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關(guān)于專屬性，中國藥典給出的定義是：在其他成分存在的條件下，采用的分析方法能夠正確測出被測物的能力。鑒別反應(yīng)、雜質(zhì)檢查和含量測定方法均應(yīng)考察專屬性。藥典中就鑒別反應(yīng)、雜質(zhì)檢查和含量測定的專屬性均做出了詳細說明。在實際驗證過程中，大多數(shù)情況下我們會按部就班去做。但有一些方法，其屬于非專屬性方法，如滴定法，其專屬性只可以通過其他方法去佐證。本文就專屬性的實際操作及相關(guān)問題進行簡單論述，不足之處還請指正。

 

一、專屬性的具體做法討論

 

本文主要就雜質(zhì)檢查和含量測定方法的專屬性做法進行論述。

 

1、含量測定

 

藥典描述：對于含量測定，在雜質(zhì)對照品可獲得的情況下，可在試樣中加入雜質(zhì)或輔料，考察測定結(jié)果是否受干擾，并與未加入雜質(zhì)或輔料的試樣比較測定結(jié)果。在雜質(zhì)或降解產(chǎn)物不能獲得的情況下可用另一個經(jīng)驗證了的方法或藥典方法比較結(jié)果，也可用強光照射、高溫、高濕、酸（堿）水解或氧化等方法進行加速破壞，以研究可能存在的降解產(chǎn)物對含量測定的影響。含量測定應(yīng)對比兩種方法的結(jié)果。

 

在藥典和ICH中，含量測定與雜質(zhì)檢查的專屬性沒有明確的分開描述，所以實際中大部分情況下含量測定與雜質(zhì)檢查的專屬性做法基本保持一致。這里有以下幾點需要考慮：

 

（1）含量測定方法與雜質(zhì)檢查方法完全相同。

 

在此情況下，既需要考察雜質(zhì)能夠準確測定，又需要考察含量測定的準確性。由于供試品濃度完全一致，在雜質(zhì)和輔料存在的情況下，需要著重考察雜質(zhì)和輔料與主成分的分離情況以及雜質(zhì)與輔料、雜質(zhì)與雜質(zhì)間的分離情況，對于含量測定，一般要求雜質(zhì)和輔料均能與主成分有效分離。其次是進行破壞試驗，一般要求有一種或幾種破壞能夠得到相應(yīng)的降解產(chǎn)物，觀察降解產(chǎn)物與主成分峰的分離度，并進行峰純度檢查。在含量測定方法與雜質(zhì)檢查方法完全相同的情況下，以上做法是最常見的，但這種做法忽略了考察含量測定本身的準確性，僅考察了主成分不受干擾的情況，忽略了測定的重點的含量。

 

（2）含量測定與雜質(zhì)檢查方法色譜條件相同，但供試品濃度不同。

 

在此種條件下，往往是含量測定供試品濃度遠低于雜質(zhì)檢查的供試品濃度。首要考慮的是，當供試品濃度較低時，雜質(zhì)和輔料在該色譜條件下是否會出峰。具體的做法：使用與主成分相鄰雜質(zhì)對照品按照限度的120%或150%配制相應(yīng)濃度的溶液，在該色譜條件下進樣，觀察出峰情況。按照處方量配制相應(yīng)的輔料溶液，在該色譜條件下進樣，觀察出峰情況。這里涉及到含量測定供試品濃度選擇的問題，一般會選擇限度的120%或150%的雜質(zhì)不出峰對應(yīng)的濃度作為含量測定供試品濃度。在此種情況下，考察主成分與雜質(zhì)或輔料的分離情況意義不大，降解試驗也不適用。

 

（3）含量測定與雜質(zhì)檢查方法完全不同。此種條件下具體實施方法需要根據(jù)供試品濃度的選擇情況而定。

 

如以上所述，三種情況下均需要考慮含量測定的準確性。就外標法測定含量來講，需要考察在雜質(zhì)和輔料存在的情況下含量測定的結(jié)果不受影響。具體的操作如下：

按照含量測定供試品濃度，使用原料與限度濃度的相鄰雜質(zhì)配制成溶液1；

按照含量測定供試品濃度，使用原料與處方量輔料配制成溶液2；

向供試品中加入限度濃度的雜質(zhì)，配制成溶液3；

供試品溶液作為對照溶液。

分別取溶液1、2、3和對照溶液測定含量，對比含量測定結(jié)果，要求結(jié)果應(yīng)無明顯差異。取供試品進行適量破壞試驗，配制成相應(yīng)的供試品溶液，進行含量測定，測定結(jié)果與未破壞含量結(jié)果應(yīng)無明顯差異。這里所說的適量破壞試驗，降解產(chǎn)生1%～2%的雜質(zhì)即可，破壞程度較強，此種對比就會失去原本的意義。

 

2、雜質(zhì)檢查

 

藥典描述：在雜質(zhì)對照品可獲得的情況下，對于雜質(zhì)檢查，可向試樣中加入一定量的雜質(zhì)，考察各成分包括雜質(zhì)之間能否得到分離。在雜質(zhì)或降解產(chǎn)物無法獲得的情況下，可用另一個經(jīng)驗證了的方法或藥典方法比較結(jié)果，也可用強光照射、高溫、高濕、酸（堿）水解或氧化等方法進行加速破壞，雜質(zhì)檢查應(yīng)對比檢出的雜質(zhì)個數(shù)，必要時可采用光二極管列陣檢測器和質(zhì)譜檢測進行峰純度檢查。

 

對于雜質(zhì)檢查的專屬性，一般做法：按照雜質(zhì)檢查供試品濃度，使用原料和限度濃度的雜質(zhì)配制成混合溶液；取各雜質(zhì)配制成各單個雜質(zhì)溶液；按照處方量取輔料混合制成輔料溶液；分別取空白溶劑、混合溶液、各單個雜質(zhì)溶液和輔料溶液進樣，進行相應(yīng)峰的定位，以說明各雜質(zhì)峰、輔料峰、空白溶劑峰和主成分峰的分離情況。取供試品進行破壞試驗，觀察降解產(chǎn)物與主成分峰的分離情況，使用光二極管列陣檢測器進行峰純度檢查。個人認為在應(yīng)當使用光二極管列陣檢測器和質(zhì)譜檢測兩種方法同時進行峰純度檢查。

 

二、專屬性相關(guān)的一些問題

 

1、雜質(zhì)檢查專屬性中破壞試驗的破壞程度

 

關(guān)于破壞試驗的破壞程度，目前較為廣泛認可的是5%～10%。個人認為尚不能如此定論，具體從以下幾點進行論述：

 

（1）需要考慮方法建立之初雜質(zhì)能夠分離的承載量，即雜質(zhì)與雜質(zhì)之間、主峰與相鄰雜質(zhì)之間能夠有效分離時的最大濃度。

圖1 樣品量對峰寬與峰形的影響

圖2（上）、3（下）雜質(zhì)與雜質(zhì)之間、主峰與雜質(zhì)之間的分離情況

 

如圖1，列出了樣品量對峰寬和峰形影響的一種情況。當溶液中樣品量增加時，峰寬會相應(yīng)變寬。如圖2（上）所示，雜質(zhì)2與雜質(zhì)3在相應(yīng)限度的情況下可以達到基本分離，但若破壞試驗時雜質(zhì)2與雜質(zhì)3的量超過限度，則會因峰寬變寬影響二者之間的分離度。如圖3（下）所示，雜質(zhì)Y與主峰1之間完全分離，但若破壞試驗時雜質(zhì)Y的量超過限度很多（如雜質(zhì)Y達到0.5%），則會由于其峰寬變寬影響與主峰的分離度，導致主峰峰純度達不到要求。

 

（2）藥物穩(wěn)定性本身的考慮。

 

對藥物進行加速破壞試驗，一是為了了解藥物的降解途徑及相應(yīng)的降解產(chǎn)物，二是為了考察降解產(chǎn)物在該分析方法下能不能被準確檢出。一般情況下，光照破壞采用可見光及近紫外條件下室溫放置1～3天，酸堿破壞最高使用1mol/L強酸強堿室溫條件放置1天，氧化破壞最高使用30%過氧化氫溶液室溫放置1 天，高溫可采用60～80℃最長放置5天，便可知曉藥物在相應(yīng)條件下的穩(wěn)定性；選用更加苛刻的條件進行破壞并沒有多大意義，需要結(jié)合實際中遇到的情況。

 

（3）、與物料平衡之間的相互關(guān)系。

 

計算物料平衡，是為了判斷使用該檢測方法能否將產(chǎn)生的降解雜質(zhì)全部準確檢出，破壞程度較強會直接影響物料平衡。

 

2、物料平衡的可接受范圍

 

目前所接觸到的一些資料中，物料平衡的可接受范圍基本定為90%～110%，但這在藥典中并沒有明確的規(guī)定。個人認為需要就實際情況而論。影響物料平衡的因素有以下幾個：

 

（1）雜質(zhì)的響應(yīng)因子

 

在進行分析方法驗證時，我們需要得到雜質(zhì)的相對校正因子，一般會存在有雜質(zhì)相對校正因子為0.9以下或1.1以上的，表明雜質(zhì)在方法中的響應(yīng)差異較大，同樣也會存在未知雜質(zhì)響應(yīng)差異較大的情況。當進行加速破壞試驗后，由于響應(yīng)差異較大的原因，雜質(zhì)的峰面積不能與主峰失去的峰面積劃等號，因此物料平衡算出來就不是100%。

 

（2）有未檢出的雜質(zhì)

 

當破壞程度較為劇烈時，有可能會產(chǎn)生方法檢不出的雜質(zhì)，其可能為生成的氣體、無機鹽、在該條件下沒有響應(yīng)的物質(zhì)、由于檢測時間較短在規(guī)定時間內(nèi)無法出峰的物質(zhì)等。由于破壞后失去了該部分物質(zhì)，導致物料平衡算出來不是100%。

 

（3）雜質(zhì)的范圍

 

在相應(yīng)的濃度范圍內(nèi)，濃度與響應(yīng)值呈線性關(guān)系（或其他非線性模型），當超出該范圍，響應(yīng)值會明顯不符合該種關(guān)系。若破壞程度較為劇烈，有雜質(zhì)的響應(yīng)值超出了其相應(yīng)范圍內(nèi)的某種特定關(guān)系，也會導致物料平衡算出來不是100%。

 

以上是列出的其中三種可能存在的因素，也可能存在其他因素。

 

驗證中的項目相互之間均有聯(lián)系，如在歸納物料平衡計算時結(jié)果不是100%的原因時，雜質(zhì)的校正因子和線性范圍便可以進行相應(yīng)的解釋。