1、在仿制藥雜質(zhì)譜的對(duì)比研究中，需關(guān)注該產(chǎn)品是否在ICH成員國(guó)藥典收載，收載的檢測(cè)方法與申報(bào)方法有無(wú)明顯差異，是否進(jìn)行了方法比較研究。如果申報(bào)方法與ICH成員國(guó)藥典方法之間存在較大差異，應(yīng)進(jìn)行包括檢測(cè)能力和樣品測(cè)定結(jié)果的方法對(duì)比研究，在此基礎(chǔ)上優(yōu)選專(zhuān)屬性好、靈敏度高，能夠充分檢出相關(guān)雜質(zhì)的檢測(cè)方法。
需要注意的是：在雜質(zhì)一致性的研究求證中，分析手段不能等同于日常檢測(cè)，分離技術(shù)（如HPLC法）應(yīng)與質(zhì)譜分析（或二極管陣列檢測(cè)）相結(jié)合或使用分析標(biāo)識(shí)物（如雜質(zhì)對(duì)照品），以便從色譜行為、UV特征、分子量及分子碎片特征等信息共同把握其物質(zhì)一致性。
2、如采用HPLC法的相對(duì)保留時(shí)間識(shí)別某特定未知雜質(zhì)，需要進(jìn)行充分的方法耐用性的驗(yàn)證，并在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定色譜柱的品牌、規(guī)格、粒徑、流動(dòng)相流速等分析條件，以保證檢測(cè)方法具有足夠的重現(xiàn)性，僅僅按照藥典標(biāo)準(zhǔn)格式規(guī)定色譜填料的類(lèi)型是不夠的。
雜質(zhì)對(duì)照品法，即外標(biāo)法。
用于對(duì)已知雜質(zhì)的控制，如采用該法，則應(yīng)注意對(duì)該對(duì)照品進(jìn)行定性和定量研究，需對(duì)含量進(jìn)行準(zhǔn)確標(biāo)定，并提供相關(guān)研究信息。
加校正因子的主成分自身對(duì)照法，即以主成分作對(duì)照的內(nèi)標(biāo)法。
校正因子可在檢測(cè)時(shí)測(cè)定，但需提供雜質(zhì)對(duì)照品，也可在建立方法時(shí)將測(cè)得的校正因子載入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，供以后常規(guī)檢驗(yàn)使用，無(wú)需長(zhǎng)期提供雜質(zhì)對(duì)照品，但也僅適于已知雜質(zhì)的控制。
不加校正因子的主成分自身對(duì)照法。
實(shí)質(zhì)上也是以主成分作對(duì)照的內(nèi)標(biāo)法，但其前提是假定雜質(zhì)與主成分的響應(yīng)因子相同，適用于具有與主成分相同或類(lèi)似發(fā)色團(tuán)的雜質(zhì)，在有關(guān)物質(zhì)與主成分具有相似的分子結(jié)構(gòu)的情況下，此法不致發(fā)生太大誤差。
需要關(guān)注的是穩(wěn)定性考察中采用自身對(duì)照法考察有關(guān)物質(zhì)變化的相關(guān)問(wèn)題，由于主藥本身含量也會(huì)降低，因此以主藥作為雜質(zhì)計(jì)算的參考標(biāo)準(zhǔn)會(huì)影響到雜質(zhì)的測(cè)定結(jié)果的不確定性，尤其對(duì)于穩(wěn)定差的藥物，主藥降解顯著，計(jì)算公式的分子分母都是變量，對(duì)雜質(zhì)計(jì)算結(jié)果以及對(duì)雜質(zhì)變化的評(píng)估會(huì)產(chǎn)生更大誤差。
峰面積歸一法。
簡(jiǎn)便快捷，但因各雜質(zhì)響應(yīng)因子不一定相同、雜質(zhì)量與主成分量不一定在同一線性范圍、儀器對(duì)微量雜質(zhì)和常量主成分的積分精度及準(zhǔn)確度不同等因素，可產(chǎn)生較大的誤差。
為確保雜質(zhì)測(cè)定結(jié)果的準(zhǔn)確可靠，一般情況下，校正因子在0.9～1.1時(shí)可不予校正，直接采用不加校正因子的自身對(duì)照法定量；超出該范圍，如采用主成分自身對(duì)照法的定量方式，須用校正因子進(jìn)行校正，即“加校正因子的主成分自身對(duì)照法”以保證雜質(zhì)定量的準(zhǔn)確性；如校正因子在0.2～5.0范圍以外時(shí)，表明雜質(zhì)與主成分的UV吸收相差過(guò)大，校正因子的作用會(huì)受到顯著影響，此時(shí)應(yīng)改變檢測(cè)波長(zhǎng)等檢測(cè)條件，使校正因子位于上述范圍內(nèi)，或使用結(jié)構(gòu)或UV吸收與該雜質(zhì)接近的另一標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)為參照物質(zhì)（如對(duì)照品易于獲得、標(biāo)準(zhǔn)已采用對(duì)照品外標(biāo)法定量的另一特定雜質(zhì)），重新確立校正因子；如校正因子仍無(wú)法調(diào)節(jié)至適當(dāng)范圍，需考慮采用雜質(zhì)對(duì)照品外標(biāo)法等適當(dāng)?shù)碾s質(zhì)方式定量。
校正因子的應(yīng)用同吸收系數(shù)的使用類(lèi)似，需要具備一定的前提條件，比如相同的檢測(cè)波長(zhǎng)、分析方法、色譜條件等。需要注意的是，雜質(zhì)的保留時(shí)間差別較大時(shí)，峰形及峰面積會(huì)有較大差別，對(duì)校正因子的校準(zhǔn)作用也會(huì)產(chǎn)生明顯影響，因此色譜峰的保留時(shí)間要相對(duì)恒定，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)需要對(duì)相關(guān)特定雜質(zhì)的色譜峰規(guī)定相對(duì)保留時(shí)間的限定。
對(duì)于特定雜質(zhì)的控制，校正因子的研究和測(cè)定非常必要。評(píng)估雜質(zhì)定量是否需要采用校正因子校正，校正因子能否起到有效的校準(zhǔn)作用，首先要測(cè)定出校正因子，按照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的要求評(píng)估是否需要校正，并提供相應(yīng)的對(duì)比研究資料。這些研究數(shù)據(jù)應(yīng)包括雜質(zhì)對(duì)照品外標(biāo)法、加校正因子的主成分自身對(duì)照法、不加校正因子的主成分自身對(duì)照法對(duì)相同多批樣品雜質(zhì)定量測(cè)定結(jié)果的對(duì)比數(shù)據(jù)，作為是否需要校正或能否有效校正檢測(cè)結(jié)果的支持與依據(jù)。
京公網(wǎng)安備11010802046783號(hào)
