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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2019-05-06 17:41
本文為《2018新版ISO 10993-1生物學(xué)評(píng)價(jià)及化學(xué)表征》常見問題與答案
ISO 10993-1和提交FDA審評(píng)文件區(qū)別？
美國(guó)FDA于2016年06月正式公布了生物學(xué)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)“ISO 10993-1標(biāo)準(zhǔn)的使用《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)估—第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)指南》Use of International Standard ISO 10993-1, "Biological evaluation of medical devices - Part 1: Evaluation and testing within a risk management process" 。FDA升級(jí)的法規(guī)，對(duì)于部分測(cè)試評(píng)估及萃取要求和ISO 10993-1內(nèi)容有差異，尤其是高風(fēng)險(xiǎn)可降解植入物產(chǎn)品需觀察植入后樣品降解的短、中、長(zhǎng)期時(shí)間對(duì)于生物體的影響，和對(duì)于植入物或貼有無熱源（non-pyrogen）產(chǎn)品的熱原及內(nèi)毒素試驗(yàn)質(zhì)控有新要求。另外，F(xiàn)DA不承認(rèn)ISO 17025體系，要求生物相容性測(cè)試必須在正規(guī)的GLP生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室完成。因此要申請(qǐng)美國(guó)FDA注冊(cè)的醫(yī)療器械生產(chǎn)廠家，務(wù)必要委托具有GLP資質(zhì)的實(shí)驗(yàn)室，按照FDA生物學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)完成有關(guān)的生物學(xué)試驗(yàn)。FDA法規(guī)原文節(jié)錄如下：
Any in vitro or in vivo biological safety experiments or tests should be conducted in accordance with recognized Good Laboratory Practice (GLP) regulations including, but not limited to, the assignment of competent trained staff in the conduct of biocompatibility testing.
材料的可瀝濾物和降解產(chǎn)物有區(qū)別嗎？
可濾出物指的是產(chǎn)品（材料、組件或器械）通過溶劑浸提后釋放出來的物質(zhì)；降解產(chǎn)物是由原始材料在生物體內(nèi)化學(xué)裂解而產(chǎn)生的顆?；蛘呋瘜W(xué)物質(zhì)，可見兩者定義是不相同的。目前ISO 10993-1改版后最大的不同，需要在試驗(yàn)開展前考慮產(chǎn)品材料的全面信息資料，經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估以及化學(xué)表征評(píng)價(jià)后（得到可瀝濾物信息及毒理評(píng)估信息）再進(jìn)行生物學(xué)測(cè)試。
牙科材料的Sub-chronic systemic toxicity試驗(yàn)，可以不做非極性浸提的嗎？
目前ISO 10993-1法規(guī)要求生物學(xué)測(cè)試都需要用極性（polar）和非極性（non-polar）兩種溶劑浸提及實(shí)驗(yàn)，所以牙科材料的亞慢毒性也需要評(píng)估兩種浸提液的毒性反應(yīng)。在ISO 7405牙科系列標(biāo)準(zhǔn)有提到亞慢毒建議用經(jīng)口服方式投予，若為牙科產(chǎn)品注冊(cè)建議參考此標(biāo)準(zhǔn)。
重復(fù)使用產(chǎn)品，每次使用不指定同一患者，接觸累積時(shí)間和用量如何考慮？
ISO 10993-1改版后有特別提到，重復(fù)使用的醫(yī)療器械要依照產(chǎn)品接觸病人的累積時(shí)間評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)，此要求會(huì)針對(duì)單一患者接觸的時(shí)間計(jì)算。若不指定同一患者，可根據(jù)臨床上實(shí)際使用的情形進(jìn)行生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。
非無菌提供的產(chǎn)品，在做細(xì)胞毒試驗(yàn)之前為什么要滅菌？
細(xì)胞毒性試驗(yàn)常常會(huì)因微生物的干擾而造成假陽(yáng)性的結(jié)果。因此，準(zhǔn)備樣品時(shí)一定要保證環(huán)境的清潔及產(chǎn)品包裝的完整性，才能降低細(xì)胞毒試驗(yàn)失敗的風(fēng)險(xiǎn)。若產(chǎn)品上市后是非無菌的醫(yī)療器械，建議模擬產(chǎn)品實(shí)際上市狀態(tài)，送測(cè)前先做簡(jiǎn)單的清潔后再進(jìn)行測(cè)試。若擔(dān)心產(chǎn)品有微生物需要滅菌，則需要評(píng)估滅菌對(duì)于材料所產(chǎn)生的影響。
毒理學(xué)評(píng)價(jià)具體的流程？是否可以舉例？是否可以采用風(fēng)險(xiǎn)管理中的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)價(jià)來進(jìn)行？
ISO 10993-1:2018版發(fā)布后，進(jìn)行材料化學(xué)表征分析為生物學(xué)評(píng)估的第一步，并需要對(duì)可瀝濾物的可允許限量進(jìn)行推導(dǎo)和毒理學(xué)評(píng)估以及風(fēng)險(xiǎn)控制。具體的流程依據(jù)圖一進(jìn)行（來源于ISO 10993-17圖一）。毒理學(xué)評(píng)估建議由專業(yè)的毒理專家進(jìn)行；風(fēng)險(xiǎn)管理的方式建議大家參照ISO 15499和ISO 14971的標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。
如果條件不允許使用滅菌后產(chǎn)品進(jìn)行試驗(yàn)，可以使用關(guān)鍵物料代替嗎？
根據(jù)ISO 10993生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)要求，必須選用終產(chǎn)品或與終產(chǎn)品相同材料制成（包含滅菌方式）的樣品進(jìn)行測(cè)試；若僅采用關(guān)鍵物料測(cè)試，則需要給出合理的解釋。
藥物支架，測(cè)試細(xì)胞毒性，急毒時(shí)要不要含藥測(cè)試，含藥測(cè)試對(duì)急毒是否有影響？
含藥器械需要先確認(rèn)藥品的安全性及與材料的藥物相容性，然后根據(jù)法規(guī)以終產(chǎn)品的方式進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)。若擔(dān)心藥物對(duì)生物學(xué)試驗(yàn)的影響，則可以先收集藥品相關(guān)安全性數(shù)據(jù)及文獻(xiàn)后再進(jìn)行測(cè)試。
創(chuàng)口貼類產(chǎn)品如果細(xì)胞毒性測(cè)試出來顯示潛在細(xì)胞毒性，可以怎么進(jìn)行下一步？
創(chuàng)口貼產(chǎn)品容易因膠體影響細(xì)胞毒性試驗(yàn)，建議可以收集相關(guān)的文獻(xiàn)資料或是與已上市的等同樣品的測(cè)試結(jié)果進(jìn)行比較：若是輕度的細(xì)胞毒性（1分），則符合法規(guī)的要求（細(xì)胞存活率需在70%以上）；若是毒性分?jǐn)?shù)較高，則建議更換其他通過生物學(xué)測(cè)試驗(yàn)證的醫(yī)療級(jí)材料。
急毒，亞急，亞慢，慢性毒的區(qū)別，該如何根據(jù)產(chǎn)品進(jìn)行選擇？
這些系統(tǒng)毒性試驗(yàn)的選擇差異基于評(píng)估產(chǎn)品接觸病患的部位和時(shí)間。若是產(chǎn)品接觸部位為組織粘膜或是體外連通器械、且接觸時(shí)間小于24小時(shí)，僅需要做急毒試驗(yàn)；接觸超過30天以上的醫(yī)療器械，除了要做急毒外還需要加做亞慢毒或慢性毒試驗(yàn)。急性系統(tǒng)毒性僅觀察產(chǎn)品短期的毒性反應(yīng)，亞慢及慢毒主要是觀察動(dòng)物經(jīng)連續(xù)投喂及處死后，用病理解剖方式確認(rèn)組織器官是否有病變。若沒有相關(guān)文獻(xiàn)來佐證材料的安全性（如：新材料），則需要評(píng)估慢性毒性試驗(yàn)；反之，若有相關(guān)的安全性數(shù)據(jù)資料，則可以豁免。
生物學(xué)試驗(yàn)中試驗(yàn)動(dòng)物的選擇是否一定是需要采用雙性別（器械本身不區(qū)分性別使用）？
生物學(xué)試驗(yàn)動(dòng)物的選擇，需根據(jù)ISO 10993測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)的要求，有些測(cè)試需要進(jìn)行單一性別（如：致敏性），有些測(cè)試需要采用雙性別（如：亞急/亞慢毒性試驗(yàn)）。具體可根據(jù)產(chǎn)品的預(yù)期用途和接觸時(shí)間，來評(píng)估對(duì)應(yīng)的測(cè)試項(xiàng)目。
供應(yīng)商提供了化學(xué)表征，器械生產(chǎn)廠家可以免于化學(xué)表征嗎？如果供應(yīng)商不能提供，是不是器械生產(chǎn)商必須要自己去測(cè)試？
若供應(yīng)商提供了材料的相關(guān)化學(xué)表征資料，則可以引用到產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告中。但器械生產(chǎn)廠家還需要評(píng)估產(chǎn)品生產(chǎn)過程中的添加劑及殘留物的風(fēng)險(xiǎn)。供應(yīng)商若能提供相關(guān)資料，則可降低測(cè)試失敗的風(fēng)險(xiǎn)。如果供應(yīng)商無法提供相關(guān)報(bào)告，生產(chǎn)商則需要自行開展材料化學(xué)表征風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估計(jì)劃。
長(zhǎng)期使用的產(chǎn)品超過30天“亞慢毒已經(jīng)做了”，急性全身毒是不是一定要做，還是可以不做？
長(zhǎng)期使用的產(chǎn)品根據(jù)10993-1評(píng)估表格，除了做亞慢毒外，還必須做急性全身毒性試驗(yàn)。急性全身毒性為觀察產(chǎn)品接觸生物體后的短期立即性毒性反應(yīng)，與亞慢毒性評(píng)估的指標(biāo)有差異。
15499與14971有什么區(qū)別？生物學(xué)評(píng)價(jià)需要引用15499嗎？
ISO 14971和ISO 15499都有講述風(fēng)險(xiǎn)管理的方式，14971講的是醫(yī)療器材生命周期中風(fēng)險(xiǎn)管理的依據(jù)準(zhǔn)則，15499則是針對(duì)生物相容性的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估流程，里面都有提到怎么用風(fēng)險(xiǎn)管理的手法去做生物相容性的評(píng)估。但風(fēng)險(xiǎn)是無所不在的，建議生產(chǎn)廠家結(jié)合兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。
萃取條件的選擇，溫度的選擇，比表面積的選擇？
根據(jù)醫(yī)療器械的使用方式和產(chǎn)品型態(tài)，可依照ISO 10993-12: Sample preparation and reference materials要求，進(jìn)行溫度、表面積比例等萃取條件的選擇。材料化學(xué)表征的萃取方式也可以參照此標(biāo)準(zhǔn)。
溶劑環(huán)己酮換廠家，這個(gè)應(yīng)該怎么生物學(xué)評(píng)估？
若溶劑更換廠家，需要重新做風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估分析（更換溶劑是會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量的重大變更），評(píng)估后若有需要生物學(xué)測(cè)試，確認(rèn)產(chǎn)品安全性，則進(jìn)行相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)，最后將測(cè)試結(jié)果匯總到生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告內(nèi)。
來源：SGS
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