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問(wèn)題：原料藥作為起始物料一步合成得到新API，可行嗎？

答：不管起始物料是否是原料藥，通過(guò)一步合成得到新原料藥的審評(píng)通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)較高。

根據(jù)ICH Q11及CDE相關(guān)指南，原料藥生產(chǎn)工藝需包含至少三步化學(xué)反應(yīng)（不包括成鹽/精制），且關(guān)鍵步驟應(yīng)在申報(bào)企業(yè)完成。若原料藥B僅由原料藥A經(jīng)一步反應(yīng)制得（如脫鹽酸鹽），不滿足通常的“三步反應(yīng)”，工藝的完整性易受挑戰(zhàn)。

一步反應(yīng)難以充分評(píng)估雜質(zhì)引入風(fēng)險(xiǎn)（如降解產(chǎn)物、殘留溶劑），且無(wú)法證明工藝對(duì)雜質(zhì)的清除能力。若API A本身存在未控雜質(zhì)，一步反應(yīng)可能放大雜質(zhì)控制的風(fēng)險(xiǎn)。

ICH Q11中起始物料選擇的第二個(gè)決策樹的核心思想是雜質(zhì)的控制策略，如何通過(guò)多步反應(yīng)得到原料藥，能很好的控制每一步反應(yīng)的雜質(zhì)，包括有機(jī)雜質(zhì)和殘留溶劑。

一步合成反應(yīng)在雜質(zhì)控制上天然缺少中間體的控制，無(wú)法證明原料藥控制策略的充分性，這一關(guān)鍵點(diǎn)的缺乏提高了一步反應(yīng)可行性的風(fēng)險(xiǎn)。

起始物料可以購(gòu)買市售品，原料藥A僅然說(shuō)明其質(zhì)量是可控的，但并不能說(shuō)明經(jīng)過(guò)一步反應(yīng)后得原料藥B是充分可控的，不能說(shuō)明原料藥B的工藝是穩(wěn)健的，這一步反應(yīng)的副產(chǎn)物和溶殘是如何清除和控制的，僅一步反應(yīng)是否充分可控制原料藥B的雜質(zhì)譜，需要提供充分的研究數(shù)據(jù)和驗(yàn)證數(shù)據(jù)。

因此在前述風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的基礎(chǔ)上，原料藥B應(yīng)改變研發(fā)與申報(bào)策略。將原料藥A的整體合成步驟納入原料藥B的工藝路線，使總反應(yīng)步數(shù)大于等于3步。

原料藥A作為中間體納入原料藥B的生產(chǎn)工藝，提供其完整生產(chǎn)工藝及質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)。或者將原料藥A的部分合成步驟納入原料藥B的工藝路線，使總反應(yīng)步數(shù)大于等于3步。

原料藥A作為中間體納入原料藥B的生產(chǎn)工藝，提供更新工藝的雜質(zhì)譜研究及質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)。若案例僅僅是通過(guò)一步成鹽或精制得到新原料藥，未涉及共鍵形成，原則上是不被認(rèn)可為化學(xué)反應(yīng)，難以通過(guò)注冊(cè)審評(píng)；若案例僅僅是改變鹽的形式，注冊(cè)途徑會(huì)作為仿制藥，同時(shí)一步反應(yīng)通過(guò)審評(píng)也是風(fēng)險(xiǎn)很高。

總結(jié)，歷史案例中有一步合成反應(yīng)得到原料藥通過(guò)的注冊(cè)審評(píng)，這些案例有歷史法規(guī)現(xiàn)狀的原因，或者其它原因等。

當(dāng)前ICHQ11指南要求非常明確，通過(guò)一步反應(yīng)得到另一原料藥的合規(guī)風(fēng)險(xiǎn)是極高的，質(zhì)量控制策略難以得到充分說(shuō)明，最好的方式是有充分的研究數(shù)據(jù)證明新原料藥的質(zhì)量控制策略和工藝穩(wěn)健，而非僅僅停留在以往的案例中，法規(guī)也是會(huì)更新的，法規(guī)理解也要與時(shí)俱進(jìn)，切勿因小失大。

參考文獻(xiàn)：ICH Q11