中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

人體生物等效性試驗(yàn)豁免（以下簡(jiǎn)稱為“生物豁免”） 是指申請(qǐng)人向藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)提供所申請(qǐng)注冊(cè)的藥品或已上市藥品的上市后變更，不適宜進(jìn)行人體生物等效性試驗(yàn)或者生物等效體外替代試驗(yàn)的相關(guān)證明性文件和數(shù)據(jù)， 從而免予證明該藥品在體內(nèi)的生物利用度和生物等效的可能性。

2017 年 11 月，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局仿制藥質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)辦公室經(jīng)組織人員對(duì) 289 種基本藥物目錄內(nèi)的品種進(jìn)行梳理和調(diào)研，并報(bào)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)專家委員會(huì)審議通過(guò)，擬定了首批擬推薦或簡(jiǎn)化生物等效性試驗(yàn)的品種名單并向社會(huì)公開征求意見(jiàn)。

該名單中共包括可采用藥學(xué)方法評(píng)價(jià)一致性、 推薦生物豁免的品種 20 種；

可采用藥學(xué)方法評(píng)價(jià)一致性， 但企業(yè)須自證為生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（biopharmaceutics classification system，BCS）分類 1 或 3 類藥物，并根據(jù)《人 體生物等效性試驗(yàn)豁免指導(dǎo)原則》提交溶解度、滲透性、 溶出度等相關(guān)研究資料的品種 20 種 ；

可采用藥學(xué)方法評(píng)價(jià)一致性、以藥代動(dòng)力學(xué)比較方法評(píng)價(jià)安全性的品種 4 種；

可僅進(jìn)行餐后生物等效性研究的品種 1 種；

可僅進(jìn)行空腹生物等效性研究的品種 12 種。

此為各國(guó)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)中首次公開發(fā)布擬生物豁免品種名單。

基于科學(xué)的生物豁免可減少不必要的健康人群對(duì)藥物的暴露、節(jié)約一致性評(píng)價(jià)或仿制藥研發(fā)的研究成本和時(shí)間。

生物豁免在制藥行業(yè)中的呼聲甚高，但對(duì)其科學(xué)性的系統(tǒng)理論研究卻不多。本文從生物豁免的理論出發(fā)，概要闡述可能造成生物不等效的風(fēng)險(xiǎn)因素以及生物豁免的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與管理，供制藥企業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)在進(jìn)行生物豁免決策時(shí)參考。

一、生物豁免的適用情況

1 胃腸道局部作用藥物

對(duì)作用機(jī)制明確、不良反應(yīng)較明確、體內(nèi)吸收甚低或不吸收、不適合進(jìn)行以藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的人體生物等效性試驗(yàn)的胃腸道局部作用藥物，可申請(qǐng)生物豁免。

如：保護(hù)胃黏膜、促進(jìn)胃黏膜修復(fù)作用的鉍劑；吸附消化道內(nèi)病毒、病菌及它們產(chǎn)生的毒素，緩解腹瀉的蒙脫石散 ；增加大腸內(nèi)糞便含水量、緩解成人和 8 歲以上兒童便秘癥狀的聚乙二醇 4000 散；中和胃酸的碳酸氫鈉片等。

2 溶液制劑

外用溶液劑、口服溶液劑、氣霧劑、噴霧劑、滴鼻劑等溶液制劑，藥品的活性成分呈完全釋出狀態(tài)，當(dāng)供試品與參比制劑具有相同的處方，且處方中不含任何對(duì)藥品的活性成分吸收有影響的輔料時(shí)，可申請(qǐng)生物豁免。

如果仿制藥采用了不同的輔料且可能會(huì)影響藥品的生物等效時(shí)，則不批準(zhǔn)其生物豁免申請(qǐng)。

比如，山梨（糖）醇、 甘露醇和木糖醇均為藥品中常用的輔料，這些輔料在胃腸道中的吸收較差，會(huì)增加腸道的滲透壓，影響胃腸道中水分的輸送和腸道的運(yùn)藥時(shí)間，還可能影響藥物跨腸壁吸收的速率，從而影響藥物的吸收 ；

具有滲透影響作用的成分對(duì)藥品在上腸道的停留時(shí)間影響較小，而對(duì)在下腸道的停留時(shí)間影響顯著。

3 同一藥品的不同劑量規(guī)格

對(duì)處方相同、活性成分與輔料比例相似且在不同 pH 溶出介質(zhì)中的體外溶出曲線相似的不同劑量規(guī)格的同種藥品，通常高劑量規(guī)格已做過(guò)生物等效性試驗(yàn)的，低劑量規(guī)格可申請(qǐng)生物豁免。

有些品種由于安全性或其他原因，可選擇較低劑量規(guī)格進(jìn)行體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)。

4 經(jīng)長(zhǎng)期臨床有效性驗(yàn)證或具有細(xì)胞毒性的藥品

對(duì)某些藥品，如果已經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的臨床有效性驗(yàn)證或具有細(xì)胞毒性，沒(méi)有必要進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)或因可能對(duì)健康人體產(chǎn)生不可逆的損傷，經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)收益比分析，對(duì)可通過(guò)與參比制劑比較體外溶出曲線的方法來(lái)替代生物等效性試驗(yàn)、從而考察仿制藥與參比制劑質(zhì)量和療效一 致性的，可申請(qǐng)生物豁免。

如美國(guó) FDA 啟動(dòng)的“藥物有效性執(zhí)行方案”（Drug Efficacy Study Implementation）中 的某些品種，包括異煙肼片、潑尼松片、制霉素混懸液等。

5 基于 BCS 分類的豁免

BCS 是基于藥物本身的溶解性和滲透性進(jìn)行藥物分類的一種科學(xué)系統(tǒng)，由 Amidon 等 于 1995 年提出，用于分析普通口服制劑采用體外試驗(yàn)得出體內(nèi)生物等效的可行性。

基于 BCS 分類的生物豁免理念自推出以來(lái)，已陸續(xù)得到美國(guó)、WHO 和歐盟等藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)的認(rèn)可， 并陸續(xù)出臺(tái)了相應(yīng)的法律法規(guī)、指導(dǎo)原則和豁免條件標(biāo)準(zhǔn) 。

我國(guó)原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局也于 2016 年 5 月發(fā)布了我國(guó)基于 BCS 分類的《人體生物等效性試驗(yàn)豁免指導(dǎo)原則》。

二、BCS

Amidon 等認(rèn)為，當(dāng)涉及到口服固體常釋制劑中的活性藥物成分在體內(nèi)的吸收速率和程度時(shí)，BCS 主要考慮以下 3 個(gè)關(guān)鍵因素，即藥物溶解性（solubility）、腸道滲透性（intestinal permeability）和制劑溶出度（dissolution）。

根據(jù)菲克第一定律，在單位時(shí)間內(nèi)通過(guò)垂直于擴(kuò)散方向的單位截面積的擴(kuò)散物質(zhì)流量（擴(kuò)散通量，diffusion flux，用 J 表示）與該截面積處的濃度梯度（concentration gradient，用 C 表示）成正比，也就是說(shuō) C 越大、J 越大。

將此定律用于藥物在體內(nèi)的吸收即可知，藥物通過(guò)胃腸膜表面的濃度越大，其在胃腸道被吸收的就越多。

公式（1）

式中 Jw（x, y, z, t）為在任何時(shí)間和位點(diǎn)通過(guò)胃腸壁的藥物通量（質(zhì)量 / 面積 / 時(shí)間），Pw（x, y, z, t）為胃腸膜滲透系數(shù)，Cw（x, y, z, t）為胃腸膜表面的藥物濃度。

公式（1）是以藥物在復(fù)雜的胃腸道處符合漏槽條件（即溶出介質(zhì)體積大于藥物溶解所需體積的 3 倍以上）和 Pw 是有效滲透系數(shù)為前提的。

任何時(shí)間點(diǎn)的藥物吸收速率即藥物從胃腸道減少的速率為：

公式（2）

吸收過(guò)程發(fā)生于整個(gè)胃腸道表面。

在 t 時(shí)間點(diǎn)的總吸收質(zhì)量 M 為：

公式（3）

Pw 隨時(shí)間不同而不同、吸收位點(diǎn)不同而不同，如十二指腸、空腸、回腸和結(jié)腸的表面形態(tài)具有隨意性， 又如介質(zhì)環(huán)境不同、藥物在不同腸壁的轉(zhuǎn)運(yùn)方式不同等，這些都可能影響藥物的滲透性。

基于以上公式，生物利用度可敘述為：如果 2 種不同的藥品含有相同的活性成分且在胃腸壁表面具有相同的濃度 - 時(shí)間曲線，則它們具有相同的吸收速率和程度。

生物利用度還可進(jìn)一步敘述為：如果 2 種不同的藥品在所有的胃腸腔條件下均具有相同的溶出曲線，則它們具有相同的吸收速率和程度。

這些敘述是以藥品處方中不含有可能會(huì)影響藥物滲透性和（或）腸道轉(zhuǎn)運(yùn)的其他成 分為前提的。

藥品的體內(nèi)溶出與其在胃腸壁濃度的關(guān)系比較復(fù)雜，受胃腸道復(fù)雜的水動(dòng)力學(xué)和內(nèi)容物的影響。

公式（4）

式中 Pe 為有效滲透系數(shù)，Pw 為此上討論的胃腸壁滲透系數(shù)，Pa 為表觀滲透系數(shù)。

根據(jù) BCS，藥物被分為以下 4 類：

1 類：高溶解性、高滲透性的藥物；

2 類：低溶解性、高滲透性的藥物；

3 類：高溶解性、低滲透性的藥物；

4 類：低溶解性、低滲透性的藥物。

三、生物豁免的風(fēng)險(xiǎn)分析與管理

生物豁免可減少人體試驗(yàn)、縮短研發(fā)周期、減少研發(fā)投入，但生物豁免后的生物不等效風(fēng)險(xiǎn)則可能對(duì)藥品的安全性或療效產(chǎn)生不良影響。

在制藥企業(yè)制定研發(fā)策略時(shí)，在監(jiān)管機(jī)構(gòu)審評(píng)審批生物豁免申請(qǐng)時(shí)，宜綜合分析生物等效性的影響因素，對(duì)（擬）申請(qǐng)生物豁免的品種進(jìn)行定量或定性的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，對(duì)潛在風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)判和應(yīng)對(duì)，從而對(duì)是否申請(qǐng)或批準(zhǔn)生物豁免進(jìn)行科學(xué)的決策，以減少生物豁免風(fēng)險(xiǎn)事件的發(fā)生或減少風(fēng)險(xiǎn)事件帶來(lái)的不利影響。

1 生物不等效風(fēng)險(xiǎn)分析

1）生物不等效風(fēng)險(xiǎn)低的情況包括：

（1）BCS 分類 1 類藥物。國(guó)際藥學(xué)聯(lián)合會(huì)出版的生物豁免?？刑峒埃珺CS 分類 1 類的藥物中有多種藥物的口服常釋制劑可以予以生物豁免，如阿司匹林、鹽酸 多西環(huán)素、鹽酸普萘洛爾、硫酸伯氨喹、司他夫定、潑尼松、潑尼松龍、左氧氟沙星、甲硝唑、鹽酸阿米替林、 鹽酸維拉帕米和氯喹。

但硫酸奎尼丁和硫酸奎寧由于治療指數(shù)窄，它們的口服常釋制劑不能予于生物豁免。

（2）部分 BCS 分類 3 類藥物。根據(jù)國(guó)際藥學(xué)聯(lián)合會(huì)出版的生物豁免?？?，BCS 分類 3 類藥物中口服常釋制劑可以予于生物豁免的藥物包括對(duì)乙酰氨基酚、阿昔洛韋、阿替洛爾、西咪替丁、乙胺丁醇、異煙肼、拉米夫定、 甲氧氯普胺、吡嗪酰胺和雷尼替丁。

以鹽酸二甲雙胍片為例。文獻(xiàn)記載，鹽酸二甲雙胍片如在 1 h 內(nèi)溶出達(dá)到 100%，則其可與口服鹽酸二甲雙胍溶液達(dá)到相同的生物利用度。

研究顯示，鹽酸二甲雙胍片是生物不等效風(fēng)險(xiǎn)低的品種，在單點(diǎn)溶出度符合要求的情況下，即使仿制藥與原研藥的體外溶出曲線差別較大，人體生物等效性試驗(yàn)結(jié)果也具有生物等效性。

該例子表明，體外溶出曲線存在差異并不意味著在體內(nèi)一定生物不等效。

2）生物不等效風(fēng)險(xiǎn)高的情況包括：

（1）大部分 BCS 分類 2 類藥物。根據(jù)國(guó)際藥學(xué)聯(lián)合會(huì)出版的生物豁免?？?，僅有 3 種 BCS 分類 2 類藥物的口服常釋制劑可以予于生物豁免，這 3 種藥物均為非甾體抗炎藥，即雙氯芬酸鈉 / 鉀、布洛芬和酮洛芬，它們均為弱酸性藥物，在酸性條件下溶解度低，但在 pH 6.8 的小腸環(huán)境中溶解度高。

一項(xiàng)對(duì) 500 項(xiàng)生物等效性試驗(yàn)的薈萃分析表明，BCS 分類 2 類藥物出現(xiàn)生物不等效的 風(fēng)險(xiǎn)較分類 1 和 3 類藥物高 4 倍。

（2）BCS 分類 4 類藥物。此類藥物由于溶解性和滲透性均低，不能予于生物豁免，屬生物不等效風(fēng)險(xiǎn)高的藥物。

（3）口服緩 / 控釋和定位釋放制劑。與普通口服常釋制劑相比，口服緩 / 控釋和定位釋放制劑的處方、工藝更復(fù)雜，影響藥物溶出或釋放的因素更多，進(jìn)入人體消化道后在不同部位的溶出或釋放特點(diǎn)不同，在體內(nèi)的吸收過(guò)程也更復(fù)雜，一般也屬生物不等效風(fēng)險(xiǎn)高的藥品。

對(duì)于此類藥品，應(yīng)研究和尋找與體內(nèi)吸收行為有相關(guān)性的體外溶出或釋放的試驗(yàn)方法，只有采用具有體內(nèi)體外相關(guān)性的溶出或釋放評(píng)價(jià)方法才能預(yù)測(cè)其體內(nèi)吸收行為。

仿制藥與參比制劑的多條溶出曲線接近有利于、但不能保證它們體內(nèi)的吸收速率和程度相似，關(guān)鍵是要有與體內(nèi)吸收行為具有相關(guān)性的體外溶出或釋放試驗(yàn)的方法及結(jié)果。

（4）其他高風(fēng)險(xiǎn)因素。如治療窗狹窄且臨床使用中不監(jiān)測(cè)血藥濃度的藥品；用于特殊人群如老人、兒童、孕婦的藥品，或?qū)俑呶?、急救藥品等；處方中輔料影響吸收的藥品 ；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不能良好地反映藥品質(zhì)量的藥品；高變異性藥品；藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)呈非線性的藥品等。

2 生物豁免的風(fēng)險(xiǎn)分析

從廣義上來(lái)說(shuō)，生物豁免風(fēng)險(xiǎn)主要包括：

（1）藥學(xué)等效、但生物不等效，由此對(duì)藥品的療效與安全性產(chǎn)生不良后果。

（2）不同國(guó)家的藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)生物豁免的接受程度不同。比如，目前美國(guó)和歐盟已接受基于 BCS 分類的生物豁免，但日本尚無(wú)批準(zhǔn)先例。

（3）生物豁免常需提前申請(qǐng)，可能會(huì)在一定程度上延長(zhǎng)藥品的申報(bào)注冊(cè)時(shí)間。

此外，雖然目前多個(gè)國(guó)家或組織的藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)已發(fā)布了生物豁免相關(guān)的指導(dǎo)原則，但還均尚屬綱領(lǐng)性指導(dǎo)原則，可操作性不強(qiáng)，申報(bào)單位在進(jìn)行相關(guān)研究及申報(bào)注冊(cè)時(shí)可能面臨不知從何入手的問(wèn)題，不同的審評(píng)審批人員在審評(píng)審批時(shí)也可能具有不同的見(jiàn)解與判斷標(biāo)準(zhǔn)，從而作出不同的審批結(jié)論。

3 生物豁免的風(fēng)險(xiǎn)管理

風(fēng)險(xiǎn)管理是指識(shí)別出風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)之后把風(fēng)險(xiǎn)可能造成的不良影響減至最低的管理過(guò)程。針對(duì)以上生物豁免的風(fēng)險(xiǎn)，申報(bào)單位或監(jiān)管機(jī)構(gòu)可采取以下風(fēng)險(xiǎn)管理措施：

（1）如前分析，可能造成生物不等效的影響因素眾多，包括藥品的藥學(xué)性質(zhì)、制劑性質(zhì)、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)等， 且不同影響因素對(duì)生物不等效的風(fēng)險(xiǎn)及對(duì)藥品的安全性和療效的影響程度也不同。應(yīng)用科學(xué)的定性和（或）定量方法對(duì)生物豁免后生物不等效的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估可為選擇進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)還是申請(qǐng)生物豁免提供重要的決策依據(jù)。

另外，采用通過(guò)監(jiān)測(cè)治療窗狹窄藥品用藥后的血藥濃度、處方上與原研藥保持一致、不采用可能影響藥物吸收的輔料等方法也可降低藥品的生物不等效風(fēng)險(xiǎn)。

（2）綜合分析不同藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)的藥品審評(píng)審批理念與標(biāo)準(zhǔn)，制定綜合性的藥品研發(fā)與注冊(cè)策略。

（3）對(duì)擬申請(qǐng)生物豁免的品種，宜綜合分析生物豁免的可行性，充分準(zhǔn)備生物豁免相關(guān)的研究資料，并盡量在研發(fā)過(guò)程中提前與審評(píng)審批機(jī)構(gòu)就研究方法等技術(shù)問(wèn)題進(jìn)行溝通，溝通方法參見(jiàn)原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《藥物研發(fā)與技術(shù)審評(píng)溝通交流管理辦法（試 行）》。

結(jié)語(yǔ)

隨著人們對(duì)口服制劑的性質(zhì)和藥物體內(nèi)吸收的動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的了解越來(lái)越多，加之已有更科學(xué)、合理的體外試驗(yàn)方法用于預(yù)測(cè)藥物的體內(nèi)吸收過(guò)程，生物豁免的界定范圍將會(huì)得到科學(xué)的擴(kuò)大，從而使更多的藥品獲準(zhǔn)生物豁免。

這不僅能為眾多的制藥公司節(jié)約大量資金投入，也能減少健康人體對(duì)藥物的暴露、縮短仿制藥的研發(fā)周期及費(fèi)用，最終對(duì)廣大患者也是有利的。