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一、人員培訓

1、對外來的進入B+A區(qū)域的檢查人員必須進行更衣確認。

2、（附錄1第20條）凡必須進入無菌區(qū)生產(chǎn)操作人員（包括維修、監(jiān)控等人員）的更衣確認應進行三次測試；除擦拭檢測結果評價外，應有更衣流程證明（影相資料）；

二、廠房與設施、物料

1、（新版GMP第43、183條（六））有廠房、設施防止昆蟲和其它動物進入的設施，有控制記錄，如滅蠅燈和電子貓要編號，有控制記錄，一般區(qū)房間窗戶要有紗窗，門口有防蟲設施。

2、滅蠅燈的設置位置、數(shù)量、開關時間的應明確，每天記錄，積累一年四季蚊蟲分布情況的數(shù)據(jù)。

3、傳遞窗應按設備進行管理，有使用、維護記錄。

4、消毒用紫外燈必須記錄累積時間。

5、關鍵操作間（如灌裝、稱量）現(xiàn)場檢查時出現(xiàn)人員超限現(xiàn)象。

6、潔凈區(qū)相對壓差必須正確。

7、物料接收區(qū)域要有物理隔離及防雨、防雪設施（新版GMP第60條）

8、潔凈區(qū)內容器、清潔工具等移動物品要有狀態(tài)標識（如內容物名稱、批次等；清潔狀態(tài)等）。

9、無菌取樣間和無菌檢查間所使用消毒劑宜進過除菌過濾。

10、廠房設施、設備改造后必須進行風險評估。

11、液體和氣體的出口處應有標志。

12、固定設備的基座連接處需完全密封。

13、一次接收的物料由多個批次構成，未考慮分開取樣、檢驗與批準放行。

14、無菌產(chǎn)品滅菌用蒸汽須監(jiān)測，以確保達到適當?shù)馁|量要求且無添加的成分；用于沖洗溶液和保護產(chǎn)品的氣體須經(jīng)除菌過濾器過濾。

15、不同功能間管路穿越的穿孔處必須密封。

三、制水系統(tǒng)

1、純化水制備崗位應對多介質過濾器、活性炭過濾器、軟化器的出水水質定期進行監(jiān)控（通過多介質過濾器測濁度、活性炭過濾器測余氯等形成警戒線、糾偏限來制定反沖的頻次）。

2、（新版GMP第100條）制水崗位取樣口必須有統(tǒng)一的編號標識。

3、純化水制備系統(tǒng)二級反滲透機組上配備的電導率儀就能拆下校驗（某些儀器自帶的儀表無法拆下校準，應該采取比對）。

3、制水間絕對不允許有跑冒滴漏（有滴漏則說明系統(tǒng)不密封，有污染風險）。

4、硬件改造時若更換管道就要做管道鈍化處理并對變更后的管道用水點進行監(jiān)；更改純化水/注射用水管道或用水點都必須走“變更程序”。

四、原輔料稱量崗位

1、在同一房間同時稱量不同的原輔料時注意先后順序：一般先輔料，后原料；是原輔料一并進入還是逐個進入，宜在文件中規(guī)定。

2、稱量復核時，復核人要在現(xiàn)場（不在現(xiàn)場要有打印記錄）；復核可以通過不同方式來實現(xiàn)：如經(jīng)確認的稱量系統(tǒng)在稱量時操作人員進行核對；或者是稱量過程中由操作人員大聲讀所稱物料的相關信息，復核人員一一進行核對等等。

五、電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)

1、（新版GMP 第163條）數(shù)據(jù)備份要及時；備份的方式和備份數(shù)據(jù)的儲存地點要能確保數(shù)據(jù)的安全（檢驗數(shù)據(jù)等關鍵數(shù)據(jù)的備份應定期進行，最好實行雙備份、異地備份）；數(shù)據(jù)的修改要受控制；關鍵數(shù)據(jù)的輸入要有人復核；接觸數(shù)據(jù)的人員要分級授權；密碼要定期更換。

六、無菌生產(chǎn)區(qū)

（一）高溫滅菌柜的密封性問題

1、（無菌藥品附錄第74條）高溫滅菌柜要有腔室內、外壓差顯示裝置（否則無法保證降溫過程的泄漏），應能有效防止已滅菌產(chǎn)品或物品在冷卻過程中遭受污染。

2、（附錄1第72條）干熱滅菌過程中，必須記錄腔室內外的壓差。

3、“已清潔的設備在清潔、干燥條件下存放”：可以采取清潔后烘干、使用壓縮空氣吹干等?？傊荒茉诔睗駹顟B(tài)下長時間存放，如果潮濕狀態(tài)保持的時間過長，應當證明此保存時間的合理性。

（二）濕熱滅菌柜的問題

1、要對無菌區(qū)使用的滅菌烘箱定期進行真空泄漏檢測（121℃時沒問題，但降溫時有泄漏的可能，定期一般控制在檢漏時前期滅菌的產(chǎn)品未出廠，一旦不好不放行）。

2、（附錄-第70條）用于生產(chǎn)的濕熱滅菌柜用于監(jiān)測或記錄的溫度探頭與用于控制的溫度探頭未分別設置。

3、（附錄一第71條（2））被滅菌物品包裹方式一定要正確（不得出現(xiàn)如，無菌灌裝動態(tài)操作現(xiàn)場B級區(qū)使用的料液緩沖瓶在滅菌后瓶底和內壁尚有少許水珠，緩沖瓶上的呼吸器被玻璃紙包裹這樣的問題；不得出現(xiàn)將待滅菌物品直接放置在有注射用水的不銹鋼容器中，對待滅菌物品缺乏包扎的現(xiàn)象。）。

4、清洗后的容器具、包裝材料滅菌后的轉運問題附錄一第13條）：B級區(qū)滅菌烘箱的開門處一定要按照B+A進行管理。

5、對無菌生產(chǎn)區(qū)動態(tài)監(jiān)控項目的理解：

①　對表面和操作人員的監(jiān)測，應當在關鍵操作完成后進行。在正常的生產(chǎn)操作監(jiān)測外，可在系統(tǒng)驗證、清潔或消毒等操作完成后增加微生物監(jiān)測。

②　動態(tài)監(jiān)測只做懸浮粒子、沉降菌，CFDA建議浮游菌在生產(chǎn)前、結束后做。風速檢測沒必要做。

③    布點：沒有標準，通常塵埃至少在瓶轉盤、灌裝2處設置；沉降菌按面積設置。

④　A級區(qū)：應對懸浮粒子、沉降菌進行生產(chǎn)全過程動態(tài)監(jiān)控（對所有標識為A級的區(qū)域），浮游菌如擔心影響產(chǎn)品灌裝，可在生產(chǎn)前后進行。

6、手消毒：當B向A活動時要消毒，和低級別進入高級別必須消毒一樣。

7、無菌手套宜雙層（即戴兩付），一層有風險。

8、（無菌附錄一第38條）空調系統(tǒng)的停機問題：因故停機再次開啟空氣凈化系統(tǒng)，應當進行必要的測試以確認仍能達到規(guī)定的潔凈度級別要求（“必要的測試”在文件中應有規(guī)定，開機后需做的項目，建議保持每周開機運行維護）。

9、水浴式滅菌柜的問題：滅菌器噴淋水質最好每次更換；如循環(huán)使用，就要對水質進行監(jiān)控，并進行風險評估。

10、 “A 級送風”的確認要求：

① 確認僅是靜態(tài)要求，靜態(tài)是指送風打開，灌裝機運行，且無操作人員干預的狀態(tài)；

② 應檢測非活性塵粒，并符合A 級要求。探頭應位于過濾空氣的供應點上方；

③ 應進行煙霧試驗，不要求有單向流，但應證明對瓶子的有效保護，并證明沒有房間的空氣卷入/混入需有效保護的空間；

④ 應有氣流速度的限度標準并說明理由（由于與產(chǎn)品暴露的灌裝受污染的有所不同）。規(guī)范并不強求“A 級送風”的風速與A級區(qū)相同。

11、對 “A 級送風”區(qū)域的環(huán)境監(jiān)測要求：

① 企業(yè)應通過風險評估，規(guī)定非活性塵粒和微生物污染的監(jiān)測要求（企業(yè)自定，無法定要求）。

② 不需要對該區(qū)域的懸浮粒子進行連續(xù)監(jiān)測。

12、滅菌后的濾芯和容器具宜放置在滅菌柜里，在使用前再拿出。