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關(guān)于破壞的目的

我認為強降解實驗要根據(jù)具體品種的合成工藝和實際儲存條件來確定強降解實驗的條件，不是像作業(yè)本似得的為了破壞而破壞，有必要思考一下：我們破壞的目的是什么?

 

破壞是為了了解API的可能的降解途徑，這可以幫助我們在處方工藝時注意某些條件可能的影響。

 

例如API光解、溫度敏感，酸敏感，那么在處方工藝需注意光強度、溫度的適宜，以及處方中酸輔料或者堿性輔料可能的影響，其次則是對于分析方法的考察，也可以認為是一種適用性的，破壞的物料平衡可以檢查分析方法是否存在漏檢或者降解產(chǎn)物的校正因子不適。二次破壞這個是可以接受的。另外，破壞的條件也需要結(jié)合實際情況，因為藥物的流通期至少2年，適當?shù)乃釅A破壞只是為了檢出可能的存在的降解產(chǎn)物。

 

破壞試驗的極限條件

1、在選定的破壞條件下，藥物應有一定量的降解。雖然不是每一種破壞性條件都使藥物產(chǎn)生降解產(chǎn)物，但一般情況下，很少有一種化合物對每一種破壞性試驗條件都穩(wěn)定，因此，可以通過試驗，選擇合適的條件，如提高酸、堿、氧化的濃度或者通過加熱等，使藥物降解。

 

2、對于采用HPLC法測定降解產(chǎn)物時，以主成分計算，一般降解10%左右。應采用有效的方法對降解產(chǎn)物進行檢測，關(guān)注測定的回收量，通常應達到90%左右，證明檢測方法的有效性。

 

3、 對于破壞性試驗時降解量較大的降解產(chǎn)物，建議結(jié)合穩(wěn)定性研究中加速試驗和長期試驗的具體雜質(zhì)數(shù)據(jù)，參考ICH對新原料藥中雜質(zhì)的規(guī)定(每日服用最大劑量不超過2克時，鑒定閾值為0.10%;每日服用最大劑量超過2克時，鑒定閾值為0.05%)。

 

4、 必要時進行定性分析，并作為已知雜質(zhì)，根據(jù)安全性數(shù)據(jù)，采用已知雜質(zhì)對照，確定合理的限度，訂入質(zhì)量標準。不能采用已知雜質(zhì)進行對照時，可通過測定降解產(chǎn)物、主成分在測定波長處的吸收系數(shù)，分析兩者的差異。

 

若兩者吸收系數(shù)相差較大時，建議采用響應因子校正后進行有效控制;如果兩者吸收系數(shù)相差較小，建議采用自身對照法或峰面積歸一化法進行有效控制。

 

原料藥一般可直接選固體進行破壞，有時需要對比一下固體和溶液的差異。

 

1、強酸破壞試驗

一般選擇1N的鹽酸1ml，在水浴60℃條件下破壞1h不等。酸液的濃度、考察的溫度與時間均可根據(jù)具體品種和破壞強度靈活確定。

 

2、強堿破壞試驗

一般選擇1N的氫氧化鈉溶液1ml，在水浴60℃條件下破壞1h不等。堿液的濃度、考察的溫度與時間均可根據(jù)具體品種和破壞強度靈活確定。

 

3、高溫破壞試驗

根據(jù)熔點和目標制劑選擇溫度。熔點高的、要做注射劑的，一般選擇150℃破壞0.5h。熔點低的一般選105℃或90℃破壞0.5h或1h。

 

4、強光破壞試驗

一般是1200000Lx冷白熒光燈照射10天，或再同時加200瓦的紫外熒光燈照射(較少采用)。

 

5、強氧化破壞試驗

一般選擇30%雙氧水1ml，在水浴60℃條件下破壞1h不等。雙氧水的濃度、考察的溫度與時間均可根據(jù)具體品種和破壞強度靈活確定。

 

破壞的結(jié)果以主峰降解5~20%為宜，根據(jù)經(jīng)驗，降解5~10%更佳。降解太劇烈了，也沒必要;如果在已經(jīng)很劇烈的條件下仍不降解或降解很弱，那么適可而止就行了，不要強求。