本文主要以FDA，EMA和NMPA相關(guān)溶出度指導(dǎo)原則為基礎(chǔ)，對(duì)仿制藥溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的目的、內(nèi)涵、一般過程以及特殊考慮進(jìn)行了論述。提出目前國(guó)內(nèi)研發(fā)單位還需進(jìn)行更加深入的研究，以保證建立更能反映藥物內(nèi)在質(zhì)量的溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是國(guó)家對(duì)藥品質(zhì)量、規(guī)格及檢驗(yàn)方法所作的技術(shù)規(guī)定，是藥品生產(chǎn)、供應(yīng)、使用、檢驗(yàn)和藥政管理部門共同遵守的法定依據(jù)［1］。我國(guó)作為一個(gè)仿制藥大國(guó)，在過去很長(zhǎng)一個(gè)時(shí)期，藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是評(píng)價(jià)藥品安全有效的最重要指標(biāo)。隨著質(zhì)量源于設(shè)計(jì)理念的深入人心，藥品質(zhì)量不再是檢驗(yàn)出來的，而是設(shè)計(jì)出來的［2］。但從目前以及未來很長(zhǎng)一段時(shí)間來看，藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)仍然是監(jiān)管部門監(jiān)控藥品質(zhì)量、保障人民群眾用藥安全的最直接有效的工具之一。但是怎樣建立既能辨別藥品真?zhèn)?、純度，又能反映其?nèi)部品質(zhì)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，一直是藥物研發(fā)者和監(jiān)督者持續(xù)研究和共同關(guān)注的難題。
口服固體制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容一般包括:性狀、鑒別、有關(guān)物質(zhì)、溶出度、含量測(cè)定等。目前，我國(guó)口服固體制劑有關(guān)物質(zhì)的研究和要求基本已和國(guó)際接軌，多條溶出曲線對(duì)比以降低生物不等效概率的研究也有進(jìn)行，但涉及在進(jìn)行了大量溶出度試驗(yàn)研究后，最終如何科學(xué)客觀地制訂溶出度試驗(yàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，即通過溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的判斷結(jié)果就能充分反映出該產(chǎn)品所應(yīng)具有的內(nèi)在優(yōu)良品質(zhì)、良好體內(nèi)生物等效性及品質(zhì)均一性［3 － 4］，仍是我國(guó)藥品研發(fā)中較為薄弱的環(huán)節(jié)。
1 溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的一般過程及原則
關(guān)于溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定，在FDA1997 年發(fā)布的《口服固體速釋制劑溶出度試驗(yàn)指導(dǎo)原則》［5］和原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局于2015年2月發(fā)布的《普通口服固體制劑溶出度試驗(yàn)指導(dǎo)原則》［6］中有部分論述;但更加系統(tǒng)以及更加詳細(xì)的論述是在EMA于2016年起草、2017 年7 月被采用的《全身作用的口服固體速釋制劑仿制藥溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的意見書》［7］中。雖然在EMA發(fā)布的指導(dǎo)原則中，僅涉及全身作用的口服固體速釋制劑仿制藥，但相似的原則同樣適用于原研藥以及其他產(chǎn)品中。結(jié)合上述指導(dǎo)原則以及相關(guān)文獻(xiàn)，筆者認(rèn)為溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定一般分以下幾步。
1.1溶出方法的建立
1.1.1溶出介質(zhì)的組成及體積 溶出介質(zhì)一般是基于活性成分的理化性質(zhì)以及制劑的處方和劑量范圍進(jìn)行選擇。通常應(yīng)采用pH值1． 2 ～ 6． 8 的水性介質(zhì)，一般不應(yīng)添加表面活性劑，如添加應(yīng)盡可能少，并需充分驗(yàn)證;體積一般為500，900或1000 mL，溶出介質(zhì)的體積最好能滿足漏槽條件。1.1.2溶出裝置 目前被各國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)廣泛認(rèn)可的有籃法和槳法以及在此基礎(chǔ)上改進(jìn)并經(jīng)過驗(yàn)證的方法。一般情況下首選槳法。對(duì)于容易產(chǎn)生漂浮的片劑或膠囊，建議采用籃法，當(dāng)必須采用槳法時(shí)，可使用沉降籃或其他適當(dāng)?shù)某两笛b置。1.1.3轉(zhuǎn)速 一般情況下籃法轉(zhuǎn)速應(yīng)以100r·min － 1起始;槳法的轉(zhuǎn)速為50r·min － 1 起始。增加轉(zhuǎn)速需要有充分的理由。例如，溶出結(jié)果的高變異(≤10 min 的時(shí)間點(diǎn)ＲSD ＞ 20%，后面的時(shí)間點(diǎn)ＲSD ＞ 10%)，而這種高變異的結(jié)果又是由可觀察到的流體動(dòng)力效應(yīng)或其他因素(如黏片等)造成。然而，增加轉(zhuǎn)速帶來的結(jié)果就是降低方法的區(qū)分力，如果僅僅因?yàn)槿艹鼋Y(jié)果的高變異就增加轉(zhuǎn)速是不被允許的，除非根據(jù)體內(nèi)研究結(jié)果證明目前條件屬于過度區(qū)分的情況。但是，不管哪種情況，即使增加轉(zhuǎn)速仍然要保證溶出方法有足夠的區(qū)分力來控制產(chǎn)品的質(zhì)量。
1.2溶出方法的區(qū)分力
1.2.1選擇質(zhì)控條件 為了將生物等效性試驗(yàn)批的生物等效性研究結(jié)果外推至商業(yè)批，需要建立有效的溶出度檢查方法，該方法能區(qū)分不同批次產(chǎn)品的質(zhì)量，最理想的情況就是所有生物不等效的批次都能被檢測(cè)發(fā)現(xiàn)。在研發(fā)過程中，所有的溶出條件均應(yīng)與藥動(dòng)學(xué)參數(shù)進(jìn)行相關(guān)性分析從而找到最合適的溶出條件進(jìn)行常規(guī)檢測(cè)。但是由于仿制藥研究過程中，體內(nèi)研究數(shù)據(jù)非常有限，因此要建立能體現(xiàn)出體內(nèi)外相關(guān)性的溶出度檢查方法是很困難的，但是在選擇溶出條件時(shí)，與體內(nèi)相關(guān)性的這個(gè)出發(fā)點(diǎn)是始終要考慮的。1.2.2區(qū)分力的論證 為了證明溶出度檢測(cè)方法的適用性，應(yīng)該采用具有不同質(zhì)量屬性的批次樣品進(jìn)行研究。而這些批次樣品的生產(chǎn)需要對(duì)某些關(guān)鍵工藝參數(shù)或關(guān)鍵物料屬性進(jìn)行有意義的改變。這些改變包括:處方、物料標(biāo)準(zhǔn)和/或工藝參數(shù)等，而想使得這些改變更加有意義還需要同時(shí)考慮原料藥生物藥劑學(xué)分類(biopharmaceutics classification system，BCS)及制劑特征。例如:對(duì)于BCSⅡ和Ⅳ類藥物，原料藥的溶解度或溶出特性為體內(nèi)吸收的限速步驟，那么原料藥的粒徑分布以及其他一些顯著影響藥物體內(nèi)釋放屬性的改變將可能是有意義的。對(duì)于BCSⅠ或Ⅲ類藥物，胃排空或腸黏膜滲透性可能為體內(nèi)吸收的限速步驟，那么處方和生產(chǎn)工藝的改變將可能是有意義的，因?yàn)樘幏胶凸に嚨母淖兛赡軙?huì)影響最終產(chǎn)品的崩解和體外溶出的速率。通過處方組成的改變來創(chuàng)造一個(gè)“劣質(zhì)批”，但其輔料種類應(yīng)保持一致，僅僅是部分輔料含量的變化，完全去掉一個(gè)或幾個(gè)特殊的輔料是不被允許的。合適的溶出條件能夠?qū)⑸鲜龈淖儥z出，并用溶出度限度能夠區(qū)分。理想情況下，體外溶出試驗(yàn)應(yīng)該可以預(yù)測(cè)體內(nèi)的結(jié)果。但在某些情況下不能，因?yàn)槿艹鰲l件存在過度區(qū)分的情況。但是這種溶出條件是被認(rèn)可的，因?yàn)檫@種情況下只要溶出度不發(fā)生改變，體內(nèi)的等效性是可以保證的。一般情況下，具有不同質(zhì)量屬性產(chǎn)品的體內(nèi)數(shù)據(jù)是不容易獲得的。因此適合的溶出條件往往是從能夠區(qū)分不同質(zhì)量屬性產(chǎn)品來確定。對(duì)于BCS分類Ⅰ和分類Ⅲ的藥品，并且在生理pH范圍內(nèi)具有較高的溶解度且屬于快速溶出或非?？焖偃艹龅摹４祟惍a(chǎn)品的處方、物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和/或生產(chǎn)工藝的變化很難從溶出結(jié)果中體現(xiàn)。這種情況下，溶出條件不需要更多的驗(yàn)證或者溶出度檢查可以采用崩解時(shí)限代替。
1.3溶出度限度的制定
當(dāng)適當(dāng)?shù)娜艹龆仍囼?yàn)條件確定以后，下一步要制定合適的溶出度標(biāo)準(zhǔn)。歐洲藥典(EP)的溶出度限度被定義為Q 值，在一個(gè)確定的時(shí)間點(diǎn)，從能否滿足S1，S2和S3(Ph，Eur． 2． 9． 3) 來區(qū)分可接受的批次和不可接受的批次。溶出相似的2 批次樣品其平均溶出度結(jié)果差異在10%以內(nèi)，因此，Q 值推薦設(shè)定為生物等效性(bioequivalence，BE)批次溶出結(jié)果減去10%。一般Q 值被設(shè)定在75%～85%，大于85%被認(rèn)為是沒有必要的。一般情況下，取樣時(shí)間點(diǎn)為15，30和45min，如果采用其他時(shí)間點(diǎn)，需進(jìn)行充分的驗(yàn)證。采用少于15min 取樣時(shí)間認(rèn)為是沒有必要的。溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的區(qū)分力是與取樣時(shí)間點(diǎn)和Q值都緊密關(guān)聯(lián)的:①BE 批次在15min 內(nèi)溶出≥95%，那么質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可以設(shè)定在15min Q 值=85%。②BE 批次在15min 內(nèi)溶出≥85% 而＜95%，那么質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的Q 值可以設(shè)定為75%，80%或85%，選擇最接近BE批15min 溶出結(jié)果－ 10%的那個(gè)結(jié)果。③BE 批次溶出結(jié)果只有在30min 后才能≥85%，那么質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的Q 值可以設(shè)定為75%，80%或85%，選擇最接近BE批次30min 溶出結(jié)果－ 10% 的那個(gè)結(jié)果。④BE 批次溶出結(jié)果只有在45min 后才能≥85% ，那么質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的Q 值可以設(shè)定為75%，80%或85%，取樣時(shí)間點(diǎn)在45min。⑤BE 批次在45min 后溶出≤85% ，那么如果可以設(shè)定溶出標(biāo)準(zhǔn)為45min 的Q 值為75%是可以認(rèn)可的;否則需采用兩點(diǎn)法進(jìn)行溶出度控制。溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定過程可以采用決策樹呈現(xiàn)如圖1 所示。
2 溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的驗(yàn)證
口服固體制劑溶出度標(biāo)準(zhǔn)制定的初衷是想反映產(chǎn)品良好的內(nèi)在品質(zhì)。最理想的狀態(tài)是符合溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品即具有良好的生物等效性，不符合溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品即生物不等效。但這只是一種理想狀態(tài)，實(shí)際中幾乎不可能存在這種絕對(duì)對(duì)應(yīng)的情況，但是從最理想的情況可以使我們了解到，若想使得溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)得到真正的驗(yàn)證就必須通過體內(nèi)試驗(yàn)。但是基于仿制藥有限的體內(nèi)數(shù)據(jù)，一般考慮分以下幾種情況對(duì)溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行部分驗(yàn)證。
2.1根據(jù)存在的多批次具有不同體內(nèi)行為的樣品進(jìn)行評(píng)估
研究過程中有多批次體內(nèi)試驗(yàn)數(shù)據(jù)，其中包括生物等效批次的數(shù)據(jù)和生物不等效批次的數(shù)據(jù)。從而可以采用這些批次的體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果驗(yàn)證溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的合理性，即生物等效的批次應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，生物不等效的批次應(yīng)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于仿制藥，這種情況實(shí)屬少數(shù)，畢竟多批次體內(nèi)數(shù)據(jù)的獲取會(huì)大大增加仿制藥研發(fā)的成本。
2.2邊緣批次
采用關(guān)鍵生產(chǎn)工藝變異的極端情況生產(chǎn)出邊緣批次，若通過生物等效性試驗(yàn)證明邊緣批次與參比制劑等效，那么邊緣批次的溶出度可以作為溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的邊界，在此溶出度范圍內(nèi)的產(chǎn)品可以認(rèn)為具有生物等效性。
2.3根據(jù)仿制品和參比制劑的體內(nèi)數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估
評(píng)價(jià)生物等效性的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為AUC和Cmax，如果在AUC基本一致的情況下，Cmax可以部分反映藥物體內(nèi)吸收的快慢。此種情況下，可以根據(jù)仿制品和參比制劑Cmax的高低與體外溶出的快慢進(jìn)行比較，可部分驗(yàn)證溶出度方法的體內(nèi)預(yù)測(cè)性。
2.4對(duì)于基于BCS分類豁免生物等效性試驗(yàn)的仿制藥
由于幾乎沒有體內(nèi)數(shù)據(jù)可以作為參考，所以這種情況下，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度的制定也不可能采用文中決策樹進(jìn)行確定。那么這種情況該怎么確定產(chǎn)品的溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)呢?在FDA于2018年8 月發(fā)布了《含高溶解性藥物的速釋口服固體制劑溶出度測(cè)試和可接受標(biāo)準(zhǔn)行業(yè)指南》中［8］，在不存在可能影響藥物吸收的輔料的情況下，在規(guī)定的溶出條件下，規(guī)定含高溶解性藥物的口服固體制劑的可接受標(biāo)準(zhǔn)為30min 內(nèi)，Q= 80% ，以此作為一個(gè)最低的要求。
3 討論
目前在我國(guó)的仿制藥研發(fā)中，對(duì)仿制藥與參比制劑多條溶出曲線的對(duì)比研究都能做到，但是在進(jìn)行了大量溶出度試驗(yàn)研究后，最終應(yīng)如何科學(xué)客觀地制訂溶出度試驗(yàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)仍是我國(guó)仿制藥研發(fā)過程中的一個(gè)薄弱環(huán)節(jié)。在藥物研發(fā)過程中，一個(gè)藥物會(huì)涉及許多溶出方法，但定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的溶出度方法一般僅為一種，因此怎樣選擇溶出度方法并制定合適的限度要求是需要研究者進(jìn)行大量論證研究的。因?yàn)樽罱K用于上市后產(chǎn)品日常監(jiān)測(cè)的僅是最終制定的溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)而非溶出曲線或其他。溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)作為反映口服固體制劑內(nèi)在品質(zhì)的關(guān)鍵指標(biāo)，雖然有其局限性［9 － 10］，但目前來說，對(duì)口服固體制劑在最終反映產(chǎn)品質(zhì)量、監(jiān)控工藝穩(wěn)定性、預(yù)測(cè)生物等效性方面仍然有著不可替代的作用。
目前國(guó)內(nèi)仿制藥研發(fā)中，溶出度方法的建立一般分為以下2 種情形，一是原研藥的溶出度方法可獲得，對(duì)于仿制藥研發(fā)者來說一般會(huì)選擇原研藥的溶出度方法，這不失為一種比較保險(xiǎn)的做法。另一種為原研藥溶出度的方法不可得或者原研藥溶出度方法不適合仿制藥時(shí)，如何科學(xué)、合理的建立溶出度的方法就成為目前的一大難題［11－12］。本文對(duì)仿制藥溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的一般考慮進(jìn)行了論述，旨在拋磚引玉，希望可以對(duì)仿制藥研發(fā)過程中溶出度標(biāo)準(zhǔn)的建立提供參考。
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