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1、什么是除菌過濾，什么是除菌過濾器？

依據(jù)國家藥監(jiān)局2018.10.1生效版《除菌過濾技術(shù)及應(yīng)用指南》中的定義：除菌過濾是指采用物理截留的方法去除液體中的微生物，以達(dá)到無菌藥品相關(guān)質(zhì)量要求的過程。

除菌級(jí)過濾器指在工藝條件下每平方厘米有效過濾面積可以截留大于等于1×107cfu的缺陷型短波胞菌（Brevundimonasdiminuta，曾用名：缺陷假單胞菌）的過濾器。具體可參考ASTM 838-15，使用缺陷型短波胞菌對(duì)除菌級(jí)過濾器進(jìn)行挑戰(zhàn)，以確認(rèn)除菌過濾器的微生物截留能力。

2、除菌過濾器產(chǎn)品為什么要做驗(yàn)證？

主要基于藥品（產(chǎn)品）與過濾器之間的相互影響，有來自于產(chǎn)品潤濕后的完整性試驗(yàn)，以及過濾器對(duì)產(chǎn)品的溶出物（可提取物或浸出物）試驗(yàn)，吸附試驗(yàn)，還有產(chǎn)品對(duì)過濾器細(xì)菌截留率方面的影響。這些影響對(duì)應(yīng)需要做相關(guān)的試驗(yàn)來驗(yàn)證。

3除菌過濾器可參考的法規(guī)有哪些？

除菌過濾器可參考的相關(guān)驗(yàn)證的法規(guī)如下：

US FDA 21 CFRPART 211.65

FDA Guideline onSterile Drug Products Produced by Aseptic Processing Sep. 2004

EU GoodManufacturing Practices （2016 draft） and the Annex 1: Manufacture of Sterile Products (2020 draft)

國家藥品監(jiān)督管理局GMP無菌藥品/無菌藥品附錄 (2010 版)

InternationalStandard ISO 13408-2 Part 2: Filtration (2018)

PDA TechnicalReport No.26-Sterilizing Filtration of Liquids, Revised 2008

滅菌無菌工藝驗(yàn)證指導(dǎo)原則sterile, aseptic process validation guideline

國家藥品監(jiān)督管理局《除菌過濾技術(shù)及應(yīng)用指南》(2018.10)

《化學(xué)藥品注射劑滅菌和無菌工藝研究及驗(yàn)證指導(dǎo)原則》（2020.08）

4、除菌過濾器驗(yàn)證內(nèi)容有哪些？

依據(jù)國家藥監(jiān)局2018.10.1生效版《除菌過濾技術(shù)及應(yīng)用指南》中5.1除菌過濾驗(yàn)證概述，表明除菌過濾器驗(yàn)證內(nèi)容包括：性能確認(rèn)（由過濾器廠商-依據(jù)藥典方法進(jìn)行）和過濾工藝驗(yàn)證（由過濾器用戶或委托第三方實(shí)驗(yàn)室經(jīng)評(píng)估來設(shè)計(jì)試驗(yàn)）兩部分。下圖展示出性能確認(rèn)和過濾工藝驗(yàn)證對(duì)應(yīng)的項(xiàng)目。

5、除菌過濾器的過濾工藝驗(yàn)證具體有哪些？

依據(jù)國家藥監(jiān)局2018.10.1生效版《除菌過濾技術(shù)及應(yīng)用指南》中5.1除菌過濾驗(yàn)證概述，過濾工藝驗(yàn)證是指針對(duì)具體的待過濾介質(zhì)，結(jié)合特定的工藝條件而實(shí)施的驗(yàn)證過程，一般包括細(xì)菌截留試驗(yàn)、化學(xué)兼容性試驗(yàn)、可提取物或浸出物試驗(yàn)、安全性評(píng)估和吸附評(píng)估等內(nèi)容。如果過濾后，以產(chǎn)品作為潤濕介質(zhì)進(jìn)行完整性測(cè)試，還應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的產(chǎn)品完整性測(cè)試驗(yàn)證。除菌過濾工藝驗(yàn)證可以由過濾器的使用者或委托試驗(yàn)檢測(cè)機(jī)構(gòu)（例如：過濾器的生產(chǎn)者或第三方試驗(yàn)室）完成，但過濾器使用者應(yīng)最終保證實(shí)際生產(chǎn)過程中操作參數(shù)和允許的極值在驗(yàn)證時(shí)已被覆蓋，并有相應(yīng)證明文件。

一、完整性測(cè)試：應(yīng)明確過濾器使用后完整性測(cè)試的潤濕介質(zhì)（包括誰、乙醇等標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)或藥液）。如果采用的潤濕介質(zhì)為藥液，則應(yīng)進(jìn)行產(chǎn)品相關(guān)完整性標(biāo)準(zhǔn)的驗(yàn)證以支持該標(biāo)準(zhǔn)的確定。完整性測(cè)試貫穿于細(xì)菌截留試驗(yàn)以及化學(xué)兼容性試驗(yàn)，除此之外，在藥品連續(xù)三批生產(chǎn)工藝驗(yàn)證及常規(guī)生產(chǎn)過程中也涉及完整性測(cè)試。（來源于化學(xué)藥品注射劑滅菌滅菌/無菌工藝研究及驗(yàn)證指導(dǎo)原則。）

二、細(xì)菌截留：細(xì)菌挑戰(zhàn)試驗(yàn)的研究目的是模擬實(shí)際生產(chǎn)過濾工藝中的最差條件，過濾含有一定量挑戰(zhàn)微生物（根據(jù)ASTM 838-15，使用缺陷型短波胞菌（Brevundimonas diminuta，曾用名：缺陷假單胞菌）對(duì)除菌級(jí)過濾器進(jìn)行挑戰(zhàn)的產(chǎn)品溶液或者產(chǎn)品替代溶液，以確認(rèn)除菌過濾器的微生物截留能力。（來源于國家藥監(jiān)局2018.10.1生效版《除菌過濾技術(shù)及應(yīng)用指南》章節(jié)5.2）。

三、可提取物或浸出物：可提取物試驗(yàn)在選擇模型溶劑之前必須對(duì)產(chǎn)品（藥品）處方進(jìn)行全面的評(píng)估。用于測(cè)試的模型溶劑應(yīng)能夠模擬實(shí)際的藥品處方，同時(shí)與過濾器不應(yīng)有化學(xué)兼容性方面的問題。可以從過濾器及其他組件材料的工藝介質(zhì)接觸表面提取出的化學(xué)物質(zhì)。應(yīng)先獲得最差條件下的可提取物數(shù)據(jù)，將其用于藥品的安全性評(píng)估。可提取物反映了浸出物的最大可能。除菌過濾器的浸出物研究，需要根據(jù)提取研究結(jié)果和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果確定。一般可提取物和浸出物試驗(yàn)的研究策略，是在可提取物評(píng)估基礎(chǔ)上，針對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)的組件進(jìn)行進(jìn)一步的浸出物研究。應(yīng)針對(duì)過濾器可提取物或浸出物的種類和含量，結(jié)合藥品最終劑型中的濃度、劑量大小、給藥時(shí)間、給藥途徑等對(duì)結(jié)果進(jìn)行安全性評(píng)估（參考化學(xué)藥品注射劑生產(chǎn)所用的塑料組件系統(tǒng)相容性研究技術(shù)指南，一般使用SCT/TTC/QT/PDE進(jìn)行評(píng)估，以評(píng)估可提取物和浸出物是否存在安全性風(fēng)險(xiǎn)。（來源于國家藥監(jiān)局2018.10.1生效版《除菌過濾技術(shù)及應(yīng)用指南》章節(jié)5.3）。

四、化學(xué)兼容性試驗(yàn)：過濾器化學(xué)兼容性說明該工藝流體及其工藝條件對(duì)該過濾器的特定性能沒有產(chǎn)生負(fù)面影響。通常, 過濾器的性能包括過濾器的物理強(qiáng)度(在一定溫度下, 能耐受一定的壓差)、允許流體通過的能力(即通透性,如流速和通量)和去除流體中粒子的能力(即截留性能,如細(xì)菌、病毒或顆粒)。

化學(xué)兼容性試驗(yàn)檢測(cè)項(xiàng)目一般有：過濾器接觸待過濾介質(zhì)前后的目視檢查；過濾過程中流速變化；濾膜重量/厚度的變化；過濾前后起泡點(diǎn)等完整性測(cè)試數(shù)值的變化；濾膜拉伸強(qiáng)度的變化；濾膜電鏡掃描確認(rèn)等。

PDA 26號(hào)第4.1章節(jié)：提到完整性測(cè)試和細(xì)菌挑戰(zhàn)測(cè)試的結(jié)果可以用來評(píng)估化學(xué)兼容性。

五、吸附試驗(yàn)：吸附是所過濾的料液中的某些成分粘附在濾膜上的過程，可能影響料液的構(gòu)成和濃度。過濾器中吸附性的材料包括濾膜、硬件和支撐性材料。吸附試驗(yàn)條件可以根據(jù)實(shí)際生產(chǎn)條件確定，流速、過濾時(shí)間、料液濃度、防腐劑濃度、溫度和pH 值等因素都可能影響吸附效果。吸附試驗(yàn)中采用的檢測(cè)方法可以采用產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中所確定的相關(guān)檢測(cè)方法。（來源滅菌無菌工藝驗(yàn)證指導(dǎo)原則sterile,aseptic process validation guideline，3.2.2.4吸附試驗(yàn)）。