 仿制藥的處方設(shè)計與工藝開發(fā)：在推測的處方和工藝基礎(chǔ)上，設(shè)計并開發(fā)仿制藥的處方和生產(chǎn)工藝。這一步驟可能需要通過一系列實驗來驗證和優(yōu)化，以確保仿制藥的質(zhì)量與參比制劑一致。
逆向工程在篩選出一種或幾種處方及工藝后，通常需要與其他技術(shù)手段（如生物等效性試驗、藥效學(xué)和藥動學(xué)分析）相結(jié)合，請參考ICH及相應(yīng)技術(shù)指導(dǎo)原則等進行分析，在這里就不展開描述了。
1、遵循法律法規(guī)及相應(yīng)的技術(shù)指導(dǎo)原則
在處方工藝解析過程中，我們要嚴(yán)格遵循ICH QbD以及所屬國家的相關(guān)法律（尤其關(guān)注當(dāng)?shù)貙＠凹夹g(shù)保護的法律）、法規(guī)、技術(shù)原則來指導(dǎo)研發(fā)團隊從參比制劑的初步研究階段就開始考慮質(zhì)量因素，通過深入了解參比制劑的質(zhì)量屬性，為仿制藥的處方和工藝設(shè)計提供科學(xué)依據(jù)。
2、確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQAs)
關(guān)鍵質(zhì)量屬性（Critical Quality Attributes, CQAs）指那些對藥品療效和安全性有重要影響的物理、化學(xué)、生物或微生物特性。在處方工藝解析過程中，確定CQAs是實施QbD的關(guān)鍵步驟。這包括對參比制劑的成分分析、溶出特性、穩(wěn)定性等進行深入研究，以識別影響藥品質(zhì)量的關(guān)鍵因素。其中需要關(guān)注的重要一個環(huán)節(jié)是API，通過對原料（API）理化性質(zhì)的考察，可以對制備工藝進行初步判斷。比如API的晶型，原研公司通常會采用理化性質(zhì)較穩(wěn)定和生物利用度較高的晶型，當(dāng)原料有多個穩(wěn)定性較好晶型時，需通過X-衍射確定原研制劑中原料的晶型。（PS：注射劑、滴眼劑注冊審評時，也會關(guān)注使用API的晶型，相關(guān)參考文獻可查看CDE審評專家出版的《眼科仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的基本思路》，在某些地方性備案也存在著對API晶型的要求，即使制劑是真溶液類型。）
三、未來展望
隨著醫(yī)藥行業(yè)的科技水平不斷進步，參比制劑處方工藝的解析的方式方法也會變得越來越多。我們可以預(yù)見以下幾個方向的發(fā)展：
1、更高精度的分析技術(shù)：隨著分析技術(shù)的不斷進步，如單分子水平的檢測技術(shù)、更高分辨率的成像技術(shù)等，未來的處方工藝解析將能夠提供更加精確的數(shù)據(jù)，幫助研發(fā)團隊更深入地理解原研藥的復(fù)雜性。
2、智能化分析技術(shù)的應(yīng)用：隨著人工智能和機器學(xué)習(xí)技術(shù)的成熟，預(yù)計將有更多智能化分析工具被應(yīng)用于參比制劑的處方與工藝解析中。這些工具可以通過大數(shù)據(jù)分析，快速識別參比制劑的成分和工藝特征，提高解析效率和準(zhǔn)確性。
3、法規(guī)與標(biāo)準(zhǔn)的國際化：隨著全球化進程的加快，醫(yī)藥產(chǎn)品的國際流通越來越頻繁，這要求參比制劑的處方與工藝解析遵循更加統(tǒng)一的國際標(biāo)準(zhǔn)和法規(guī)。國際合作與交流將成為促進這一過程的重要力量。
總之，隨著技術(shù)的不斷進步和研究方法的不斷創(chuàng)新，參比制劑處方工藝解析將繼續(xù)為仿制藥的研發(fā)提供強有力的支持。研發(fā)團隊需要不斷學(xué)習(xí)和掌握新技術(shù)，以適應(yīng)藥品研發(fā)領(lǐng)域的發(fā)展趨勢。
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