無菌藥品生產(chǎn)環(huán)境在藥品生產(chǎn)制造等領域中扮演著至關(guān)重要的角色，直接關(guān)系到產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性。該文在國內(nèi)外最新法規(guī)、指南要求下，介紹無菌藥品生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)測性能確認 (EMPQ) 過程，重點闡述潔凈室 EMPQ 流程、風險評估方法，并通過具體實例體現(xiàn)從 EMPQ 到環(huán)境監(jiān)測的整體轉(zhuǎn)化過程，旨在為企業(yè)無菌生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)測持續(xù)優(yōu)化提供科學依據(jù)，確保產(chǎn)品質(zhì)量更穩(wěn)定、更安全。
藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 (Good ManufacturingPractice of Medical Products，GMP) 的核心是控制污染與交叉污染，防止差錯。而環(huán)境監(jiān)測 (environmental monitoring，EM)是污染控制策略(contaminationcontrol strategy，CCS) 的重要組成部分，可用來評估在無菌制劑生產(chǎn)中CCS的有效性[1]，及時反饋人、機、料、法、環(huán)每個要素的問題。隨著科技的發(fā)展、各國藥品 GMP 及國際標準 ISO 14644 等標準的不斷提升，人們對無菌生產(chǎn)環(huán)境的控制要求也越來越嚴格。因此，要想做好無菌藥品生產(chǎn)的環(huán)境監(jiān)測，完善的無菌生產(chǎn)環(huán)境性能確認 (performance qualification，PQ) 及環(huán)境監(jiān)測性能確認 (environmental monitoringperformance qualification，EMPQ) 尤為重要。本文在新法規(guī)要求下，以實際新建生產(chǎn)車間確認形式闡述無菌生產(chǎn)環(huán)境的 EMPQ 過程與 EM 的日常應用，以期為無菌生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)測的持續(xù)優(yōu)化和降低污染風險提供有益的參考。
Part.01潔凈室 EMPQ 流程
潔凈車間是根據(jù)制藥工藝要求設計和建造的。在建立新的生產(chǎn)設施時，必須建立健全的 EM 流程，并且必須對分類區(qū)域的潔凈室進行適合的確認，這也是 GMP 法規(guī)的要求。首先，要完成潔凈室的EMPQ。EMPQ 產(chǎn)生的數(shù)據(jù)能有效支持潔凈室清潔和消毒的有效性和生產(chǎn)過程中每個環(huán)節(jié) ( 包括物料轉(zhuǎn)移、人員操作等 ) 的環(huán)境可控性，并持續(xù)地符合相關(guān)要求。
實施 EMPQ 需先建立 EMPQ 實施計劃，包括靜態(tài)、動態(tài)過程中經(jīng)風險評估得到的采樣位置、方法和頻率，以及設置采樣數(shù)據(jù)的警戒限和行動限等。從 EMPQ 到 EM 的整體流程可分為 5 個階段，即方法研究、PQ 及 EMPQ、動態(tài) EMPQ、持續(xù)確認、日常監(jiān)測階段。
1.1 方法研究
方法研究對于新建的潔凈間，或有重大改造的潔凈車間非常重要。即在實施正式性能確認之前，必須先進行一段時間的觀察和分析研究，目的是識別操作帶來潛在風險和問題。在方法研究階段，可以是模擬操作，也可以是模擬灌裝水等物料，人員及物料準備等至少要與正式生產(chǎn)保持一致。
1.1.1 EMPQ 方案的制定流程
首先，成立驗證評估小組。由質(zhì)量部門、驗證部門、生產(chǎn)部門的操作人員，以及設備部門的維修人員組成，并進行分工。
其次，選擇有代表性的工藝操作條件。主要是選擇最差的環(huán)境條件，如工藝復雜、操作多、產(chǎn)量大、物料多、人員活動多、生產(chǎn)時間最長等，按正式生產(chǎn)操作模式，模擬全部生產(chǎn)過程，包括各個關(guān)鍵環(huán)節(jié)。此過程中可進行一定數(shù)量的取樣測試。
再次，評估過程。通過一段時間反復觀察、研究模擬操作過程，獲得直觀、準確的信息，從而更好地識別和評估人員流動過程、活動范圍、操作復雜程度、頻次及動態(tài)干預接觸危害程度和頻次、產(chǎn)品包材暴露點位及物料流轉(zhuǎn)過程、氣流不佳點位以及清潔消毒等情況。并在提前準備劃分好網(wǎng)格的車間平面布局圖上記錄每個網(wǎng)格塊內(nèi)發(fā)生的情況。根據(jù)風險因素對每個網(wǎng)格進行評估、評分，以確定相對污染概率。同時，觀察評估布點位置、采樣方法等對操作或環(huán)境的影響。
最后，制定 EMPQ 的動態(tài)和靜態(tài)確認方案，動態(tài)確認要包括每個生產(chǎn)關(guān)鍵操作環(huán)節(jié)。
1.1.2 風險評估方法
EMPQ 的核心在于制定全面的、基于風險評估的取樣計劃，確保取樣位置覆蓋關(guān)鍵活動和關(guān)鍵區(qū)域，能在潔凈室內(nèi)均勻分布、具有代表性。當評估對象如設施、設備、工藝、清潔方法等發(fā)生變更時，需要進行再次評估。評估時可使用網(wǎng)格分析 ( 即根據(jù)不同的風險等級、不同的潔凈度級別，在車間平面圖上劃分不同面積大小的網(wǎng)格，等級越高的風險區(qū)域評估應越精細 )，有效評估各個網(wǎng)格內(nèi)的活動情況。
根據(jù)風險評估得分，確定執(zhí)行 EMPQ 的采樣位置，然后進行常規(guī)監(jiān)測。為了對潔凈室所有區(qū)域進行系統(tǒng)評估，建議設置各等級的網(wǎng)格尺寸 ( 例如 A級區(qū)可設為 0.5 m2)。此外，將網(wǎng)格分組到功能部分( 例如填充區(qū)域 )，可以定義有意義的采樣點 [2]。
將房間布局進行網(wǎng)格化后，就可評估每個網(wǎng)格中工藝步驟的六大風險因素 ( 表 1)[3]，即 ：清潔和消毒通道 (A)、人員在場和流動 (B)、物流 (C)、接近開放產(chǎn)品或產(chǎn)品接觸材料 (D)、人員干預 / 操作及復雜性 (E)、干預頻率 (F)。
表 1 基于六大影響因素的風險評估表
評估每個網(wǎng)格中可能發(fā)生的危害的嚴重程度和控制措施，對 6 個風險因素進行打分。通過計算風險優(yōu)先數(shù) (risk priority number，RPN ；即上述 6 個風險因素得分的乘積 )，評估不同危害程度風險發(fā)生的概率。本研究中，RPN 得分范圍為 1 ～ 8 192，根據(jù) RPN 得分評判風險級別，如表 2 所示。
表 2 不同風險級別對應的 RPN 得分范圍
1.2 PQ 和 EMPQ
PQ 的目的是證明潔凈間總粒子、微生物、溫濕度和壓差等方面可控，符合相應的級別要求，證明清潔和消毒有效，使?jié)崈糸g保持受控狀態(tài)。PQ的前提是要完成供熱、通風與空氣調(diào)節(jié) (heating,ventilation, and air conditioning，HVAC)系統(tǒng)的安裝確認(installation qualification，IQ)/ 運行確認(operation qualification，OQ)、潔凈車間生產(chǎn)設備安裝、各種檢測方法及程序的確認、環(huán)境監(jiān)測用微生物培養(yǎng)基選擇、所有區(qū)域最大承載量及清潔、消毒程序確認。
1.2.1 PQ
PQ，包括 HVAC 系統(tǒng)的性能確認和分級確認。其中，HVAC 系統(tǒng)的機械性能確認，包括高效微粒空氣過濾器 (high efficiency particulate air filter，HEPA) 完整性測試，自凈時間測試，氣流模式測試，風速或換氣率、壓差、溫濕度、噪聲、照度測試 ；此外，還有分級的預評估測試，包括懸浮粒子和微生物。
潔凈室的分級確認包括靜態(tài)分級確認和動態(tài)分級確認。醫(yī)藥潔凈車間的靜態(tài)分級布點主要參考 ISO14644-1[4] 中規(guī)定的布點原則，布點位置未必是區(qū)塊內(nèi)的幾何中心點，應為該區(qū)塊風險大的點位 ；若 A/B 級潔凈區(qū)的同一個區(qū)塊有 2 個或多個風險點，可以在評估后增加布點。動態(tài)分級在模擬動態(tài)工藝生產(chǎn)中進行，分級布點原則同靜態(tài)，但需要根據(jù)風險評估，考慮人員活動與干預、物料流動與暴露等方面風險，增加或調(diào)整區(qū)域塊內(nèi)的檢測點。檢測順序為 ：先A/B 級潔凈區(qū)確認完成、后檢測 C/D 級潔凈區(qū)域 [5]。
1.2.2 EMPQ
(1) EMPQ 靜態(tài)確認
EMPQ 的靜態(tài)確認主要是通過對靜態(tài)下關(guān)鍵風險點的監(jiān)測，來評估潔凈室的污染狀況及清潔消毒的有效性。確認項目包括懸浮粒子、微生物，以及溫度、濕度、風速、壓差，各檢測 1 次 ；采樣位置主要根據(jù)上述分級檢測結(jié)果，選擇數(shù)值較高的前50％點位，并保證每個潔凈功能間和走廊均有監(jiān)測點位，在每個采樣位置對懸浮粒子和每種微生物采樣類型至少進行 1 次采集 ；完成靜態(tài) EMPQ 確認后，根據(jù)上述懸浮粒子、微生物測試結(jié)果，選擇風險大的前 50％點位，并保證每個功能間和走廊均有風險高的監(jiān)測點位作為靜態(tài)監(jiān)測點位，同時也作為動態(tài)確認時必測采樣點之一。靜態(tài)確認合格并批準后才能進行動態(tài)確認。
(2) EMPQ 動態(tài)確認
EMPQ 的動態(tài)確認在模擬生產(chǎn)或試生產(chǎn)等環(huán)節(jié)進行，目的是評估設備運行和人員操作對生產(chǎn)環(huán)境的影響，各參數(shù)符合要求，能滿足動態(tài)生產(chǎn)需要。
動態(tài) EMPQ 確認的采樣點是根據(jù)風險評估結(jié)果，選取 RPN 得分屬于高、中風險的點位，應包括物料暴露區(qū)、干預部位風險點，再加上靜態(tài)檢測中風險數(shù)值大的點位。若評估得到的點位過于集中在房間一側(cè)，為證明總體符合情況，還需在另一側(cè)增設額外采樣點 ；若這種臨時增設點位的數(shù)據(jù)確認良好，后期可舍棄，不再進行考察。同時，還應覆蓋全部班次，模擬故障維修等操作。取樣的時段和頻率，應按 GMP 要求囊括關(guān)鍵全過程，包括設備組裝操作 [6]及風險分析。例如 ：產(chǎn)品類型與生產(chǎn)工藝、人員操作與干預程度及頻次、產(chǎn)品后期是否滅菌、歷史監(jiān)測數(shù)據(jù)、季節(jié)引起微生物變化 ( 如梅雨季節(jié)的霉菌、特定區(qū)域不同月份微生物增長趨勢差異等 [7])。采樣方法應按風險評估中的采樣操作進行 ( 包括采樣高度、采樣速率、采樣量等 )。確認項目包括懸浮粒子、微生物、溫度、相對濕度、壓差，連續(xù)檢測 3 個周期；跨班次與日期設置至少應采樣 3 組，并在最大占用率條件下進行，以確保監(jiān)測結(jié)果的一致性、有效性和可重復性。此環(huán)節(jié)還需對離線設備與在線監(jiān)測系統(tǒng)監(jiān)測數(shù)據(jù)的準確性進行比對研究，在同一點位同時取樣，比對完成、結(jié)果合格后，該離線點位可轉(zhuǎn)為在線監(jiān)測點位。通過動態(tài) EMPQ 確認可進一步評估采樣位置、采樣方法的適用性，采樣過程未影響人員正常操作、氣流模式、物料轉(zhuǎn)移過程等，可作為動態(tài) EM 監(jiān)測的評估點位。
PQ 和 EMPQ 完成并通過后，即空調(diào)系統(tǒng)確認部分結(jié)束，可轉(zhuǎn)入 EM 確認階段。
1.3 動態(tài) EM 確認
動態(tài) EM 確認是在非正式生產(chǎn)條件下，如培養(yǎng)基模擬灌裝或試生產(chǎn)時進行，目的是用數(shù)據(jù)確認采樣操作對實際生產(chǎn)及產(chǎn)品未造成影響或引入污染，并積累監(jiān)測參數(shù)。
監(jiān)測的條件，應選擇最差條件 ( 產(chǎn)量大、人員多、倒班、各種干預活動、故障維修等，此階段不用于正式生產(chǎn) )，要涵蓋關(guān)鍵操作 ( 如 A 級區(qū)的裝配、灌裝等 ) ；檢測點位選擇在前期 EMPQ 動態(tài)確認時發(fā)現(xiàn)的數(shù)值高的點位，包括暴露區(qū)、干預點等 ；監(jiān)測內(nèi)容主要包括環(huán)境中的懸浮粒子、浮游菌、沉降菌。確認過程涵蓋了對 A 級區(qū)的設備組裝和人員干預情況的全面監(jiān)測，并且還需細致評估采樣操作過程中可能對產(chǎn)品造成的污染狀況。因此，此時段模擬灌裝的培養(yǎng)基需要進行標記，以便后續(xù)觀察是否被污染。表面菌監(jiān)測主要是對 A/B 級區(qū)操作人員進行監(jiān)測，包括關(guān)鍵干預后和人員生產(chǎn)結(jié)束后離開的情況，同時對于設備關(guān)鍵表面的易污染位置，甚至地面等，也要進行取樣監(jiān)測。
具備在線監(jiān)測條件的點位則使用在線設備，不再使用離線監(jiān)測。若某些取樣點出現(xiàn)不良的環(huán)境監(jiān)控趨勢，則需要考慮提高取樣頻率以獲得更多的數(shù)據(jù)。動態(tài) EM 確認是為了進一步評估本次取樣操作的適用性及對產(chǎn)品的影響程度。動態(tài) EM 確認結(jié)束后，如符合要求，可進入持續(xù)確認階段。
1.4 持續(xù)確認
持續(xù)確認的目的是用一段較長時間 (8 ～ 10 個月 ) 的監(jiān)測數(shù)據(jù)，證明空氣凈化系統(tǒng)在不同季節(jié)環(huán)境中的性能調(diào)控能力和持續(xù)符合程度 ；即證明在不同季節(jié)時生產(chǎn)過程中的 EM 數(shù)據(jù)，特別是微生物變化情況，能否保持在受控狀態(tài)。該階段用于正式生產(chǎn)時的監(jiān)測，每月數(shù)據(jù)在月度趨勢報告中進行評估。該階段完成后，如果數(shù)據(jù)符合要求，整個空調(diào)系統(tǒng)驗證和生產(chǎn)環(huán)境確認關(guān)閉，進入日常監(jiān)測。
1.5 日常監(jiān)測
根據(jù) EMPQ 結(jié)果建立日常 EM 程序及監(jiān)測計劃，實施中需定期評估，一旦有異常的季節(jié)性數(shù)據(jù)、生產(chǎn)操作改變、消毒劑變化等，需重新進行評估確認。
Part.02EMPQ 的具體應用
以 B 級潔凈配制間為例，進行 EMPQ 的具體實施。根據(jù)評估得分情況，將高風險的網(wǎng)格在平面圖上標為紅色，PQ 和 EMRQ 階段、日常監(jiān)測階段，監(jiān)測項目在懸浮粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物中至少選 1 個 ；中風險網(wǎng)格在平面圖上標為黃色，PQ 和 EMPQ 階段，在懸浮粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物中至少選 1 個，在日常監(jiān)測階段，采樣點可根據(jù)上述結(jié)果判斷是否選擇 ；低風險網(wǎng)格在平面圖上標為綠色，不強制、可選。
2.1 驗證小組成員及職責分工
明確人員職責與分工，包括驗證方案及驗證報告的批準，驗證工作的組織、協(xié)調(diào)及應急處理，各確認點的確認及確認過程中的現(xiàn)場跟蹤，協(xié)調(diào)驗證過程中變更內(nèi)容的決策，確認過程中的取樣、檢測及檢驗數(shù)據(jù)結(jié)果的復核與確認等 ；對相關(guān)人員應進行必要的培訓，檢驗設備在計量效期內(nèi)，檢測方法及培養(yǎng)基已確定。
2.2 風險評估
2.2.1 網(wǎng)格劃分
將圖 1 所示區(qū)域進行網(wǎng)格劃分，不同級別的網(wǎng)格單元面積不同，A 級區(qū) 0.5 m2、B 級區(qū) 1 m2、C 級區(qū) 3 m2、D 級區(qū) 4 m2，將該區(qū)域共分為 6 個網(wǎng)格 (H1 ～ H6)。
圖 1 配制間網(wǎng)格劃分 - 風險等級劃分示意圖
2.2.2 操作識別和風險等級劃分
對各個網(wǎng)格區(qū)域進行操作識別和風險等級劃分，每個網(wǎng)格的操作識別和風險等級計算結(jié)果如表 3 所示。
表 3 配制間每個網(wǎng)格的操作識別和風險等級計算結(jié)果
2.2.3 輸出檢測項目
針對高風險和中風險區(qū)域輸出檢測項目，不同風險區(qū)域的檢測項目如表 4 所示。結(jié)合工藝操作進行評估，更能反映出生產(chǎn)操作過程對環(huán)境的影響情況。該方法可以更準確地識別和評估房間各區(qū)域風險等級，并根據(jù)風險程度有針對性地進行檢測確認。
表 4 配制間不同風險區(qū)域的檢測項目
2.3 PQ 和 EMPQ 階段的檢測項目和方法
根據(jù)不同階段的確認目的，進行不同項目的檢測。歐盟 GMP 中提到潔凈室確認可參考 ISO 14644系列標準 [8]，GB/T 25915[9] 主要是參照 ISO 14644標準制定的，因此均可參考，而且建議至少包含表5 中的檢測項目。
表 5 各階段檢測項目
2.4 EMPQ 實施中的警戒限和行動限
對于新設施，由于缺乏歷史數(shù)據(jù)和常規(guī)運行條件，在 EMPQ 期間使用警戒限可以在該區(qū)域檢測到潛在的偏離常規(guī)運行條件或不利趨勢的情況，進行早期預警。警報級別可設定為行動限的 50％～60％ ；行動限的設定在監(jiān)管指南中有明確規(guī)定，并應根據(jù)樣品類型、房間分類和房間占用狀態(tài)進行分配 [5]。如行動限可設定為質(zhì)量標準的 60％～ 80％。
對于已完成 EMPQ 的設施，并積累了一定歷史數(shù)據(jù)的，可以對歷史數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，調(diào)整警戒限和行動限，以修訂前期的標準值。
2.5 日常監(jiān)測頻率
在日常生產(chǎn)運營過程中，對于潔凈室環(huán)境的關(guān)鍵參數(shù)應進行定期或持續(xù)監(jiān)測，這些參數(shù)通常包括潔凈室溫濕度、壓差、風速、懸浮粒子和微生物。根據(jù)不同潔凈級別、產(chǎn)品類別、生產(chǎn)操作的風險程度等，采取的監(jiān)測策略通常是不同的，如表 6 所示。
表 6 不同潔凈等級、不同風險級別的監(jiān)測頻次
Part.03討論
在現(xiàn)行各國藥品監(jiān)管法規(guī)框架內(nèi)，各企業(yè)對EMPQ 的實施差異很大，特別是新設施啟動運營階段，企業(yè)常用 PQ 完全代替 EMPQ，導致關(guān)鍵驗證環(huán)節(jié)的遺漏，因為 PQ 階段的分級在動態(tài)和靜態(tài) 2 種狀態(tài)下都是采用均勻布點的方式進行的 ；而 EMPQ結(jié)合了產(chǎn)品工藝、生產(chǎn)操作環(huán)節(jié)進行風險評估和布點，兩者差異很大，不能互相替代。因此，企業(yè)要重視從 PQ 到 EMPQ 的銜接和過渡。
空調(diào)系統(tǒng) PQ 雖然也有動態(tài)確認，甚至在最差條件下確認，采用最大人員容量模擬生產(chǎn)情景，但缺乏與實際生產(chǎn)工藝或生產(chǎn)操作的結(jié)合，使得確認的采樣點位未必科學、準確，結(jié)果難以精準反映實際生產(chǎn)過程中的環(huán)境風險點狀態(tài)。相應地，在該空調(diào)系統(tǒng) PQ 數(shù)據(jù)中，篩選出的日常監(jiān)測點位往往并不能符合實際監(jiān)測中的最差條件。
對于新建車間，企業(yè)沒有任何前期數(shù)據(jù)，是完全陌生和空白的。僅使用理論評估方法確定采樣方法和采樣點位顯然是不充分的，所以需要在 EMPQ中用實際測試的數(shù)據(jù)確認評估結(jié)果。EM 本身不能改變潔凈區(qū)環(huán)境狀況，也不能降低污染，甚至實施過程可能會引入污染風險。因此，EM 不是點位越多越好，而是要監(jiān)測到關(guān)鍵、必要點位，需通過EMPQ 確認數(shù)據(jù)選擇高風險區(qū)域點作為 EM 監(jiān)測點。
本文中的動態(tài) EM 確認主要針對無菌藥品生產(chǎn)環(huán)境，其他類型藥品生產(chǎn)可視情況選擇。無菌生產(chǎn)的動態(tài) EM 確認是利用培養(yǎng)基模擬灌裝階段，考察 EM 操作是否給產(chǎn)品生產(chǎn)帶來污染風險。因此，該階段需在正式生產(chǎn)前進行。同時，在培養(yǎng)基模擬灌裝階段，處于最差環(huán)境條件下，能夠考察出 EM 結(jié)果相對高的數(shù)值，用于數(shù)據(jù)積累和分析，從而更好地進行風險控制。
EMPQ 的核心價值在于，通過模擬真實生產(chǎn)工藝和人員操作，評估對潔凈室環(huán)境的潛在影響，基于 PQ 和 EMPQ 階段的性能確認結(jié)果，建立日常EM 取樣計劃，并可以根據(jù)一定時間的累積數(shù)據(jù)，評價取樣現(xiàn)場、類型、數(shù)量以及頻率等參數(shù)，調(diào)整取樣計劃。同時，EMPQ 也有生命周期，環(huán)境監(jiān)測程序的創(chuàng)建、應用與維護貫穿這個車間及產(chǎn)品工藝。如廠房設施改變、生產(chǎn)工藝、批量或操作發(fā)生大的變化，EMPQ 需重新設計和確認，從而保持工藝一致性，增強其適用性。
分級和 EM 都是對懸浮粒子、微生物水平進行檢測，分級主要是通過均勻布點方式進行，屬于一次性檢測行為，EM 則主要是對高風險的關(guān)鍵點位進行監(jiān)測，屬于日常的持續(xù)性檢測。企業(yè)新建廠房會進行綜合性能檢驗，分級是其重要組成部分，該檢驗應委托有工程質(zhì)檢資質(zhì)的第三方承擔 [10]，從而確保檢驗結(jié)果客觀、科學。
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京公網(wǎng)安備11010802046783號
