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背景

醫(yī)療器械的可瀝濾物（Leachables）是指醫(yī)療器械或材料在臨床使用過程中釋放出的物質(zhì)的統(tǒng)稱，一般包括滅菌殘留劑、工藝殘留物、材料中的單體及添加劑（包括穩(wěn)定劑、抗氧化劑、增塑劑、著色劑等）以及降解產(chǎn)物（包括器械或材料在生產(chǎn)、貯存及使用等過程中產(chǎn)生的前述物質(zhì)的水解、降解或反應產(chǎn)物等）。在醫(yī)療器械產(chǎn)品與人體接觸并發(fā)揮作用的過程中，可瀝濾物也在或短期或長期地對人體產(chǎn)生安全性方面的危害，所以需要對醫(yī)療器械的可瀝濾物進行風險評價。

 

同時，可瀝濾物研究是醫(yī)療器械理化表征的重要內(nèi)容，相關信息可為產(chǎn)品開發(fā)過程中的材料及工藝的選擇和優(yōu)化、變更控制中的等同性研究等提供證據(jù)。某些情況下，可瀝濾物的研究還提供了醫(yī)療器械生物學評價和毒理學風險評估所必須的信息。因此，對醫(yī)療器械對可瀝濾物研究也成了當下醫(yī)療器械監(jiān)管領域的研究熱點。當然，在此研究過程中，也面臨一些挑戰(zhàn)，其中，對未知可瀝濾物研究的挑戰(zhàn)和面臨問題更多更為復雜。

 

一、未知可瀝濾物研究的一般內(nèi)容

 

醫(yī)療器械的可瀝濾物根據(jù)研究目標不同，可分為根據(jù)相關信息識別的已知可瀝濾物（Target Leachables）和根據(jù)未知可瀝濾物研究體系鑒別的未知可瀝濾物(Unspecified or Unknown Leachables)。對于未知可瀝濾物的研究，根據(jù)其研究目的有不同的研究內(nèi)容，但總的來說，多數(shù)情況下的可瀝濾物研究是通過對可瀝濾物的定量定性和風險評估，以便于為進一步的研究目的提供證據(jù)。例如，以等同性為目的的研究可通過物理、化學等同和/或毒理學等同提供進一步證據(jù)，其中，化學等同的核心在于對已知和未知可瀝濾物譜（leachable profiles）進行定性定量比較（包括準確定量和半定量），并根據(jù)情況決定是否需要對可瀝濾物進行進一步的風險評估，以便于獲得進一步證據(jù)。

 

二、未知可瀝濾物研究一般步驟

 

首先，是進行擬研究器械與未知可瀝濾物表征相關的信息收集。主要包括器械的結構及材料組成、來自原材料供應商的信息、擬研究材料/器械的理化特性及與可瀝濾物相關的文獻信息、器械的生產(chǎn)工藝信息等，以便為后續(xù)未知可瀝濾物的定性提供更精確的信息。

 

其次，由于實際臨床條件的挑戰(zhàn)，對大部分器械來說，很難獲得臨床實際使用時的可瀝濾物數(shù)據(jù)，特別是長期植入類器械，因此某些情況下可通過浸提試驗替代可瀝濾物研究，即根據(jù)所研究器械的臨床使用特性，論述并選擇適宜的浸提參數(shù)。

 

第三，結合所選擇的浸提參數(shù)，尤其是浸提比例等參數(shù)、結合器械的臨床使用特性，計算和確定分析評估閾值（AET），并確認AET值是否高于分析方法的定量限（LOQ）值。

 

第四，完成AET確認，后續(xù)的研究則進入到未知可瀝濾物分析體系的建立和驗證過程，以及隨之完成的定性、半定量/定量研究。

 

第五，通過毒理學風險評估判定來自器械的可浸提物/可瀝濾物風險是否可接受,必要時通過風險受益評估進行綜合評判。

 

三、未知可瀝濾物研究面臨的挑戰(zhàn)

 

如前所述，未知可瀝濾物研究的主要內(nèi)容主要包括對未知可瀝濾物進行定性定量研究和風險評估兩大內(nèi)容，不同的環(huán)節(jié)也面臨不同的挑戰(zhàn)。

 

（一）未知可瀝濾物定性定量研究

 

對未知可瀝濾物的定量研究內(nèi)容主要包括選擇合適的研究條件，如浸提溶劑、時間、溫度等，采用未知物掃描體系對可瀝濾物譜進行表征，并對方法進行界定（method qualification），以獲得可靠的表征結果。

 

1.研究條件

 

合適的研究條件是獲得科學、準確可瀝濾物信息的重要保證，但過高估計可瀝濾物信息（如物質(zhì)及其濃度）會極大增加毒理學風險評估過程中的不確定性，這時就需要尋求一種平衡，以確保研究條件所獲得的研究結果能盡可能包含所有可瀝濾物，并且不會帶來過高的估計。

 

合適的條件包括合理的浸提方式及重復次數(shù)、科學的浸提溶劑、審慎的浸提技術等。

 

例如，常用的浸提方式包括模擬浸提、加嚴浸提、加速浸提和極限浸提，雖然極限浸提可建立從醫(yī)療器械或材料中浸提的最大可浸提物的量，但浸提研究的主要目的是建立醫(yī)療器械或材料的最壞或臨床使用條件下的可浸提物譜（extractable profile），并不是選擇最嚴的條件一定是最優(yōu)的方式，但某些產(chǎn)品除外，如長期植入性產(chǎn)品就由于產(chǎn)品特點，一般需要采用極限浸提方式。

 

再如浸提技術而言，任何浸提方式都有其優(yōu)缺點。例如，回流的效率較高，但提取介質(zhì)為水溶液時，由于水的沸點較高，回流則過于苛刻，可能導致某些有機可浸提物發(fā)生進一步的降解。索氏提取雖然可避免溶劑沸點帶來的分析假象，但由于較大的溶劑體積可能為分析體系靈敏度帶來一定挑戰(zhàn)。而某些新出現(xiàn)的浸提方式（例如微波輔助萃取、流體萃取、超臨界流體萃取等）看似更為先進，但也受到不同的限制，比如這類方法一般用于已知可瀝濾物的處理和制備，沒有太多的驗證可用于未知可瀝濾物研究，某些情況下可能會造成可瀝濾物譜發(fā)生較大改變而產(chǎn)生分析假象。因而無論采取任何“傳統(tǒng)”或“現(xiàn)代”浸提技術，申請人都應充分考慮其技術和實際限制，以及與醫(yī)療器械臨床應用的相關性及兼容性。

 

2 未知可瀝濾物分析體系

 

與已知可瀝濾物測定的最大不同，未知可瀝濾物研究的最大差別在于建立一套可靠的未知可瀝濾物分析體系。該分析體系為多種分析技術聯(lián)合體系，并采用掃描模式實現(xiàn)未知可瀝濾物發(fā)現(xiàn)的過程。分析體系應該在現(xiàn)有技術水平上，符合毒理學風險評估原則下，保證對浸提物的可靠發(fā)現(xiàn)、鑒別和定量，即分析體系應保證具有足夠的靈敏度和分離各種化學結構的潛在可瀝濾物的能力，同時完成未知可瀝濾物的半定量。在此過程中主要存在以下挑戰(zhàn)：

 

一是系統(tǒng)適用性的建立。系統(tǒng)適用性試驗主要是為了考察分析系統(tǒng)和參數(shù)是否適合于研究體系，需要通過經(jīng)論證和確認的替代化合物，建立和確認未知可瀝濾物的分析體系，在此過程中如何選擇恰當?shù)幕瘜W物（包括化合物的種類、數(shù)量和濃度），試驗設計人員需要對產(chǎn)品的相關信息足夠熟悉，并且分析人員需要有足夠的經(jīng)驗。

 

此外，在確定分析體系分析評價閾值（AET）時，需要確定系統(tǒng)的不確定因子。通常對GC/MS系統(tǒng)，可以直接采用2作為UF值。而對于LC/MS系統(tǒng)，由于浸提物不確定因子差異較大，通常考慮采用這一組參考物質(zhì)單位濃度的響應值的差異（UF值）來評估AET，但如何選擇合適的參考物質(zhì)（包括化合物的種類、數(shù)量和濃度）也需要合理的依據(jù)。

 

二是對方法學的考察。對分析方法進行科學的方法學研究是獲得相對可靠研究結果的關鍵，但不同于已知可瀝濾物測定時對研究方法的驗證和確認（method verification and validaton）的要求，由于未知可瀝濾物潛在分析物群體龐大且多樣，因而單一方法不適用于所有潛在可瀝濾物，并且單一方法也無法獲得所有潛在可瀝濾物的高度準確和精確的濃度估計值。因此，在可能的情況下，應采用一組能夠代表本產(chǎn)品潛在可瀝濾物譜的替代分析物對用于篩選的分析方法進行方法學界定（method qualification），以確保分析方法適合于其預期用途。但如何進行方法學界定，需要研究人員對未知可瀝濾物研究體系、擬研究產(chǎn)品的性質(zhì)、臨床應用等都非常熟悉。

 

三是對未知物對定性和定量分析。首先，未知可瀝濾物定性過程是一個復雜的過程。盡管某些商業(yè)化的譜庫可以為未知可瀝濾物的定性提供便利，但實驗室建立未知可浸提物和可瀝濾物數(shù)據(jù)庫（E&L數(shù)據(jù)庫）能更快更準確的獲得未知可瀝濾物的信息。其次，即便在有數(shù)據(jù)庫可供參考的前提下，定性過程也要更多的依賴于分析人員對于待測樣品的識別及結構解析的能力，某些情況下，還需要幾種分析手段互相印證。最后，半定量研究過程中，建議在替代化合物的保留時間范圍內(nèi)，采用多個內(nèi)標物進行半定量，內(nèi)標物的選擇通常需要考慮在分析體系中的響應、保留時間、是否干擾測定等特性。

 

除此之外，對于某些可降解產(chǎn)品、3D打印等產(chǎn)品，如何選擇合適的浸提方法、樣品制備、研究結果的分析和解讀等都面臨常規(guī)產(chǎn)品所不具備的一些問題和挑戰(zhàn)，如何設計并開發(fā)出適當、科學且能更真實反映實際可瀝濾物風險的方法，都有賴于相關方的通力合作。

 

（二）可瀝濾物風險評估

 

對可瀝濾物的風險評估主要包括對可瀝濾物進行毒理學評估和風險受益評價，毒理學評估主要是通過各種毒理學工具建立擬研究可瀝濾物的風險接受水平，例如通過可瀝濾物無可見有害水平（NOAEL）或觀察到有害作用的最低水平（LOAEL），獲得可耐受攝入量（TI）的方法獲得風險接受水平。風險受益評價主要是通過對產(chǎn)品預期受益和潛在風險的綜合評估，以獲得產(chǎn)品合理性的綜合判斷。在此過程中的挑戰(zhàn)主要包括：

 

一是允許限量建立過程中相關數(shù)據(jù)的選擇。主要包括毒理學數(shù)據(jù)、從試驗數(shù)據(jù)推導到預期用途下的不確定性因子等。

 

二是對多種毒理學評價工具的綜合運用。當前，毒理學發(fā)展較為迅速，新型評價工具和評價方法不斷涌現(xiàn)，如何根據(jù)預期應用場景、物質(zhì)類型、方法局限等選擇合適的毒理學評價方法，必要時還需要相互印證，對毒理學評估人員也是極大考驗。

 

三是對風險受益的評估。某些情況下，當毒理學評估認為存在潛在毒理學風險時，一般就需要對產(chǎn)品進行風險受益評價，具體可參考相關指南。

 

除此之外，當預期采用未知可瀝濾物物定性定量研究，結合毒理學風險評估豁免或部分豁免生物學實驗時，還需根據(jù)器械的臨床接觸性質(zhì)考慮其物理特性的影響，以及豁免局部生物學反應的適用性。

 

四、應對探討

 

當前，醫(yī)療器械可瀝濾物研究已成為監(jiān)管部門和生產(chǎn)企業(yè)研究的熱點，但由于醫(yī)療器械復雜、多樣，我國的未知可瀝濾物研究才剛剛起步，也面臨較多新的挑戰(zhàn)。在做好安全性有效性的前提下，為應對相關挑戰(zhàn)，我們建議做好以下相關工作。

 

一是加強合作。醫(yī)療器械未知可瀝濾物研究面臨的一些挑戰(zhàn)屬于行業(yè)共性問題，需要監(jiān)管機構、生產(chǎn)企業(yè)、第三方機構、科研院校共同協(xié)作，發(fā)揮各自優(yōu)勢，共同解決。同時，作為行業(yè)共性問題，也需要我們同其他監(jiān)管機構通力合作，及時吸納國際先進經(jīng)驗，共同推動審評要求的不斷科學化、規(guī)范化水平，并提高我國審評機構審評能力的國際化水平。

 

二是加強相關研究。對我國部分生產(chǎn)企業(yè)而言，醫(yī)療器械未知可瀝濾物研究較為薄弱，還缺乏未知可瀝濾物研究的基本體系和研究數(shù)據(jù)，需要加強相關產(chǎn)品的研究，為后期產(chǎn)品的更新?lián)Q代或新產(chǎn)品開發(fā)提供更多數(shù)據(jù)；對監(jiān)管機構而言，也需要加強研究，建立不同產(chǎn)品的審評要求體系，不斷提高相關產(chǎn)品審評的科學化。

 

五、小結

 

未知可瀝濾物作為醫(yī)療器械理化表征的關鍵內(nèi)容，目前已成為其他地區(qū)監(jiān)管機構醫(yī)療器械審評的要點，隨著審評要求的不斷科學化和規(guī)范化，很多關鍵問題仍需要全行業(yè)共同推動解決，共同完善其基本要求，以期能更好地推動相關工作的不斷完善，進一步促進行業(yè)發(fā)展。

 

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