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目前我國藥品的供求關(guān)系已發(fā)生根本改變，藥品的可及性已非主要矛盾。醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)“多、小、散、低”的格局沒有發(fā)生根本性改變，迫切要求整合資料，提高醫(yī)藥行業(yè)的水平。隨著國際合作的加強以及我國企業(yè)進軍國際市場，均要求我們在資料上與國際統(tǒng)一CTD格式。符合藥品研發(fā)的規(guī)律，能更有效地展現(xiàn)研發(fā)過程，利于評價。而申報資料的本質(zhì)是數(shù)據(jù)的提交，申報資料的結(jié)構(gòu)日趨復(fù)雜化和多樣化，質(zhì)量參差不齊，缺乏清晰度，導(dǎo)致審評困難，完整審評時數(shù)據(jù)的數(shù)量和種類也需要全面掌握。

一  CTD概念

CTD文件是國際公認(rèn)的文件編寫格式，制作一個向藥品注冊機構(gòu)遞交的結(jié)構(gòu)完善的注冊申請文件，共有5個模塊，模塊1是地區(qū)管理資料，模塊2、3、4和5在各個地區(qū)是統(tǒng)一的。模塊1是指地區(qū)性行政信息和法規(guī)信息，包括各地區(qū)的特殊文件，例如申請表或在各地區(qū)被建議使用的標(biāo)簽，其內(nèi)容和格式可以由每個地區(qū)的相關(guān)注冊機構(gòu)來指定。模塊2是指CTD文件概述和綜述，由7個部分組成，如圖1所示，是對藥物質(zhì)量，非臨床和臨床試驗方面內(nèi)容的高度總結(jié)概括，必須由合格的和有經(jīng)驗的專家來擔(dān)任文件編寫工作。其中“2.1”為CTD總目錄，“2.2”為申請藥品的一般介紹，主要介紹藥品的藥理作用及臨床適應(yīng)證，“2.3～2.7”為具有資歷的專家的相關(guān)綜述和概要，包括：質(zhì)量概要、臨床前綜述、臨床綜述、臨床前研究列表總結(jié)和表格概要、臨床研究概述。模塊3是指質(zhì)量部分(藥學(xué)包括原料藥和制劑)，提供藥物在化學(xué)、制劑和生物學(xué)方面的內(nèi)容。模塊4是指非臨床前研究報告，提供原料藥和制劑在毒理學(xué)、藥理學(xué)及藥動學(xué)試驗方面的內(nèi)容。模塊5是指臨床研究報告，提供制劑在各項臨床試驗方面的內(nèi)容。

 CTD由5個模塊構(gòu)成，自上而下呈倒金字塔形，所含內(nèi)容自上而下逐步細(xì)分。其中模塊1具有地區(qū)特異性；模塊2、3、4、5為通用文件，適用于所有應(yīng)用CTD的各個地區(qū)。

二  CTD資料常見的問題

CTD格式的申報資料體現(xiàn)了過程控制和終點控制相結(jié)合的、全面系統(tǒng)的藥品質(zhì)量控制理念，更加符合藥學(xué)研發(fā)的一般規(guī)律，其實施將有助于我國藥品研發(fā)的水平向國際先進標(biāo)準(zhǔn)看齊，也有利于推動國產(chǎn)仿制藥在歐美的出口注冊。CTD格式申報品種審評中發(fā)現(xiàn)的主要問題，歸納如下：

1、未真正按照過程控制和終點控制相結(jié)合的、全面系統(tǒng)的藥品質(zhì)量控制理念，進行系統(tǒng)而深入的研發(fā)，僅簡單地將原有的申報資料按照CTD的格式重新組合。

2、信息匯總表過于簡單。應(yīng)將藥學(xué)研究中的主要研究項目進行綜述，并將重要的研究過程、內(nèi)容與數(shù)據(jù)列出，不能簡單地注明參見申報資料XX章節(jié)。否則不利于審評人員在審評時通過信息匯總表對申報品種的工藝可行性與質(zhì)量控制體系的可靠性及全面性有一個整體的了解與判斷。同時因為信息匯總表是審評報告的重要組成部分，如果其信息不夠全面、重要信息缺失，還會嚴(yán)重影響審評的效率。

3、在工藝研究中未結(jié)合大生產(chǎn)的設(shè)備、操作流程和擬定規(guī)模對處方、生產(chǎn)工藝進行系統(tǒng)的篩選和優(yōu)化；也未對關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍進行全面的研究與驗證，將關(guān)鍵工藝步驟及關(guān)鍵工藝參數(shù)與普通的工藝及參數(shù)混為一談，有些品種更是直接將S.2.2 （或P.3.2） “生產(chǎn)工藝和過程控制”中的內(nèi)容全部拷貝粘貼在S.2.4（或P.3.3）“關(guān)鍵步驟和中間體的控制”這一章節(jié)中；未按照相關(guān)要求提供無菌、除菌工藝的驗證資料?，F(xiàn)有資料無法證明申報的品種已具備大生產(chǎn)的可行性，并能在實際生產(chǎn)線上持續(xù)生產(chǎn)出質(zhì)量合格的藥品。

4、在“S.3.2 雜質(zhì)”部分未結(jié)合在研產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝、結(jié)構(gòu)特點、降解途徑以及現(xiàn)行版國內(nèi)外藥典等文獻對其雜質(zhì)譜進行全面分析，并對研究中涉及的各特定已知雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)進行研究確證，同時根據(jù)其生產(chǎn)工藝、化學(xué)結(jié)構(gòu)與文獻資料等對雜質(zhì)的來源進行合理的分析，為后續(xù)的雜質(zhì)控制研究奠定基礎(chǔ)。

5、在S.4.2（或P.5.2） 分析方法一節(jié)中未按要求列明各色譜方法的色譜條件和溶出度檢查的溶出條件、定量方法等；在質(zhì)量研究中未根據(jù)雜質(zhì)譜分析的結(jié)果篩選合適的雜質(zhì)分析方法、并采用相應(yīng)的雜質(zhì)對照品對優(yōu)選后擬采用的分析方法進行全面的方法學(xué)驗證，而僅采用主成分對雜質(zhì)分析方法進行檢測限等的驗證，所得結(jié)果無法證明該方法確實能夠檢出各特定雜質(zhì)；未根據(jù)雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和質(zhì)量對比研究及穩(wěn)定性考察的結(jié)果，在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制訂各特定雜質(zhì)、其他任一單個雜質(zhì)和總雜質(zhì)的合理限度。

6、未準(zhǔn)確理解設(shè)置放行標(biāo)準(zhǔn)與貨架期標(biāo)準(zhǔn)（即通常所說的注冊標(biāo)準(zhǔn)）的重要意義，未根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)中各項目在生產(chǎn)及放置過程中的變化趨勢分別設(shè)定合理的限度，從而不能充分發(fā)揮放行標(biāo)準(zhǔn)在保證有效期內(nèi)產(chǎn)品質(zhì)量始終符合貨架期標(biāo)準(zhǔn)中的作用。

7、申報生產(chǎn)的資料中未詳細(xì)提供臨床研究用樣品的批生產(chǎn)記錄和質(zhì)量研究資料，也未比較并說明其處方工藝是否與申報的大生產(chǎn)的處方工藝一致。如果臨床樣品的批量、主要生產(chǎn)設(shè)備的型號、關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)等與擬定的生產(chǎn)線有不同，應(yīng)詳細(xì)分析這些差異是否會影響產(chǎn)品的質(zhì)量，并提供相應(yīng)的研究驗證資料。

三 小結(jié)

CTD申報資料撰寫的關(guān)鍵點是邏輯性、全面性及可追溯性，呈現(xiàn)研究思路、詳細(xì)過程、結(jié)果和分析總結(jié)，重點是最終確定的（處方）工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)內(nèi)容，摸索實現(xiàn)最終目標(biāo)的過程簡單總結(jié)。

通過原料藥的生產(chǎn)工藝，或制劑的處方、生產(chǎn)工藝開發(fā)，對關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)進行研究，建立關(guān)鍵工藝參數(shù)控制，對藥品關(guān)鍵質(zhì)量特性和穩(wěn)定性進行研究與確認(rèn)。在商業(yè)化大生產(chǎn)的條件下，保證工藝能夠穩(wěn)定、持續(xù)生產(chǎn)出質(zhì)量符合要求的藥品，并建立系統(tǒng)、有效的藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制體系。