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剛剛，國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心正式發(fā)布《下腔靜脈濾器臨床試驗注冊審查指導(dǎo)原則》，全文如下：

 

下腔靜脈濾器臨床試驗注冊審查指導(dǎo)原則

 

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對下腔靜脈濾器開展臨床評價的資料準(zhǔn)備，同時也為技術(shù)審評部門審評下腔靜脈濾器臨床評價資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對下腔靜脈濾器臨床評價的一般要求，申請人需依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充實和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗證資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則的相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時的調(diào)整。

 

一、適用范圍與基本信息

本指導(dǎo)原則常規(guī)設(shè)計的下腔靜脈濾器。通常由濾器和輸送系統(tǒng)組成，通過經(jīng)股靜脈或經(jīng)頸靜脈入路經(jīng)皮置入的、臨床用于預(yù)防下腔靜脈系統(tǒng)栓子脫落而引起的肺動脈栓塞（PE）的下腔靜脈濾器。不包括特殊設(shè)計的下腔靜脈濾器。

下腔靜脈濾器適用范圍一般為：用于預(yù)防下腔靜脈系統(tǒng)栓子脫落而引起的肺動脈栓塞（PE）。包括：

1.已經(jīng)發(fā)生PE或下腔靜脈及髂、股、腘靜脈急性血栓形成的患者有下述情況之一者：（1）存在抗凝治療禁忌證者；（2）抗凝治療過程中發(fā)生出血等并發(fā)癥；（3）充分的抗凝治療后仍復(fù)發(fā)PE和各種原因不能達(dá)到充分抗凝者。

2.PE同時存在急性下肢深靜脈血栓形成者。

3.髂、股靜脈或下腔靜脈內(nèi)有游離漂浮血栓或大量急性血栓。

4.診斷為易栓癥且反復(fù)發(fā)生PE者。

5.急性下肢深靜脈血栓形成，欲行經(jīng)導(dǎo)管接觸性溶栓治療和經(jīng)皮機(jī)械性血栓清除術(shù)。

按現(xiàn)行《醫(yī)療器械分類目錄》，下腔靜脈濾器分類編碼為13-07-03，管理類別為第三類。

如有特殊設(shè)計、新材料及應(yīng)用聲稱的下腔靜脈濾器應(yīng)結(jié)合自身設(shè)計特點(diǎn)及臨床聲稱另行制定臨床試驗。

 

二、臨床試驗

（一）臨床試驗?zāi)康?/span>

臨床試驗需設(shè)定明確、具體的試驗?zāi)康摹Ｉ暾埲丝删C合分析試驗器械特征、非臨床研究情況、已在中國境內(nèi)上市同類產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)等因素，設(shè)定臨床試驗?zāi)康摹?/span>

下腔靜脈濾器產(chǎn)品的臨床試驗?zāi)康囊话銥樵u價申報產(chǎn)品是否具有預(yù)期的臨床安全性和有效性，更關(guān)注試驗器械的療效是否可滿足臨床使用的需求。

（二）臨床試驗設(shè)計類型

臨床試驗類型一般為前瞻性、隨機(jī)對照設(shè)計，對照組建議采用已在中國境內(nèi)上市、適用范圍相同，作用機(jī)理、結(jié)構(gòu)設(shè)計相似、留置周期相近的下腔靜脈濾器。

（三）受試者選擇

根據(jù)申報產(chǎn)品預(yù)期使用的目標(biāo)人群，確定研究的總體。綜合考慮對總體人群的代表性、臨床試驗的倫理學(xué)要求、受試者安全性等因素，制定受試者的選擇標(biāo)準(zhǔn)，即入選和排除標(biāo)準(zhǔn)。入選標(biāo)準(zhǔn)主要考慮受試對象對總體人群的代表性，如適應(yīng)證、疾病的分型、疾病的程度和階段、使用具體部位、受試者年齡范圍等因素。排除標(biāo)準(zhǔn)旨在盡可能規(guī)范受試者的同質(zhì)性，將可能影響臨床試驗結(jié)果的混雜因素（如影響療效評價的伴隨治療、伴隨疾病等）予以排除，以達(dá)到評估試驗器械效應(yīng)的目的。

1.入選標(biāo)準(zhǔn)

建議結(jié)合產(chǎn)品預(yù)期用途、適用人群、適應(yīng)證等選擇合適的受試者入組。明確受試者年齡（如18-80歲）、適用的下腔靜脈血管直徑、受試者特征等。如具有以下一種或幾種情況的患者：

（1）已經(jīng)發(fā)生PE或下腔靜脈及髂、股、腘靜脈急性血栓形成的患者有下述情況之一者：

a.存在抗凝治療禁忌證者；

b.抗凝治療過程中發(fā)生出血等并發(fā)癥；

c.充分的抗凝治療后仍復(fù)發(fā)PE和各種原因不能達(dá)到充分抗凝者。

（2）PE同時存在急性下肢深靜脈血栓形成者。

（3）髂、股靜脈或下腔靜脈內(nèi)有游離漂浮血栓或大量急性血栓。

（4）診斷為易栓癥且反復(fù)發(fā)生PE者。

（5）急性下肢深靜脈血栓形成，欲行經(jīng)導(dǎo)管溶栓和血栓清除者。

2.排除標(biāo)準(zhǔn)

建議排除標(biāo)準(zhǔn)可以考慮以下因素：對濾器的某一組件材料過敏患者、濾器置入的穿刺部位有感染的患者、嚴(yán)重心律失?；?個月內(nèi)發(fā)生心梗的患者、慢性下腔靜脈血栓，下腔靜脈、頸內(nèi)靜脈重度狹窄或畸形的患者、肺纖維化及右心腔內(nèi)栓子脫落導(dǎo)致的肺栓塞、嚴(yán)重的大面積PE且生命體征不平穩(wěn)者、伴有菌血癥或毒血癥、膿性栓塞的患者、嚴(yán)重肝腎功能不全、難治性高血壓患者、嚴(yán)重凝血功能障礙患者。

（四）評價指標(biāo)和隨訪時間

1.主要評價指標(biāo)

注冊申請人需結(jié)合產(chǎn)品設(shè)計、技術(shù)特征、預(yù)期用途等確定臨床試驗的主要評價指標(biāo)，并提供充分合理的設(shè)計依據(jù)。主要評價指標(biāo)可以采用臨床成功。臨床成功是復(fù)合終點(diǎn)，需同時滿足以下條件：

（1）濾器置入的臨床成功，定義：①濾器成功置入，濾器的形態(tài)、位置滿意；②濾器置入后至取出時，患者未發(fā)生有癥狀的肺栓塞，并輔以影像檢查證實；③濾器在血管內(nèi)未發(fā)生阻塞、嚴(yán)重移位，下腔靜脈閉塞等情況。

（2）濾器回收的臨床成功，定義：在推薦回收時間窗內(nèi)行濾器取出術(shù)，濾器能夠成功完整取出，未發(fā)生需要進(jìn)行臨床干預(yù)的并發(fā)癥。（永久性濾器不適用）

2.次要評價指標(biāo)

包括但不限于如下內(nèi)容：濾器置入技術(shù)成功率（濾器置入至預(yù)定位置并成功展開，研究者判斷濾器形態(tài)、位置滿意，且輸送器安全撤出體外）、濾器回收技術(shù)成功率（研究者判斷需要取出濾器，通過回收系統(tǒng)將濾器從預(yù)定位置安全撤出體外）、回收鞘系統(tǒng)的技術(shù)成功率（如適用）、器械操作性能評價等。

3.安全性指標(biāo)

包括但不限于：器械缺陷發(fā)生率、生命體征和實驗室檢查異常情況、器械或手術(shù)相關(guān)不良事件和嚴(yán)重不良事件等，如死亡、復(fù)發(fā)性肺栓塞、下腔靜脈閉塞、下腔靜脈穿孔、濾器移位、濾器斷裂、濾器傾斜。

4.隨訪時間

臨床試驗方案中應(yīng)明確臨床隨訪時間，需充分考慮產(chǎn)品技術(shù)特征、回收時間等。如針對未進(jìn)行濾器回收的受試者，建議至少隨訪12個月。針對進(jìn)行回收的受試者，建議回收后至少隨訪3個月。

（五）臨床試驗樣本量

根據(jù)試驗?zāi)康拇_定檢驗假設(shè)并計算樣本量。同時，樣本量的確定與選擇的假設(shè)檢驗類型（優(yōu)效、非劣效、等效性檢驗）及I、II類錯誤和具有臨床意義的界值（療效差）有關(guān)，同時還需考慮預(yù)計排除及臨床失訪的病例數(shù)。臨床試驗樣本量的確定需符合臨床試驗的目的和統(tǒng)計學(xué)要求，并且完成所有訪視的受試者不應(yīng)少于臨床試驗方案中規(guī)定的最低樣本量。

如臨床試驗設(shè)計為隨機(jī)對照非劣效設(shè)計，主要評價指標(biāo)為下腔靜脈濾器置入的臨床成功率，假設(shè)對照組的臨床成功率為94.5%，α取0.025（單側(cè)），1-β為80%，非劣效界值為10%，試驗組與對照組樣本量之比為1：1，各組樣本量為81例受試者，考慮10%脫落率，各組樣本量為90例，樣本量總量為180例受試者。

 

三、其他事項

（一）說明書中明確臨床試驗基本信息，一般包括臨床試驗?zāi)康摹⑴R床試驗設(shè)計、受試人群、樣本量、評價指標(biāo)、臨床試驗的結(jié)果概述及結(jié)論（包括不良事件的發(fā)生情況）等。

（二）建議增加相關(guān)警示信息、注意事項和禁忌證

1.警示信息

（1）若產(chǎn)品包含致敏材料（如鎳），應(yīng)增加相應(yīng)過敏風(fēng)險警示內(nèi)容。

（2）該器械為一次性使用器械。

（3）應(yīng)采用產(chǎn)品推薦的入路路徑，入路確定后請正確連接導(dǎo)入器，以免造成濾器在下腔靜脈中方向不當(dāng)。

（4）下腔靜脈直徑不應(yīng)超過所備用濾器的最大適用直徑。

（5）濾器斷裂是下腔靜脈濾器的已知并發(fā)癥之一。已經(jīng)有一些報告指出下腔靜脈濾器斷裂會導(dǎo)致嚴(yán)重心肺并發(fā)癥，需要采取血管內(nèi)和/或外科手術(shù)方法取出碎片。

（6）濾器移位、偏斜或傾斜是下腔靜脈濾器的已知并發(fā)癥。已經(jīng)有報告指出，濾器會發(fā)生移位進(jìn)入心臟或肺部。還有報告指出，濾器會發(fā)生向下移位。如果下腔靜脈的直徑超過該使用說明書確定的相應(yīng)尺寸，則在這種情況下置入將發(fā)生移位。移位還可能是因置入不正確或置入后誘發(fā)血栓形成引起，并且大塊血栓負(fù)擔(dān)可能導(dǎo)致濾器發(fā)生移位。

（7）使用之后，濾器及輸送系統(tǒng)可能具有潛在的生物危害。應(yīng)按照經(jīng)認(rèn)可的醫(yī)療慣例以及適用的當(dāng)?shù)胤煞ㄒ?guī)對其進(jìn)行處置。

（8）濾器置入后，可能阻礙經(jīng)由濾器穿過器械的導(dǎo)管操作，或者濾器可能發(fā)生纏繞。

（9）在臨床實際應(yīng)用中應(yīng)嚴(yán)格遵循相應(yīng)的共識與指南，且在靜脈血栓治療結(jié)束后盡量取出。（永久性濾器不適用）

（10）可回收腔靜脈濾器也可能因無法取出而長期置入，可能會造成濾器移位、支撐桿和回收鉤穿通血管壁、濾器折斷及構(gòu)件脫落游走、下腔靜脈阻塞。（永久性濾器不適用）

（11）應(yīng)針對強(qiáng)行取出可能會導(dǎo)致下腔靜脈嚴(yán)重?fù)p傷的情況予以相應(yīng)提示。

2.注意事項

（1）該產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)由經(jīng)過培訓(xùn)，并有診斷和介入術(shù)方面經(jīng)驗的醫(yī)生使用。

（2）對孕婦和腎上置入點(diǎn)，該器械的安全性和有效性尚未確定。

（3）對兒童患者，該器械的安全性和有效性尚未確定。

（4）對于病態(tài)肥胖患者，該器械的安全性和有效性尚未確定。如減肥相關(guān)手術(shù)的開腹手術(shù)可能會影響濾器的完整性和穩(wěn)定性。

（5）解剖變異可能給濾器置入和取出造成困難。

（6）如果發(fā)生錯位、置入不理想或傾斜，則應(yīng)當(dāng)考慮立即取出。

（7）脊柱畸形：如果考慮對嚴(yán)重脊柱后側(cè)凸患者置入，則應(yīng)當(dāng)充分注意，因為下腔靜脈路徑可能受到此類解剖畸形影響。

3.禁忌證

應(yīng)符合現(xiàn)行臨床指南和共識文件中相關(guān)要求。

 

四、參考文獻(xiàn)

[1]《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2021年第73號）[Z]

[2]《醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計指導(dǎo)原則》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2018年第6號）[Z]

[3]《醫(yī)療器械注冊申報臨床評價報告技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2021年第73號）[Z]