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1 前言

 

2017年6月, 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局)正式加入國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求協(xié)調(diào)會(huì)(ICH), 成為全球第8個(gè)監(jiān)管機(jī)構(gòu)成員, 標(biāo)志著我國(guó)藥品標(biāo)準(zhǔn)在國(guó)際合作領(lǐng)域邁出重要的一步。而根據(jù)ICH發(fā)布的協(xié)會(huì)章程規(guī)定, 監(jiān)管機(jī)構(gòu)成員要逐步實(shí)施ICH技術(shù)指導(dǎo)原則, 因此, 藥物研發(fā)的所有參與者(申請(qǐng)人、合同研究機(jī)構(gòu)、監(jiān)管機(jī)構(gòu)等)均將以ICH指導(dǎo)原則作為行動(dòng)指南, 實(shí)施初期將面臨較大的挑戰(zhàn)。

 

盡管科學(xué)界對(duì)動(dòng)物致癌性試驗(yàn), 尤其是嚙齒類動(dòng)物2年致癌性試驗(yàn)的存在價(jià)值有很多的爭(zhēng)議和討論, 但是在監(jiān)管層面達(dá)成一致意見之前, 國(guó)內(nèi)的新藥申報(bào)企業(yè)和研究機(jī)構(gòu)仍需按照ICH S1的國(guó)際規(guī)范全面實(shí)施。ICH S1指導(dǎo)原則自從1995年頒布后, 在不斷完善, 目前包含三份文件[1-3], 分別是1995年頒布實(shí)施的"Guideline on the Need for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals"(ICH S1A:藥物致癌性試驗(yàn)必要性的指導(dǎo)原則)、1997年的"Testing for Carcinogenicity of Pharmaceuticals" (S1B:藥物的致癌性試驗(yàn))和"Dose Selection for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals"[S1C (R2):藥物致癌性試驗(yàn)的劑量選擇]。貫徹實(shí)施ICH指導(dǎo)原則的前提在于深入了解制定規(guī)范的科學(xué)基礎(chǔ), 知其然并知其所以然; 結(jié)合實(shí)際案例的指導(dǎo)原則學(xué)習(xí), 將會(huì)起到事半功倍的效果。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration, FDA), 藥品評(píng)價(jià)與研究中心(Center for Drug Evaluation and Research, CDER)近5年內(nèi)(2014- 2018年)共批準(zhǔn)了153個(gè)新藥申請(qǐng)(New Drug Application, NDA)和60個(gè)生物制品許可申請(qǐng)(Biologic Licensing Application, BLA)[4], 本文將對(duì)這213個(gè)新藥進(jìn)行梳理分析, 從藥物致癌性試驗(yàn)的必要性、生物制品致癌性試驗(yàn)的決策、試驗(yàn)類型的選擇以及劑量選擇等幾方面提出一些意見和建議, 以期幫助藥物研發(fā)參與者加深對(duì)ICH S1的理解, 為新藥研發(fā)和申報(bào)工作提供參考。

 

2 致癌性試驗(yàn)的必要性

 

2.1 ICH S1A的要求

 

致癌性試驗(yàn)的目的在于發(fā)現(xiàn)和識(shí)別藥物對(duì)動(dòng)物的潛在致瘤性(包括良性、惡性), 繼而評(píng)價(jià)其對(duì)人體的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。評(píng)估致癌性試驗(yàn)必要性的最基本考慮是臨床用藥周期長(zhǎng)度以及其他安全性研究所發(fā)現(xiàn)的相關(guān)結(jié)果; 其他因素也應(yīng)被考慮, 如患者人群數(shù)量、性別、潛在致癌性的預(yù)評(píng)估、系統(tǒng)暴露程度、與內(nèi)源性物質(zhì)的異同、與臨床研究進(jìn)程相對(duì)應(yīng)的試驗(yàn)時(shí)間安排等。

 

總體來說, 需要進(jìn)行致癌性試驗(yàn)的情形包括:病人長(zhǎng)期應(yīng)用的藥物(關(guān)于用藥周期在下文討論), 或頻繁的間歇性用藥以致總的暴露時(shí)間與連續(xù)用藥類似的藥物; 可能導(dǎo)致延長(zhǎng)暴露時(shí)間的給藥藥物系統(tǒng); 同類產(chǎn)品先前已證明有與人相關(guān)的致癌性; 構(gòu)效關(guān)系提示有致癌風(fēng)險(xiǎn)的; 在亞慢性或慢性重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中有不典型增生或癌前病變的; 在組織內(nèi)長(zhǎng)期滯留的母體化合物或其代謝產(chǎn)物導(dǎo)致局部組織增生或其它病理生理變化的; 一些抗腫瘤藥物, 擬用于非帶瘤病人的輔助治療或非腫瘤適應(yīng)癥長(zhǎng)期使用時(shí)也需考慮進(jìn)行致癌性試驗(yàn)。

 

不需要進(jìn)行致癌性試驗(yàn)的情形主要包括:非經(jīng)常使用或短期暴露的藥物(如麻醉藥和放射性同位素標(biāo)記造影劑); 明確有遺傳毒性的化合物而臨床中仍需長(zhǎng)期使用的, 不一定需要進(jìn)行長(zhǎng)期致癌性試驗(yàn), 但有必要進(jìn)行長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)(長(zhǎng)達(dá)1年)以觀察其有無早期致癌作用; 擬定治療人群的預(yù)期壽命較短(如2~3年之內(nèi))的藥物; 系統(tǒng)暴露量小的局部用藥; 對(duì)于改鹽、改酸根或堿基的藥物, 經(jīng)藥代動(dòng)力學(xué)、藥效動(dòng)力學(xué)和毒性等方面評(píng)估藥物暴露量和毒性無明顯變化時(shí)可不需進(jìn)行致癌性試驗(yàn)。

 

2.2 美國(guó)FDA批準(zhǔn)的213個(gè)新藥

 

從表 1和圖 1可見, 在上述已批準(zhǔn)的213個(gè)新藥中, 申請(qǐng)上市前完成動(dòng)物致癌性試驗(yàn)比例較高的幾類藥物分別是精神類藥物, 肺部、變態(tài)反應(yīng)和風(fēng)濕病藥物, 以及代謝和內(nèi)分泌類藥物, 這也是與大家已有的觀念相同(即臨床長(zhǎng)期用藥)。以下將從臨床用藥周期、未進(jìn)行致癌性試驗(yàn)的原因分類、致癌性試驗(yàn)結(jié)果的提交時(shí)間、生物制品致癌性試驗(yàn)的決策和不要求而實(shí)際進(jìn)行致癌性試驗(yàn)的情形等5方面進(jìn)行討論分析。

 

表 1 美國(guó)FDA在2014年-2018年期間批準(zhǔn)的213項(xiàng)新藥分類

 

圖 1 2014-2018年美國(guó)FDA批準(zhǔn)新藥的致癌性試驗(yàn)開展情況

 

2.2.1 關(guān)于臨床用藥周期

 

FDA要求, 一般藥物使用3個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間, 需要進(jìn)行動(dòng)物致癌性試驗(yàn)。所以在美國(guó)大部分長(zhǎng)期使用的藥物在廣泛應(yīng)用于人體之前, 都已進(jìn)行了動(dòng)物致癌性研究。在歐洲, "歐共體藥品管理?xiàng)l例"規(guī)定需要進(jìn)行致癌性試驗(yàn)的情況, 包括長(zhǎng)期應(yīng)用的藥物, 即至少6個(gè)月的連續(xù)用藥或頻繁的間歇性用藥以致總的暴露量與前者相似的藥物。日本1990年"藥物毒性研究指導(dǎo)原則手冊(cè)"規(guī)定:如果臨床預(yù)期連續(xù)用藥6個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間, 則需要進(jìn)行致癌性試驗(yàn)。盡管連續(xù)用藥少于6個(gè)月, 如果存在潛在致癌性因素, 也可能需要進(jìn)行致癌性試驗(yàn)。由此可見, 臨床用藥周期長(zhǎng)短是判定致癌性試驗(yàn)必要性的首要考慮因素, 連續(xù)用藥6個(gè)月是一個(gè)共識(shí)。2015年FDA批準(zhǔn)的艾沙康唑(Isavuconazonium, NDA 207500), 用于18歲以上的侵入性曲霉病和毛霉菌病; 申請(qǐng)人引用ICH S1A中的連續(xù)用藥3個(gè)月并依據(jù)其他唑類藥物已有動(dòng)物致癌性的報(bào)道, 申請(qǐng)豁免動(dòng)物致癌性試驗(yàn); 而FDA審評(píng)員的觀點(diǎn)是大多數(shù)連續(xù)使用3個(gè)月的藥物, 用藥周期多會(huì)達(dá)到6個(gè)月, 并且要求在藥品說明書(Label)中增加"該藥未進(jìn)行2年致癌性試驗(yàn), 其他唑類藥物的小鼠和大鼠致癌性試驗(yàn)中可見肝細(xì)胞腺瘤和肝癌", 并須在上市后完成嚙齒類動(dòng)物2年致癌性研究[5]。因此, 在美國(guó)FDA的上市后要求(Postmarket Requirements)網(wǎng)頁(yè)中顯示2年小鼠致癌性試驗(yàn)和2年大鼠致癌性試驗(yàn)已在2019年5月完成。

 

對(duì)于用藥周期的判定也不是一成不變的, 隨著科學(xué)界對(duì)疾病和藥物作用機(jī)理認(rèn)識(shí)程度的深入, 用藥周期也會(huì)有所改變; 用于治療慢性丙型肝炎(CHC)的直接抗病毒藥(DAA)就是其中的典型代表, 隨著對(duì)丙肝病毒(HCV)復(fù)制、生命周期、病毒基因型及病毒蛋白晶型結(jié)構(gòu)認(rèn)識(shí)的深入, 對(duì)于該類藥物在動(dòng)物致癌性試驗(yàn)的認(rèn)識(shí)上也在發(fā)生著一些改變。自2011年美國(guó)FDA批準(zhǔn)第一個(gè)非結(jié)構(gòu)蛋白(NS3/4A)酶抑制劑至2018年底, FDA共批準(zhǔn)了5個(gè)單藥和7個(gè)復(fù)方藥用于治療CHC, 其中含有16個(gè)新分子實(shí)體(New Molecular Entity, NME)。從表 2可見, Viekira XR因與Viekira Pak具有相同的活性成分而除外, FDA批準(zhǔn)的11個(gè)DAA藥物中, 6/11個(gè)由于未見遺傳毒性, 且臨床用藥周期少于6個(gè)月, 而未進(jìn)行動(dòng)物致癌性試驗(yàn); 其余5/11個(gè)都開展了致癌性試驗(yàn), 但僅2/5個(gè)在批準(zhǔn)上市時(shí)提交了完整的致癌性試驗(yàn)數(shù)據(jù), 3/5個(gè)在批準(zhǔn)上市時(shí)未提交或提交部分致癌性試驗(yàn)結(jié)果, 但在上市后完成了補(bǔ)充試驗(yàn)。新一代NS3/4A絲氨酸蛋白酶抑制劑單用、復(fù)方, 或與干擾素和利巴韋林聯(lián)用, 臨床療程可縮短至12周, 甚至8周, 且單一療程就能達(dá)到很高的治愈率, FDA接受其不進(jìn)行動(dòng)物致癌性試驗(yàn)而批準(zhǔn)藥物上市[6]。

 

表 2 美國(guó)FDA批準(zhǔn)的不同靶點(diǎn)DAA藥物致癌性試驗(yàn)信息歸納

2.2.2 藥物未進(jìn)行致癌性試驗(yàn)的原因分類

 

將遞交NDA時(shí)未進(jìn)行或尚未完成動(dòng)物致癌性試驗(yàn)的項(xiàng)目簡(jiǎn)稱為無致癌性試驗(yàn), 將完成至少1項(xiàng)動(dòng)物致癌性試驗(yàn)的項(xiàng)目簡(jiǎn)稱為有致癌性試驗(yàn); 從表 3可見, 在過去5年期間, FDA批準(zhǔn)的153個(gè)NDA項(xiàng)目中, 無致癌性試驗(yàn)的是89個(gè), 有致癌性試驗(yàn)的是64個(gè)。無致癌性試驗(yàn)的最常見理由是藥物為腫瘤適應(yīng)癥(約42%)或臨床用藥周期較短(約36%); 還有14/89個(gè)是因?yàn)橄到y(tǒng)暴露較低或其他原因(表 3中簡(jiǎn)稱為特殊考慮的); 6/89個(gè)藥物是獲得推遲提交致癌性試驗(yàn)結(jié)果的許可(上市后提交), 將在下文另行討論。

 

表 3 美國(guó)FDA批準(zhǔn)的153個(gè)NDA關(guān)于動(dòng)物致癌性試驗(yàn)的分類

 

根據(jù)ICH S1的要求, 系統(tǒng)暴露量小的局部用藥不需要以經(jīng)口給藥途徑來評(píng)價(jià)其對(duì)內(nèi)臟器官的潛在致癌作用。從表 3可見, 非那沙星耳懸液(Finafloxacin Otic Suspension, NDA206307)[7]、Deoxycholic Acid(NDA206333)[8]和Lifitegrast Ophthalmic Solution(NDA208073)[9], 3個(gè)藥物分別用于治療急性外耳道炎、成人下頜中重度脂肪堆積和干眼癥; Vyzulta(Latanoprostene Bunod Ophthalmic Solution, NDA207795)[10]和Rhopressa (Netarsudil Ophthalmic Solution, NDA208254)[11]均用于治療開角型青光眼; 上述5個(gè)藥物均屬于局部用藥。而Patiromer(NDA205739)[12]和Sodium Zirconium Cyclosilicate(NDA207078)[13], 盡管均屬于口服給藥用于高鉀血癥的治療, 但屬于鉀離子結(jié)合樹脂或鉀黏結(jié)劑, 系統(tǒng)暴露較低, 故未進(jìn)行動(dòng)物致癌性研究。

 

按照臨床用藥周期, 需要進(jìn)行動(dòng)物致癌性試驗(yàn)但沒有進(jìn)行, 且不屬于腫瘤適應(yīng)癥或系統(tǒng)暴露較低的藥物有7個(gè):Cholbam(Cholic acid, NDA205750)[14], 是膽汁酸的替代治療, 適應(yīng)癥是罕見膽汁酸合成障礙, 未進(jìn)行非臨床安全性評(píng)價(jià)動(dòng)物試驗(yàn)。尿苷三乙酸酯(Uridine Triacetate, NDA208169)[15], 屬于嘧啶模擬物, 用于治療遺傳性乳清酸尿癥, 尿苷三乙酸酯在體內(nèi)快速轉(zhuǎn)化為尿苷, 而外源性尿苷已被用于各種適應(yīng)癥, 包括糖尿病腎病、線粒體和神經(jīng)代謝紊亂, 以及5-氟尿嘧啶毒性, 安全性風(fēng)險(xiǎn)較低。德谷胰島素(Insulin Degludec, NDA203314)[16], 屬于胰島素類似物, 進(jìn)行了大鼠重復(fù)給藥52周的毒性試驗(yàn), 動(dòng)物未見藥物相關(guān)的增生性改變或良性/惡性腫瘤發(fā)生。月桂酰阿立哌唑(Aripiprazole Lauroxil, NDA207533)[17], 用于精神分裂癥的治療, 在本品的任何非臨床研究中均未見癌前病變, 且已進(jìn)行口服阿立哌唑的2年小鼠和大鼠致癌性試驗(yàn), 故未再進(jìn)行月桂酰阿立哌唑的動(dòng)物致癌性試驗(yàn), 但需要在說明書中體現(xiàn)阿立哌唑的動(dòng)物致癌性試驗(yàn)信息。Genvoya (NDA207561)[18], 為治療HIV的固定劑量復(fù)方制劑, 其中新分子體替諾福韋艾拉酚胺(Tenofovir Alafenamide, TAF)是替諾福韋(Tenofovir, TFV)的前藥, 與TFV的另一個(gè)前藥富馬酸替諾福韋酯(Tenofovir Disoproxil Fumarate, TDF)相比, TAF在血漿中更穩(wěn)定, TAF進(jìn)入外周單核細(xì)胞, 在細(xì)胞內(nèi)代謝為TFV, 并磷酸化為活性代謝產(chǎn)物替諾福韋二磷酸(TFV-DP), 給予TAF可導(dǎo)致HIV靶細(xì)胞中TFV-DP水平升高, 同時(shí)降低TFV的循環(huán)水平, 有望降低TFV的脫靶效應(yīng), 提高安全性。由于TAF在小鼠和大鼠體內(nèi)可快速轉(zhuǎn)化為TFV, 因此, 未進(jìn)行TAF的致癌性研究。Emflaza(Deflazacort, NDA208684)[19], 屬于皮質(zhì)類固醇藥物前體, 用于治療杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良, 由于嚙齒動(dòng)物不能預(yù)測(cè)免疫抑制劑類藥物(包括糖皮質(zhì)激素)與人體相關(guān)的腫瘤類型, FDA同意豁免2年大鼠致癌性試驗(yàn)。Deutetrabenazine(NDA208082)[20], 美國(guó)FDA批準(zhǔn)的首個(gè)氘代藥物, 是四苯喹嗪(Tetrabenazine)的氘代產(chǎn)物, 藥代動(dòng)力學(xué)特征在氘代以后得到改善, 半衰期明顯延長(zhǎng), 從而可以使用更低的治療劑量; 由于在Tetrabenazine給予p53+/-小鼠26周的致癌性試驗(yàn)中未見腫瘤發(fā)生率增加, 故針對(duì)本品未進(jìn)行致癌性研究。

 

2.2.3 致癌性試驗(yàn)結(jié)果的提交時(shí)間

 

當(dāng)需要進(jìn)行致癌性試驗(yàn)時(shí), FDA要求申請(qǐng)人在遞交NDA之前或遞交NDA同時(shí)提供致癌性試驗(yàn)研究結(jié)果。若對(duì)患者人群存在特殊擔(dān)憂, 在進(jìn)行大樣本臨床試驗(yàn)之前需完成嚙齒類動(dòng)物的致癌性試驗(yàn)[21]。對(duì)于開發(fā)用于治療某些尚無有效治療手段的嚴(yán)重疾病的藥物, 或用于老齡病人群體的藥物, 申請(qǐng)上市前可不必完成動(dòng)物致癌性試驗(yàn), 但要求在上市后伴隨4期臨床進(jìn)行致癌性試驗(yàn)。

 

從藥物開發(fā)成本的角度考慮, 為獲得最大收益, 申請(qǐng)人也希望在上市后提交或補(bǔ)充完善動(dòng)物致癌性試驗(yàn)資料; 過去5年期間, 共有14個(gè)藥物存在這樣的情況, 其中的3個(gè)治療丙肝的藥物在前文已討論, 從表 4所列的11個(gè)藥物可見:6/11個(gè)是神經(jīng)類藥物, 1/11個(gè)是針對(duì)囊性纖維化的藥物, 還有1/11個(gè)是針對(duì)HIV感染的藥物。FDA會(huì)根據(jù)每個(gè)藥物的自身特點(diǎn), 權(quán)衡臨床獲益與風(fēng)險(xiǎn)管控, 特別是對(duì)適應(yīng)癥較為嚴(yán)重、醫(yī)療需求尚未得到滿足的新藥, 會(huì)批準(zhǔn)其上市后進(jìn)行或補(bǔ)充完善致癌性試驗(yàn)資料。

 

表 4 上市后提交或上市后補(bǔ)充完善的案例

 

2.2.4 生物制品致癌性試驗(yàn)的決策

 

ICH S1中針對(duì)生物制品(大分子藥物)的主要要求:對(duì)于一些經(jīng)化學(xué)合成、由動(dòng)物或人體來源提取純化或通過生物技術(shù)方法生產(chǎn)的內(nèi)源性肽類或蛋白質(zhì)類物質(zhì)及其類似物, 所產(chǎn)生的生物作用與天然產(chǎn)物明顯不同, 或經(jīng)過修飾導(dǎo)致產(chǎn)品結(jié)構(gòu)與天然產(chǎn)物相比有明顯變化, 或在人體局部或全身的濃度明顯增加(即達(dá)到藥理學(xué)水平)時(shí)應(yīng)考慮進(jìn)行致癌性試驗(yàn); 而作為替代性治療的內(nèi)源性物質(zhì), 且濃度在生理水平時(shí)可不需進(jìn)行致癌性試驗(yàn)[1]。

 

對(duì)于生物制品(大分子藥物)是否進(jìn)行致癌性試驗(yàn)的早期決策路線是過于簡(jiǎn)單的, 主要兩點(diǎn)考慮, 其一是臨床用藥周期, 其二是嚙齒動(dòng)物致癌性研究的可行性, 包括是否在動(dòng)物體內(nèi)產(chǎn)生藥理活性, 以及是否產(chǎn)生中和抗體。但針對(duì)生物制品的決策路線, 如今新的傾向[22]是除了臨床用藥周期外, 還要考慮風(fēng)險(xiǎn)擔(dān)憂, 包括是否屬于生長(zhǎng)因子類、是否存在免疫抑制作用等, 如果沒有這些方面的擔(dān)憂, 只需書面說明不進(jìn)行動(dòng)物致癌性試驗(yàn)的理由; 如果存在以上擔(dān)憂, 就需進(jìn)一步采取證據(jù)權(quán)重(Weight of Evidence)分析, 分析內(nèi)容主要包括以下方面:(1)靶點(diǎn)作用是否與腫瘤相關(guān); (2)是否可采用基因敲除小鼠來說明致癌性特征; (3)是否可從腫瘤促進(jìn)模型中獲得信息; (4)是否可獲得體外細(xì)胞增殖試驗(yàn); (5)人體基因變異與靶點(diǎn)調(diào)控作用的相似性; (6)進(jìn)行2年嚙齒動(dòng)物致癌性試驗(yàn)是否可降低風(fēng)險(xiǎn); (7)患者的風(fēng)險(xiǎn)和獲益考慮; (8)是否可通過說明書或上市后監(jiān)管來控制風(fēng)險(xiǎn)。申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)以上幾點(diǎn)提出書面依據(jù)。IL-17A單抗(Ixekizumab, BLA125521)[23]關(guān)于致癌性試驗(yàn)的權(quán)重分析方法就是一個(gè)很好的參考, 簡(jiǎn)要來說:從物質(zhì)基礎(chǔ)上來看, 該單抗是大分子蛋白, 不進(jìn)入細(xì)胞核, 不與DNA相互作用。前期毒理試驗(yàn)結(jié)果, 在非人靈長(zhǎng)類毒性試驗(yàn)中, 對(duì)淋巴細(xì)胞亞群、NK細(xì)胞功能均無改變, 不影響動(dòng)物的T細(xì)胞依賴性抗體反應(yīng)(TDAR), 淋巴器官無病變。從靶點(diǎn)調(diào)節(jié)與腫瘤的相關(guān)性上來看, 沒有確切結(jié)論, IL-17A有明確促炎作用, 而慢性炎癥與腫瘤的相關(guān)性也早已得到證實(shí), 本品是IL-17A拮抗劑, 有一定的抑制炎癥作用; 但是也有研究顯示IL-17A有抗腫瘤作用; 即有研究表明, 采用IL17缺陷小鼠可見腫瘤生長(zhǎng)加快或轉(zhuǎn)移現(xiàn)象。體外試驗(yàn)研究, IL-17A可促進(jìn)細(xì)胞增殖。臨床報(bào)道顯示, IL17缺陷個(gè)體易發(fā)口腔念珠菌感染。本品在正常嚙齒動(dòng)物體內(nèi)不具有藥理學(xué)活性。從風(fēng)險(xiǎn)獲益角度考慮, 本品用于中重度斑塊性銀屑病和活動(dòng)性銀屑病關(guān)節(jié)炎?？傮w來說, IL17的抑制可以為腫瘤生長(zhǎng)創(chuàng)造不利環(huán)境, 可通過上市后監(jiān)測(cè)提供最終風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。審評(píng)人員最終同意豁免嚙齒動(dòng)物致癌性試驗(yàn)研究。

 

過去5年, FDA批準(zhǔn)的60個(gè)大分子藥物中, 絕大多數(shù)(55/60個(gè))未進(jìn)行嚙齒動(dòng)物致癌性試驗(yàn), 僅有5/60個(gè)藥物進(jìn)行了1項(xiàng)或2項(xiàng)動(dòng)物致癌性試驗(yàn)(詳見表 5)。2個(gè)GLP-1受體激動(dòng)劑(Dulaglutide和Semaglutide)[24-25], 與其他已上市的同靶點(diǎn)藥物相似, 具有甲狀腺腫瘤的擔(dān)憂, 且2個(gè)藥物在嚙齒動(dòng)物體內(nèi)具有明確的藥理學(xué)作用, 而免疫原性較弱。Natpara是重組人甲狀旁腺激素, 在大鼠致癌性試驗(yàn)中可見骨肉瘤發(fā)生率的增加, 且具有給藥劑量和給藥時(shí)間的相關(guān)性, 骨腫瘤的人體風(fēng)險(xiǎn)不能排除; 因此, 在該藥品的說明書中, 不僅有關(guān)于骨腫瘤的黑框警告, 并且該藥的使用還納入了風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和減低策略(Risk Evaluation and Mitigation Strategies, REMS), 以此來確保藥品獲益大于風(fēng)險(xiǎn)[26]。瑞利珠單抗(Reslizumab)是一個(gè)針對(duì)IL-5的人源化單抗(IgG4 kappa), 即IL-5拮抗劑; 臨床前研究顯示, 該產(chǎn)品的藥理作用相關(guān)動(dòng)物包括小鼠、兔和猴, 而親和力數(shù)據(jù)顯示, 人、猴、小鼠的KD值分別是24、20和31pM, 在小鼠重復(fù)給藥6個(gè)月的毒性試驗(yàn)結(jié)果顯示, 隨著給藥時(shí)間的延長(zhǎng), 系統(tǒng)暴露量降低, 表明小鼠體內(nèi)有中和抗體產(chǎn)生。因此, 該產(chǎn)品最終是采用Tg.rasH2小鼠進(jìn)行26周致癌性試驗(yàn)替代野生型小鼠的2年致癌性試驗(yàn), 且豁免2年大鼠致癌性試驗(yàn)[27]。

 

表 5 BLA申請(qǐng)中包含嚙齒動(dòng)物致癌性試驗(yàn)的情形

  

 

有趣的是, FDA在同一年批準(zhǔn)了2個(gè)PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin Kexin Type 9)抑制劑[28-29], 除了表 5所列的Amgen公司的Evolocumab, 另一個(gè)是S a n o f i-A v e n t i s公司的A l i r o c u m a b (BLA125559);然而, Evolocumab進(jìn)行了2年地鼠致癌性試驗(yàn), 而Alirocumab未進(jìn)行動(dòng)物致癌性試驗(yàn)。針對(duì)Alirocumab, 盡管采用大鼠進(jìn)行致癌性試驗(yàn)是可行的, 但申請(qǐng)人依據(jù)前期毒理研究結(jié)果和文獻(xiàn)報(bào)道申請(qǐng)豁免致癌性試驗(yàn):基于文獻(xiàn), 可獲得PCSK9抑制劑與腫瘤不具有相關(guān)性, 降低膽固醇可通過改變腸道膽汁酸負(fù)荷或抑制免疫系統(tǒng)功能來影響腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)缺乏; 基于研究數(shù)據(jù), PCSK9抑制后與免疫抑制無關(guān)聯(lián)性, PCSK9抑制與腸道膽汁酸負(fù)荷之間無關(guān)聯(lián)性, 在毒理研究項(xiàng)目中均未見腫瘤或癌前病變。血漿膽固醇與大多數(shù)腫瘤風(fēng)險(xiǎn)之間存在驚人的負(fù)相關(guān), 最有可能的解釋是所謂的臨床前腫瘤效應(yīng)。大量的證據(jù)支持這樣一種假設(shè), 即低膽固醇水平雖然與總體腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān), 但不太可能是這種風(fēng)險(xiǎn)增加的原因。針對(duì)Evolocumab, 為解決相似的風(fēng)險(xiǎn)擔(dān)憂, 進(jìn)行了2年地鼠致癌性試驗(yàn), 每2周給藥1次, 劑量達(dá)到100 mg·kg-1, 皮下注射, 試驗(yàn)期間可見總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇降低, 未見藥物相關(guān)腫瘤, 與臨床人體劑量相比(140 mg Q2W, 420 mg QM和420 mg Q2W), 暴露分別增加了38、15和6.6倍。

 

2.2.5 不要求但實(shí)際進(jìn)行了致癌性試驗(yàn)的情形

 

從進(jìn)行致癌性試驗(yàn)的69個(gè)藥物中, 可以看到一些藥物盡管進(jìn)行了動(dòng)物致癌性試驗(yàn), 但是從臨床應(yīng)用周期來看, 認(rèn)為是不需要進(jìn)行動(dòng)物致癌性試驗(yàn)的, 且這些致癌性試驗(yàn)的結(jié)果在安全性評(píng)估中也沒有顯示出價(jià)值。具體包括:帕拉米韋(Peramivir, NDA206426)[30], 是一種流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑, 靜脈給藥用于治療2歲及以上出現(xiàn)癥狀不超過2天的急性非復(fù)雜流感, 進(jìn)行了2年大鼠致癌性試驗(yàn), 而2年小鼠致癌性試驗(yàn)因原研究單位(Johnson & Johnson)停止開發(fā)而試驗(yàn)中止(未進(jìn)行病理學(xué)檢查); 說明書中顯示"未進(jìn)行靜脈注射給藥的致癌性研究, 進(jìn)行了大鼠口服給藥2年的致癌性研究, 且未見藥物相關(guān)腫瘤發(fā)生"。Defibrotide (NDA208114)[31], 去纖苷酸, 是從豬的腸道組織中提取的一種以單鏈聚脫氧核糖核酸復(fù)合物為主的鈉鹽, 靜脈輸注給藥用于治療造血干細(xì)胞移植后發(fā)生的重度肝小靜脈閉塞癥, 最長(zhǎng)給藥周期是60天; 但是, 在較早的年代(1989-1990年)進(jìn)行了拌食給予大鼠和小鼠的2年致癌性試驗(yàn), 而在說明書中描述為"未進(jìn)行靜脈給藥的致癌性研究"。Avatrombopag(NDA210238)[32], 促血小板生成素受體激動(dòng)劑, 臨床口服給藥用于血小板減少癥的治療, 最長(zhǎng)給藥周期是13天, 但是仍進(jìn)行了2年大鼠和2年小鼠致癌性試驗(yàn), 盡管動(dòng)物可見類胃癌發(fā)生率的增加, 但是認(rèn)為類胃癌可能是由于長(zhǎng)時(shí)間的高胃泌素血癥所致, 且高胃泌素相關(guān)的類胃癌在嚙齒動(dòng)物中通常被認(rèn)為是低風(fēng)險(xiǎn)或與人類相關(guān)性較低。Moxidectin(NDA210867)[33], 一種驅(qū)蟲劑(盤尾絲蟲), 臨床上口服單次給藥, 非臨床試驗(yàn)中仍進(jìn)行了拌食給藥的2年大鼠和小鼠致癌性試驗(yàn), 因FDA統(tǒng)計(jì)部門未完成致癌性試驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析, 說明書中仍是"未確認(rèn)長(zhǎng)期致癌效應(yīng)"。Tafenoquine(NDA210795)[34], 是一種抗瘧藥, 用于間日瘧原蟲的根治(預(yù)防復(fù)發(fā)); 臨床單次用藥; 進(jìn)行了2年小鼠和大鼠致癌性試驗(yàn), 說明書中顯示"由于臨床中單次用藥, 動(dòng)物試驗(yàn)的結(jié)果不能代表人體致癌性風(fēng)險(xiǎn)"。Lofexidine (NDA209229)[35], 中樞α2腎上腺素能激動(dòng)劑, 用于減輕阿片類藥物戒斷癥狀, 臨床最長(zhǎng)給藥周期是14天, 同樣也是在較早的年代(1977-1978年)開展了2年大鼠和小鼠致癌性試驗(yàn), 但是均因未執(zhí)行GLP、未測(cè)定飼料中藥物含量以及高劑量不充分或動(dòng)物死亡較多等原因認(rèn)定2項(xiàng)試驗(yàn)無效; 說明書中顯示"目前還沒有足夠的長(zhǎng)期動(dòng)物試驗(yàn)來評(píng)估該產(chǎn)品的潛在致癌性"。

 

3 致癌性試驗(yàn)類型的選擇

 

3.1 ICH S1B的要求

 

藥物致癌性試驗(yàn)僅在獲得一定的關(guān)鍵信息后才進(jìn)行, 包括遺傳毒性研究的結(jié)果、用藥人群、臨床用藥方案、動(dòng)物和人體藥效動(dòng)力學(xué)(選擇性、劑量-反應(yīng)關(guān)系)以及重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)結(jié)果。如果任何種屬(包括非嚙齒動(dòng)物)的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)可能表明受試物具有免疫抑制作用、激素活性或其他被認(rèn)為對(duì)人體是一種危險(xiǎn)因素的活性, 那么這類信息就應(yīng)在進(jìn)一步評(píng)價(jià)潛在致癌性的試驗(yàn)設(shè)計(jì)中予以考慮。

 

選擇具體致癌性試驗(yàn)方法時(shí)應(yīng)具體問題具體分析。鑒于致癌過程的復(fù)雜性, 任何單一的試驗(yàn)方法都無法預(yù)測(cè)所有人用藥物的潛在致癌性?；痉桨赴ㄒ豁?xiàng)長(zhǎng)期嚙齒類動(dòng)物致癌性試驗(yàn), 加上另一項(xiàng)附加的體內(nèi)致癌性試驗(yàn)作為補(bǔ)充, 以提供長(zhǎng)期致癌性試驗(yàn)不易得到的其他信息; 除非是短期或長(zhǎng)期致癌性試驗(yàn)和遺傳毒性試驗(yàn)以及其他數(shù)據(jù)提示一種藥物明確對(duì)人類具有致癌風(fēng)險(xiǎn), 通常不用再次進(jìn)行致癌性試驗(yàn)。而附加的體內(nèi)致癌性試驗(yàn)包括:短期或中期嚙齒類動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)系統(tǒng)(應(yīng)盡量使用能提供致癌終點(diǎn)的體內(nèi)模型, 包括嚙齒類啟動(dòng)-促進(jìn)模型、轉(zhuǎn)基因鼠致癌模型或新生嚙齒類動(dòng)物致癌模型), 以及第二種屬嚙齒類動(dòng)物長(zhǎng)期致癌性試驗(yàn)。

 

長(zhǎng)期致癌性試驗(yàn)的動(dòng)物種屬選擇時(shí), 應(yīng)考慮以下因素:藥理學(xué)、重復(fù)給藥毒性、受試物的代謝特性、毒代動(dòng)力學(xué)和給藥途徑, 在缺乏確鑿證據(jù)時(shí), 推薦選擇大鼠。

 

3.2 FDA批準(zhǔn)的127項(xiàng)致癌性試驗(yàn)分析

 

過去5年期間, FDA批準(zhǔn)的213個(gè)NDA或BLA中, 共有69個(gè)新藥完成了127項(xiàng)動(dòng)物致癌性試驗(yàn)(詳見表 6)。與Wistar大鼠相比, 盡管SD大鼠存在2年生存率偏低的情況, 但在60項(xiàng)2年大鼠致癌性試驗(yàn)中, 46/60項(xiàng)試驗(yàn)仍是采用了SD大鼠; 這可能與該品系動(dòng)物背景數(shù)據(jù)較為充足, 且重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中多采用它有關(guān)。而同一個(gè)品系的SD大鼠又可以細(xì)分為Crl:CD(SD)和Hsd:SD等不同種群, 不同種群的大鼠在自發(fā)性腫瘤發(fā)生率甚至腫瘤類型上也存在輕微差別[36-37], 需要在動(dòng)物選擇時(shí)給予關(guān)注。理想條件下應(yīng)采用與人類代謝特征盡可能相似的嚙齒類動(dòng)物品系。在普通小鼠的2年致癌性試驗(yàn)中, 更多的是采用封閉群CD-1小鼠, 較少采用雜交系小鼠。唯一的新生小鼠致癌性試驗(yàn), 是采用Swiss小鼠給藥1年的方式。在ICH S1B中推薦的轉(zhuǎn)基因模型包括p53+/-缺失模型、TgAC模型、TgHras2模型(或稱Tg.rasH2小鼠模型)和XPA缺失模型, 但是這些模型普遍有如下缺陷:(1)不能100%檢測(cè)出人類致癌劑, 無法明確區(qū)分鼠類致癌劑非人類致癌劑與人類致癌劑非鼠類致癌劑; (2)預(yù)測(cè)致癌劑的人類靶器官方面應(yīng)用有限, 如肝臟[38-39]; (3)對(duì)基因毒性和非基因毒性致癌物的反應(yīng)不一致(如TgAC和p53+/-缺失模型); (4)定量風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)方面的使用范圍有限[40]; (5)替代模型的遺傳背景對(duì)腫瘤的發(fā)生造成了影響[41], 如C57BL/6背景對(duì)肝癌有抑制作用, 導(dǎo)致該遺傳背景的模型對(duì)某些致癌劑不敏感。而每個(gè)模型小鼠均有其優(yōu)缺點(diǎn); Tg.rasH2小鼠模型由于針對(duì)基因毒性和非基因毒性致癌劑均有較高的檢出率, 且對(duì)人類致癌劑非鼠類致癌劑較敏感[42-43], 在目前的新藥非臨床研究中, 較多采用的是"2年大鼠致癌性試驗(yàn)+26周Tg.rasH2小鼠致癌性試驗(yàn)"這種組合方式。需要提醒的是, 由于藥物種類不同, 藥理學(xué)特性及體內(nèi)代謝特點(diǎn)不同, 臨床應(yīng)用上的諸多差異, 在選擇具體的致癌性試驗(yàn)類型時(shí), 例如采用常規(guī)大、小鼠的2年生命周期給藥, 還是采用上述的"2年大鼠致癌性試驗(yàn)+26周Tg.rasH2小鼠替代性致癌性試驗(yàn)"的組合方式, 必須在致癌性試驗(yàn)"特殊方案評(píng)估(Special Protocol Assessment, SPA)"過程中獲得FDA的認(rèn)可或建議。關(guān)于FDA致癌性研究SPA的指導(dǎo)文件以及FDA內(nèi)部致癌性試驗(yàn)評(píng)估執(zhí)行委員會(huì)(Executive Carcinogenicity Assessment Committee, E C A C)的功能和運(yùn)作, 將在后續(xù)專題文章中詳述。

 

表 6 近5年FDA批準(zhǔn)新藥的致癌性試驗(yàn)類型信息

 

4 致癌性試驗(yàn)的劑量選擇

 

4.1 ICH S1C(R2)的要求

 

關(guān)于高劑量的選擇, ICH S1C(R2)推薦的指標(biāo)包括[3]:(1)基于毒性改變的指標(biāo):ICH安全性專家小組同意繼續(xù)使用最大耐受劑量(MTD)作為有用的致癌性試驗(yàn)選擇高劑量的毒性指標(biāo), 該劑量是指致癌性試驗(yàn)中預(yù)期產(chǎn)生可耐受的最小毒性作用的劑量, 包括與對(duì)照組相比體重的增長(zhǎng)率減少不超過10%、有靶器官毒性、臨床病理參數(shù)的明顯改變等; (2)藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo):測(cè)定血漿中游離藥物濃度是考察組織中游離藥物濃度最合適的間接測(cè)定方法, 而AUC是最全面的藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo), 兼顧了化合物的血漿濃度和體內(nèi)滯留時(shí)間, 而基于以MTD進(jìn)行的致癌性試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)的分析, 以嚙齒動(dòng)物血漿中原型藥物和/或代謝產(chǎn)物AUC為人的25倍作為致癌性試驗(yàn)的高劑量被認(rèn)為是實(shí)用的; 特別注意的是要有藥物在嚙齒動(dòng)物與人體中代謝相似的證據(jù), 以及在估計(jì)相對(duì)暴露量時(shí), 應(yīng)考慮不同種屬之間蛋白結(jié)合率的差異; (3)吸收飽和量:可用藥物或其活性代謝物系統(tǒng)生物利用度計(jì)算得到的吸收飽和量作為致癌性試驗(yàn)的高劑量, 同時(shí)低、中劑量也需考慮藥物代謝的飽和以及消除途徑; (4)藥效學(xué)指標(biāo):選擇的高劑量應(yīng)使動(dòng)物產(chǎn)生的藥效學(xué)反應(yīng)足夠大, 以避免需要進(jìn)一步遞增劑量, 然而, 該劑量不應(yīng)干擾生理或體內(nèi)平衡狀態(tài), 從而降低研究的價(jià)值, 如造成低血壓和抑制凝血等; (5)最大可行劑量:如果無法獲得MTD或無法達(dá)到25倍人體暴露量AUC時(shí), 各個(gè)藥物監(jiān)管機(jī)構(gòu)均以最大可行劑量(MFD)作為可接受的指標(biāo)。通過拌食法進(jìn)行致癌性試驗(yàn)時(shí), 最大量是飼料量的5%;當(dāng)用其他途徑時(shí), 還應(yīng)考慮到可行性和局部耐受性; (6)劑量限度:當(dāng)推薦人用最大劑量不超過500 mg·d-1時(shí), 致癌性試驗(yàn)的高劑量可設(shè)定在1500 mg·kg-1·d-1, 但是, 需要該劑量水平的系統(tǒng)暴露量比人體擬定治療劑量所能達(dá)到的暴露量至少高一個(gè)數(shù)量級(jí)(否則應(yīng)考慮增加暴露量或重新考慮動(dòng)物模型); 如果人用劑量超過500 mg·d-1, 高劑量還可增加至MFD。

 

關(guān)于中、低劑量, 通常以倍率遞減方式來確定, 以期獲得劑量相關(guān)的致癌性反應(yīng)(如果藥物存在致癌性的話)。

 

4.2 2年大鼠致癌性試驗(yàn)劑量選擇的實(shí)例分析

 

從FDA批準(zhǔn)的54項(xiàng)2年大鼠致癌性試驗(yàn)數(shù)據(jù)來看:絕大多數(shù)藥物(48/54)是依據(jù)MTD, 或AUC比值, 或二者的綜合分析來確定高劑量組給藥劑量; 4/54項(xiàng)試驗(yàn)是依據(jù)MFD; 1/54項(xiàng)試驗(yàn)是依據(jù)藥效學(xué)作用; 還有1/54項(xiàng)是采用六大標(biāo)準(zhǔn)之外的方法(局部藥物濃度)。劑量選擇的標(biāo)準(zhǔn)大多不是唯一性, 利用多種劑量選擇標(biāo)準(zhǔn), 為設(shè)計(jì)最佳的藥物致癌性試驗(yàn)提供了更大的靈活性。因篇幅有限, 本文僅將有代表性的幾個(gè)劑量選擇方式列舉如下:

 

Evolocumab(BLA125522), PCSK9單抗, 臨床給藥途徑是皮下注射, 人體最大推薦劑量(MRHD)是140 mg每?jī)芍芤淮位?20 mg每月一次。在地鼠重復(fù)皮下注射給藥13周的毒性試驗(yàn)中, 給藥劑量分別是100 mg·kg-1和300 mg·kg-1; 結(jié)果顯示, 在100 mg·kg-1水平, 動(dòng)物血清CHOL、HDL和LDL水平均達(dá)到最大抑制效應(yīng); 因此, 在2年致癌性試驗(yàn)中, 采用皮下注射給藥, Q2W, 劑量分別是10、30和100 mg·kg-1; 結(jié)果顯示未見藥物相關(guān)腫瘤發(fā)生。

 

Plecanatide(SP-304, NDA208745)[44], 為含有16個(gè)氨基酸的化學(xué)合成多肽, 鳥苷酸環(huán)化酶C激動(dòng)劑, 局部作用于腸上皮表面, 促進(jìn)腸液分泌, 用于治療慢性特發(fā)性便秘, MRHD是3 mg·d-1。FDA的ECAC關(guān)于劑量設(shè)置的建議:基于300 mg·kg-1·d-1組動(dòng)物有體重增長(zhǎng)量降低, 推薦雌性動(dòng)物劑量是10、30和100 mg·kg-1·d-1; 基于大鼠腸道局部藥物濃度較大, 達(dá)到了最大藥理學(xué)作用, 推薦雄性動(dòng)物劑量是10、30和100 mg·kg-1·d-1。

 

巴瑞替尼(Baricitinib, NDA207924)[45], JAK1/2激酶抑制劑, 用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎, MRHD是2 mg·d-1。在大鼠重復(fù)灌胃給藥26周的毒性試驗(yàn)中, 雄性劑量分別是0.5、5、25和100 mg· kg-1·d-1, 其中, 5和25 mg·kg-1·d-1組動(dòng)物體重分別降低8%和16%;雌性劑量分別是0.5、5、25和100/60 mg·kg-1·d-1, 其中, 25 mg·kg-1·d-1組動(dòng)物體重?zé)o降低, 而外周血淋巴細(xì)胞降低39%。根據(jù)以上信息, 2年大鼠致癌性試驗(yàn)雄性動(dòng)物劑量選擇1、3和8 mg·kg-1·d-1, 雌性動(dòng)物劑量是3、8和25 mg·kg-1·d-1。

 

4.3 短期致癌性試驗(yàn)的劑量選擇的實(shí)例分析

 

與2年大鼠致癌性試驗(yàn)不同, 轉(zhuǎn)基因小鼠致癌性試驗(yàn)更關(guān)注的是動(dòng)物耐受性, 即基于毒性改變來選擇高劑量, 而非體內(nèi)暴露量[46-47]。因此, 在FDA最近5年期間批準(zhǔn)的21項(xiàng)Tg.rasH2小鼠致癌性試驗(yàn)中(詳見表 7), 有2項(xiàng)試驗(yàn)的給藥劑量均大于或等于劑量限度法的1500 mg·kg-1·d-1, 分別是Dasabuvir(NDA206619)和Lumacaftor (NDA206038)。且與大鼠致癌性試驗(yàn)結(jié)果的描述方式不同, 在藥品說明書中, 一般也不描述轉(zhuǎn)基因小鼠致癌性試驗(yàn)中動(dòng)物體內(nèi)暴露量與人體暴露量的比值或倍數(shù)。

 

表 7 過去5年期間FDA批準(zhǔn)的21項(xiàng)Tg.rasH2小鼠致癌性試驗(yàn)劑量設(shè)置信息

 

26周Tg.rasH2小鼠致癌性試驗(yàn)的劑量選擇均依據(jù)Non-Tg.rasH2小鼠4周劑量探索試驗(yàn)的結(jié)果, 同樣以Baricitinib為例[45], 在探索試驗(yàn)中, 雄性和雌性動(dòng)物給藥劑量均是75、150和300 mg·kg-1·d-1; 根據(jù)300 mg·kg-1劑量水平, 雄性動(dòng)物淋巴細(xì)胞降低50%, 雌性動(dòng)物出現(xiàn)的腎小管變性/壞死、擴(kuò)張, 判定雄性和雌性動(dòng)物的MTD分別為300和150 mg·kg-1·d-1。故在26周致癌性試驗(yàn)中, 雄性動(dòng)物給藥劑量分別是15、40和300 mg·kg-1·d-1, 雌性動(dòng)物給藥劑量分別是10、30和150 mg·kg-1·d-1。結(jié)果顯示各組動(dòng)物均未見藥物相關(guān)腫瘤發(fā)生。

 

5 結(jié)論

 

嚙齒類動(dòng)物致癌性試驗(yàn)的試驗(yàn)周期長(zhǎng)、費(fèi)用高, 且致癌性試驗(yàn)的復(fù)雜程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出指導(dǎo)原則的要求, 藥品申請(qǐng)人需根據(jù)擬定的臨床用藥周期、藥物代謝特征、藥理毒理學(xué)研究結(jié)果等綜合考慮動(dòng)物致癌性試驗(yàn)的必要性; 結(jié)合臨床試驗(yàn)進(jìn)度和非臨床研究機(jī)構(gòu)的綜合能力合理選擇致癌性試驗(yàn)的啟動(dòng)時(shí)機(jī)。對(duì)于大分子蛋白等生物制品, 也不能想當(dāng)然地認(rèn)為不需開展動(dòng)物致癌性試驗(yàn), 更應(yīng)該是結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)進(jìn)行證據(jù)權(quán)重分析, 理性評(píng)估。當(dāng)前動(dòng)物致癌性試驗(yàn)的常規(guī)組合方式是2年大鼠致癌性試驗(yàn)加上一項(xiàng)26周Tg.rasH2小鼠致癌性試驗(yàn), 但是, 兩項(xiàng)試驗(yàn)在試驗(yàn)設(shè)計(jì)、飼養(yǎng)條件、劑量選擇、統(tǒng)計(jì)分析等方面均存在區(qū)別, 研究者要結(jié)合實(shí)際案例加強(qiáng)指導(dǎo)原則學(xué)習(xí)。在進(jìn)行致癌性試驗(yàn)決策時(shí), 除了ICH S1指導(dǎo)原則外, 還要兼顧ICH M3和ICH S6等指導(dǎo)原則中關(guān)于致癌性試驗(yàn)的相關(guān)考慮。致癌性試驗(yàn)不同于任何其他非臨床安全性研究, 藥物監(jiān)管機(jī)構(gòu)也會(huì)介入方案評(píng)估, 尤其是試驗(yàn)類型、劑量設(shè)計(jì)等, FDA的ECAC會(huì)給予申請(qǐng)人最終的方案評(píng)估意見和建議, 我國(guó)也鼓勵(lì)申請(qǐng)人就致癌性試驗(yàn)方案與國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心進(jìn)行溝通交流。因此, 申請(qǐng)人應(yīng)嚴(yán)格按照法規(guī)要求與監(jiān)管部門加強(qiáng)溝通交流, 取得監(jiān)管部門對(duì)方案評(píng)估的建議和指導(dǎo), 在實(shí)施ICH S1指導(dǎo)原則的過程中不斷積累和完善經(jīng)驗(yàn)。另外, 目前ICH S1(R1)專家工作組正在針對(duì)致癌性試驗(yàn)策略對(duì)S1指導(dǎo)原則進(jìn)行修訂, 建議申請(qǐng)人和研究者密切關(guān)注ICH官網(wǎng)(www.ich.org/products/guidelines.html)公布的相關(guān)進(jìn)展。

 

致謝

 

感謝軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所的廖明陽教授對(duì)本文的指導(dǎo)和幫助!

 

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