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藥物臨床試驗過程中，安全性相關(guān)的數(shù)據(jù)記錄、報告涵蓋不良事件（AE）、嚴重不良事件（SAE）、可疑且非預(yù)期嚴重不良反應(yīng)（SUSAR）等內(nèi)容。這些數(shù)據(jù)記錄與報告的真實性、準確性和完整性，直接關(guān)系到試驗藥物的安全性評估，也可能致使藥品說明書中相關(guān)數(shù)據(jù)出現(xiàn)偏差，進而對上市后臨床診療中患者的安全產(chǎn)生影響。

從近幾年核查檢查的缺陷項分析結(jié)果來看，安全性相關(guān)的數(shù)據(jù)記錄與報告方面的缺陷項數(shù)量始終處于前列。本期“錯題本”聚焦臨床試驗過程中AE的漏記、誤判和誤記，對常見問題進行列舉與分析，旨在助力研究者進一步明晰安全性記錄和報告的相關(guān)要求，強化合規(guī)性意識，提升專業(yè)能力，從而更有效地保障臨床試驗安全性數(shù)據(jù)的可靠性。

錯題1：AE的漏記

問題舉例：

1.研究者未對試驗參與者的實驗室檢查報告單中的異常值進行評價、簽署姓名和日期。

2.HIS系統(tǒng)溯源顯示，某試驗參與者在V5訪視（給藥后第15天）當日，因“頭暈、視物模糊2天”在該研究中心神經(jīng)內(nèi)科就診，并給予藥物口服治療，研究者未記錄AE。

3.某試驗參與者入組給藥后第3天的住院病歷顯示：“患者主訴腹痛”，研究者未記錄AE。

4.某試驗參與者篩選期肝功能示AST升高、按CTCAE5.0評價為1級，入組給藥后兩周，肝功能示AST升高、按CTCAE5.0評價為2級，研究者未記錄AE。

問題解析：

不良事件（AE）是指試驗參與者接受試驗用藥品后出現(xiàn)的所有不利的醫(yī)學(xué)事件；不良事件不一定與治療有因果關(guān)系。在臨床試驗實施過程中，研究者需嚴格遵循臨床診療規(guī)范與試驗方案要求，對試驗參與者用藥后的反應(yīng)進行系統(tǒng)性觀察，尤其需關(guān)注所有不利的醫(yī)學(xué)事件，包括疾病、癥狀、體征或者實驗室檢查異常。不良事件的信息來源包括但不限于：研究者主動開展的問診、體格檢查、實驗室/影像學(xué)等輔助檢查結(jié)果，試驗參與者在非試驗科室、外院的診療記錄，以及試驗參與者填寫的用藥日記卡、隨訪電話記錄等。為保證不良事件數(shù)據(jù)的完整性，研究者應(yīng)按方案要求完成試驗參與者訪視的問診、體格檢查，逐一審核試驗參與者在試驗期間所有的院內(nèi)檢查結(jié)果，主動收集、審核試驗參與者在試驗期間于非試驗科室、其他醫(yī)療機構(gòu)產(chǎn)生的全部診療記錄并按要求留存；若未完成上述工作，可能導(dǎo)致不良事件漏記。以上舉例1和2均屬于這種情況。

某些不利的醫(yī)學(xué)事件研究者已經(jīng)記錄在研究病歷中，但未記錄為AE，即應(yīng)當記錄為AE的事件研究者未記錄。臨床試驗實施過程中，基線正常，接受試驗用藥品后出現(xiàn)的不利的醫(yī)學(xué)事件，一般應(yīng)記錄為AE。以上舉例3即屬于這種情況。如果疾病、癥狀、體征或?qū)嶒炇覚z查異常在基線已經(jīng)存在，接受試驗用藥品后加重，例如，該事件嚴重程度級別升高，則一般應(yīng)記錄為AE。以上舉例4即屬于這種情況。

此外，某些AE研究者已經(jīng)在研究病歷中，但未轉(zhuǎn)錄到病例報告表或EDC中，也可能導(dǎo)致AE漏記。

錯題2：AE的誤判

問題舉例：

1.某試驗參與者基線肝功能示ALT為45U/L（正常參考值0-40U/L），入組給藥后2周肝功能示ALT為220U/L，CTCAE分級應(yīng)為2級，研究者評價為3級?！睠TCAE5.0版中ALT增高的分級2為：正常值上限的3～5倍（基線值正常），大于基線的3.0～5.0倍（如基線值不正常）〕

2.研究者手冊顯示，肝功能升高是試驗藥物已知的、非常常見的不良反應(yīng)；某試驗參與者基線肝功能正常，入組口服試驗用藥品后2周出現(xiàn)AE“肝功能升高”，研究者評價與試驗藥物的相關(guān)性為“肯定無關(guān)”，未注明理由。

問題解析：

藥物臨床試驗過程中，研究者對不良事件的記錄一般包括名稱、發(fā)生和轉(zhuǎn)歸時間、嚴重程度分級、與試驗藥物的相關(guān)性、對用藥的影響，以及相關(guān)的診療措施等；研究者需要對嚴重程度分級、與試驗藥物的相關(guān)性進行評價。

對不良事件嚴重程度的分級，較常根據(jù)美國衛(wèi)生和公共服務(wù)部發(fā)布的常見不良事件評價標準（CTCAE），該標準的不同版本間存在差異。研究者需要根據(jù)試驗方案中規(guī)定的版本，嚴格按照不同指標的標準對不良事件進行嚴重程度分級。舉例1中，研究者未嚴格遵循評價標準導(dǎo)致分級結(jié)果錯誤。

2024年6月，國家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布《藥物臨床試驗不良事件相關(guān)性評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（下載網(wǎng)址：https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/0a5ae4924881321c07cce100e99f2a5c），建議根據(jù)五個評價要點（是否存在合理的時間關(guān)系，是否符合該藥物已知的作用機制、特性或已知的不良反應(yīng)，去激發(fā)結(jié)果，再激發(fā)結(jié)果，是否可用其他合理的原因解釋），進行臨床試驗個例不良事件與試驗藥物相關(guān)性評價。研究者應(yīng)嚴格按照指導(dǎo)原則的要求和試驗方案的規(guī)定進行試驗藥物相關(guān)性評價。舉例2中，肝功能升高是試驗藥物已知的、非常常見的不良反應(yīng)，基線正常、用藥后出現(xiàn)，存在合理的時間關(guān)系、符合該藥物已知的作用機制，按照五個評價要點進行評價應(yīng)當至少是“可能有關(guān)”；如判斷為“無關(guān)”，必須記錄理由。

錯題3：AE的誤記

問題舉例：

1.某試驗參與者基線血生化示尿酸511u/L（正常參考值208-428u/L），研究者判為NCS；用藥2月后血生化示尿酸461u/L，研究者判為CS，報告AE“高尿酸血癥”。

2.某試驗參與者基線血生化示甘油三酯為2.08mmol/L（正常參考值小于1.70mmol/L），研究者判斷為異常無臨床意義；入組給藥后1周血生化示甘油三酯為3.05mmol/L，研究者報告AE“高甘油三酯血癥”，AE誤報。〔試驗方案規(guī)定，按照CTCAE5.0版進行不良事件嚴重程度評價，CTCAE5.0版中高甘油三酯血癥的分級1為：1.71-3.42mmol/L〕

3.某試驗參與者基線血壓正常，研究病歷記錄既往無高血壓病史；入組給藥后1周測血壓160/90mmHg，研究者報告AE“高血壓病”；HIS系統(tǒng)溯源顯示，該試驗參與者既往患高血壓病多年，長期口服藥物治療。

問題解析：

核查檢查中發(fā)現(xiàn)，除了AE的漏記、誤判以外，還存在AE誤記的情況，即不應(yīng)當記錄為AE的事件研究者記錄為AE。

對于基線已經(jīng)存在的疾病、癥狀、體征或?qū)嶒炇覚z查異常，試驗參與者接受試驗用藥品后，研究者需要關(guān)注該事件的變化，并根據(jù)變化的程度進行評價。如變化后該事件按照CTCAE評價與基線相比級別降低或不變，則無需記錄為AE，舉例1、2均屬于這種情況。

此外，研究者在篩選期應(yīng)當詢問并記錄試驗參與者的既往病史，對于篩選前已經(jīng)存在的慢性疾病，一般記錄為合并疾病，而不應(yīng)記錄為AE，舉例3即屬于這種情況。