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今年3月30日，新修訂《藥品注冊管理辦法》（以下簡稱《辦法》）發(fā)布，并于7月1日起施行。該《辦法》落實(shí)《藥品管理法》中對藥品注冊管理的要求，將2015年以來藥品注冊管理領(lǐng)域一系列改革成果固化和完善，為我國藥品高質(zhì)量發(fā)展奠定堅(jiān)實(shí)法治基礎(chǔ)。隨后，藥品監(jiān)管部門發(fā)布諸多配套規(guī)范性文件及技術(shù)指導(dǎo)原則，進(jìn)一步規(guī)范藥品注冊行為，穩(wěn)步推進(jìn)藥品注冊管理工作。

 

創(chuàng)新藥品注冊分類

 

《辦法》第四條將藥品注冊按照中藥、化學(xué)藥和生物制品等進(jìn)行分類注冊管理，并按照“創(chuàng)、改、仿”的原則進(jìn)行細(xì)化分類；注冊分類不再區(qū)分“進(jìn)口”與“國產(chǎn)”，審評執(zhí)行統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量要求。

 

6月30日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《生物制品注冊分類及申報(bào)資料要求》《化學(xué)藥品注冊分類及申報(bào)資料要求》。明確生物制品分為預(yù)防用生物制品、治療用生物制品和按生物制品管理的體外診斷試劑；預(yù)防用生物制品和治療用生物制品又按照創(chuàng)新型、改良型、境內(nèi)或境外已上市細(xì)分為三類?；瘜W(xué)藥品分為創(chuàng)新藥、改良型新藥、仿制藥、境外已上市境內(nèi)未上市化學(xué)藥品，具體分為以下五類：1.境內(nèi)外均未上市的創(chuàng)新藥；2.境內(nèi)外均未上市的改良型新藥；3.境內(nèi)申請人仿制境外上市但境內(nèi)未上市原研藥品的藥品；4.境內(nèi)申請人仿制已在境內(nèi)上市原研藥品的藥品；5.境外上市的藥品申請?jiān)诰硟?nèi)上市。關(guān)于中藥注冊分類，目前還沒有明確的規(guī)定，4月30日，國家藥監(jiān)局發(fā)布的《中藥注冊分類及申報(bào)資料要求（征求意見稿）》中，將中藥分為創(chuàng)新藥、改良型新藥、古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑和同名同方藥等四類。

 

明確藥品注冊申報(bào)資料要求

 

自10月1日起，化學(xué)藥品、預(yù)防用生物制品和治療用生物制品的臨床試驗(yàn)和藥品上市注冊，以及化學(xué)原料藥申請，應(yīng)按照現(xiàn)行版《M4：人用藥物注冊申請通用技術(shù)文檔（CTD）》格式編號及項(xiàng)目順序整理并提交申報(bào)資料。國家藥監(jiān)局藥審中心（CDE）于7月1日發(fā)布《M4 模塊一 行政文件和藥品信息》，明確按照CTD格式遞交中國區(qū)域性文件信息；7月3日發(fā)布《化學(xué)藥品注冊受理審查指南（試行）》《生物制品注冊受理審查指南（試行）》，規(guī)范藥品注冊資料基本要求、受理形式審查要點(diǎn)及審查流程；7月9日發(fā)布《藥品注冊申報(bào)資料格式體例與整理規(guī)范》，制定“申報(bào)資料袋封面格式”“申報(bào)資料項(xiàng)目封面格式”和“申報(bào)資料項(xiàng)目目錄”模板，統(tǒng)一規(guī)范藥品注冊申報(bào)資料提交形式。8月6日，CDE發(fā)布《境外生產(chǎn)藥品分包裝備案程序和要求》，明確需取得大包裝備案憑證后再申請分包裝；分包裝及其變更，由藥品上市許可持有人指定中國境內(nèi)的企業(yè)法人報(bào)CDE備案；同時明確分包裝備案資料要求。

 

此外，4月30日，CDE就《化學(xué)原料藥受理審查指南（征求意見稿）》公開征求意見，國家藥監(jiān)局綜合司就《中藥注冊管理專門規(guī)定（征求意見稿）》《已上市中藥變更事項(xiàng)及申報(bào)資料要求（征求意見稿）》等公開征求意見。對于藥品再注冊，國家藥監(jiān)局于4月30日發(fā)布《境內(nèi)生產(chǎn)藥品再注冊申報(bào)程序、申報(bào)資料基本要求和審查要點(diǎn)（征求意見稿）》和《境外生產(chǎn)藥品再注冊申報(bào)程序、申報(bào)資料要求和審查要點(diǎn)（征求意見稿）》。

 

強(qiáng)化臨床試驗(yàn)過程管理

 

《辦法》固化了臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)備案管理模式，明確臨床試驗(yàn)申請默示許可制和生物等效性試驗(yàn)備案制；強(qiáng)化臨床試驗(yàn)過程管理，臨床試驗(yàn)期間需提交研發(fā)期間安全性更新報(bào)告，提交可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)和其他潛在嚴(yán)重安全性風(fēng)險(xiǎn)信息報(bào)告；增加臨床試驗(yàn)期間變更情形及申報(bào)路徑；明確臨床試驗(yàn)暫停、終止情形等。

 

7月1日，CDE發(fā)布《藥物臨床試驗(yàn)期間安全信息評估與管理規(guī)范（試行）》，明確申請人和藥品監(jiān)管部門在藥物臨床試驗(yàn)期間安全性風(fēng)險(xiǎn)評估與管理職責(zé)，明確暫停/終止臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)和條件，以及暫停臨床試驗(yàn)后申請恢復(fù)工作程序；發(fā)布《研發(fā)期間安全性更新報(bào)告管理規(guī)范（試行）》，明確藥品注冊申請人對報(bào)告周期內(nèi)收集到的與藥物（無論上市與否）相關(guān)的安全性信息均需要進(jìn)行全面深入的年度回顧和評估，申請人按照ICH E2F指導(dǎo)原則的要求準(zhǔn)備、撰寫和提交報(bào)告；發(fā)布《藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示管理規(guī)范（試行）》，明確應(yīng)當(dāng)在開展藥物臨床試驗(yàn)前進(jìn)行臨床試驗(yàn)信息登記的四種情形。

 

7月14日，CDE就《創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）臨床試驗(yàn)期間藥學(xué)變更技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》征求意見，征求意見稿包括當(dāng)前化學(xué)創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)期間藥學(xué)變更評估原則、研究思路和研究內(nèi)容等，對常見的重大和一般變更進(jìn)行舉例，對于未明確列出的其他變更情形，申請人可參考該指導(dǎo)原則的評估原則和研究思路，根據(jù)變更具體情形開展工作，相關(guān)內(nèi)容還可參考國家藥品監(jiān)管部門于2018年1月25日發(fā)布的《新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)申請技術(shù)指南》和2018年3月16日發(fā)布的《創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）Ⅲ期臨床試驗(yàn)藥學(xué)研究信息指南》。

 

此外，為充分保護(hù)疫情防控期間藥物臨床試驗(yàn)受試者安全，7月14日，CDE發(fā)布《新冠肺炎疫情期間藥物臨床試驗(yàn)管理指導(dǎo)原則（試行）》，對疫情期間應(yīng)急批準(zhǔn)的抗新冠肺炎用藥物臨床試驗(yàn)和其他在研藥物臨床試驗(yàn)提出建議和參考。

 

加強(qiáng)上市后變更分類管理

 

新修訂《藥品管理法》第七十九條明確，對藥品生產(chǎn)過程中的變更，按照其對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的風(fēng)險(xiǎn)和產(chǎn)生影響的程度，實(shí)行分類管理?！掇k法》第七十七條規(guī)定，藥品上市后的變更，按照其對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的風(fēng)險(xiǎn)和產(chǎn)生影響的程度，實(shí)行分類管理，分為審批類變更、備案類變更和報(bào)告類變更；第七十八條至第八十條就審批類變更、備案類變更和報(bào)告類變更情形作出明確規(guī)定。此外，《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》第十五條至第十七條，對變更藥品生產(chǎn)許可證許可事項(xiàng)和登記事項(xiàng)提出明確要求。為強(qiáng)化藥品上市后變更管理，強(qiáng)化藥品上市許可持有人藥品上市后變更管理主體責(zé)任，7月31日，國家藥監(jiān)局就《藥品上市后變更管理辦法（試行）（征求意見稿）》公開征求意見，細(xì)化《藥品管理法》對藥品上市后變更分類管理理念，統(tǒng)一規(guī)范藥品生產(chǎn)許可證載明事項(xiàng)、藥品上市批準(zhǔn)證明文件及其附件載明事項(xiàng)和內(nèi)容的變更，以及有關(guān)變更指導(dǎo)原則列明的變更情形；明確鼓勵持有人主動開展變更研究；明確變更應(yīng)遵循變更控制原則、分類管理原則及變更管理類別動態(tài)調(diào)整原則，以及藥品上市許可持有人對藥品上市后的技術(shù)變更進(jìn)行充分研究和驗(yàn)證的義務(wù)等。

 

除此之外，國家藥監(jiān)局于4月30日發(fā)布《已上市藥品臨床變更技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》《已上市化學(xué)藥品變更事項(xiàng)及申報(bào)資料要求（征求意見稿）》《已上市生物制品變更事項(xiàng)分類及申報(bào)資料要求（征求意見稿）》《化學(xué)藥品變更受理審查指南（征求意見稿）》《生物制品變更審查指南（征求意見稿）》《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，明確變更分類、申報(bào)資料要求和相應(yīng)技術(shù)要求等。

 

加強(qiáng)境外生產(chǎn)藥品持有人監(jiān)督管理

 

新修訂《藥品管理法》（以下簡稱新法）明確，藥品注冊申請人應(yīng)具備三大能力，即質(zhì)量管理、風(fēng)險(xiǎn)防控和責(zé)任賠償能力，且在諸多條款中規(guī)定了藥品上市許可持有人（以下簡稱持有人）在藥品全生命周期管理中應(yīng)承擔(dān)的法律責(zé)任。

 

對于境內(nèi)企業(yè)，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局于2017年11月發(fā)布的《關(guān)于發(fā)布藥品注冊受理審查指南（試行）的通告》中規(guī)定，境內(nèi)企業(yè)申請成為持有人的申請人，需提供安全責(zé)任承擔(dān)能力相關(guān)文件。而新修訂《藥品注冊管理辦法》（以下簡稱《辦法》）第五十條規(guī)定，申請藥品上市許可時，申請人和生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)已取得相應(yīng)的藥品生產(chǎn)許可證。

 

對于境外企業(yè)，新法第三十八條規(guī)定，持有人為境外企業(yè)的，應(yīng)當(dāng)由其指定的在中國境內(nèi)的企業(yè)法人履行持有人義務(wù)，與持有人承擔(dān)連帶責(zé)任；第一百三十六條規(guī)定，持有人為境外企業(yè)的，其指定的在中國境內(nèi)的企業(yè)法人未依照本法規(guī)定履行相關(guān)義務(wù)的，適用本法有關(guān)持有人法律責(zé)任的規(guī)定。據(jù)此，為加強(qiáng)對境外生產(chǎn)藥品持有人的監(jiān)督管理，國家藥監(jiān)局組織制定了《境外藥品上市許可持有人境內(nèi)代理人管理暫行規(guī)定（征求意見稿）》。該征求意見稿明確，境外持有人持有多個藥品注冊證書的，應(yīng)當(dāng)指定一個代理人；并規(guī)定屬地化監(jiān)管原則，由省級藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)本行政區(qū)域內(nèi)代理人的監(jiān)督管理工作；明確代理人條件、義務(wù)等要求。

 

 

優(yōu)化審評審批工作流程

 

 

完善藥品加快上市審批通道

 

《辦法》明確了建立藥品加快上市注冊制度，支持以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的藥物創(chuàng)新，并增設(shè)“藥品加快上市注冊程序”一章，明確符合條件的藥品注冊申請，申請人可以申請突破性治療藥物程序、附條件批準(zhǔn)程序、優(yōu)先審評審批程序和特別審批程序四個加速通道。同時要求，在藥品研制和藥品注冊過程中，藥品監(jiān)督管理部門及其專業(yè)技術(shù)機(jī)構(gòu)給予必要的技術(shù)指導(dǎo)、溝通交流、優(yōu)先配置資源、縮短審評時限等政策和技術(shù)支持。

 

7月8日，國家藥監(jiān)局發(fā)布《突破性治療藥物審評工作程序（試行）》等三個文件，明確突破性治療藥物程序、附條件批準(zhǔn)程序和優(yōu)先審評審批程序的納入范圍、工作程序和支持政策等，以鼓勵企業(yè)研究和創(chuàng)制新藥，加快具有明顯臨床優(yōu)勢、具有突出臨床價(jià)值的臨床急需短缺藥品上市，提升藥品可及性。

 

 

實(shí)行原輔包關(guān)聯(lián)審評審批

 

 

《辦法》固化了原輔包關(guān)聯(lián)審評審批制度。今年4月30日，國家藥監(jiān)局藥審中心（CDE）就《化學(xué)原料藥、藥用輔料及藥包材與藥品制劑關(guān)聯(lián)審評審批管理規(guī)定（征求意見稿）》公開征求意見。

 

該征求意見稿基于保證藥品制劑質(zhì)量要求，簡化藥品審評審批程序；明確持有人主體責(zé)任；建立以制劑為核心，原輔包為基礎(chǔ)的質(zhì)量管理體系；明確原輔包生產(chǎn)企業(yè)對所生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量負(fù)責(zé)，保證原輔包質(zhì)量、安全性及功能性滿足制劑的需要；明確原輔包登記范圍、變更程序，原料藥登記繳費(fèi)程序，原料藥關(guān)聯(lián)審評審批與單獨(dú)審評審批程序及時限，藥用輔料和藥包材關(guān)聯(lián)審評審批程序及時限。同時，在附件中明確對于已在食品、藥品中長期使用且安全性得到認(rèn)可的藥用輔料和藥包材簡化資料要求，以及不納入登記和關(guān)聯(lián)審評范圍的藥包材目錄。

 

優(yōu)化核查檢驗(yàn)及通用名稱核準(zhǔn)等工作程序

 

《辦法》明確，依據(jù)產(chǎn)品創(chuàng)新程度和風(fēng)險(xiǎn)特點(diǎn)，實(shí)行基于風(fēng)險(xiǎn)的核查和檢驗(yàn)?zāi)Ｊ?，以合理配置資源，提高審評審批工作效率。注冊、核查、檢驗(yàn)程序由“串聯(lián)”改為“并聯(lián)”。

 

為貫徹落實(shí)這一要求，CDE組織起草了《藥品注冊核查檢驗(yàn)啟動原則和程序管理規(guī)定（試行）（征求意見稿）》。5月22日，國家藥監(jiān)局食品藥品審核查驗(yàn)中心就《藥品注冊核查實(shí)施原則和程序管理規(guī)定（征求意見稿）》《藥品注冊核查要點(diǎn)與判定原則（征求意見稿）》公開征求意見。中國食品藥品檢定研究院于7月1日發(fā)布《藥品注冊檢驗(yàn)工作程序和技術(shù)要求規(guī)范（試行）》，明確藥品注冊檢驗(yàn)的四種分類，即前置注冊檢驗(yàn)、上市申請受理時注冊檢驗(yàn)、上市申請審評中注冊檢驗(yàn)、上市批準(zhǔn)后補(bǔ)充申請注冊檢驗(yàn)，以及具體工作程序和時限要求。

 

《辦法》第三十七條規(guī)定，申報(bào)藥品擬使用的藥品通用名稱，未列入國家藥品標(biāo)準(zhǔn)或者藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)的，申請人應(yīng)當(dāng)在提出藥品上市許可申請時同時提出通用名稱核準(zhǔn)申請。據(jù)此，國家藥典委員會于7月1日發(fā)布《藥品通用名稱核準(zhǔn)工作程序和報(bào)送資料要求》，規(guī)范藥品通用名稱核準(zhǔn)工作。

 

簡化補(bǔ)充資料程序

 

《辦法》第八十六條和第八十七條明確了藥品注冊補(bǔ)充資料的三種情形：有藥品安全性新發(fā)現(xiàn)的，申請人應(yīng)當(dāng)及時報(bào)告并補(bǔ)充相關(guān)資料；需要在原申報(bào)資料基礎(chǔ)上補(bǔ)充新的技術(shù)資料的，CDE原則上提出一次補(bǔ)充資料要求，列明全部問題后，以書面方式通知申請人在80日內(nèi)補(bǔ)充提交資料；不需要申請人補(bǔ)充新的技術(shù)資料，僅需要申請人對原申報(bào)資料進(jìn)行解釋說明的，申請人在5日內(nèi)按照要求提交相關(guān)解釋說明。

 

為規(guī)范發(fā)補(bǔ)流程，減少發(fā)補(bǔ)次數(shù)，CDE組織起草了《藥審中心補(bǔ)充資料管理規(guī)范（征求意見稿）》。該征求意見稿以“問詢函”的方式增加發(fā)補(bǔ)簽收的有效溝通途徑；增加補(bǔ)充資料期間的發(fā)補(bǔ)咨詢和發(fā)補(bǔ)異議處理環(huán)節(jié)，提高了溝通交流效率；增加發(fā)補(bǔ)時間到期提醒和終止審評程序，對發(fā)補(bǔ)流程進(jìn)行完善和細(xì)化。

 

完善溝通交流及救濟(jì)途徑

 

《辦法》第十六條規(guī)定，申請人在藥物臨床試驗(yàn)申請前、藥物臨床試驗(yàn)過程中以及藥品上市許可申請前等關(guān)鍵階段，可以就重大問題與CDE等專業(yè)技術(shù)機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通交流。

 

4月30日，CDE就《藥物研發(fā)與技術(shù)審評溝通交流管理辦法（征求意見稿）》公開征求意見。該征求意見稿結(jié)合藥品注冊改革期間形成的溝通交流機(jī)制和《辦法》要求，擴(kuò)大了溝通交流范圍，主要包括臨床試驗(yàn)申請前、Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)束Ⅲ期臨床試驗(yàn)啟動前，到上市申請前和批準(zhǔn)上市前，以及其他必要時可提出溝通交流等6種情形。同時，完善了溝通交流資料要求，刪除了原辦法“溝通交流”定義中的“最終形成的共識可作為研發(fā)和評價(jià)的重要依據(jù)”，對申請人自我評估論證能力提出更高要求。

 

《辦法》取消了復(fù)審申請程序，優(yōu)化藥品注冊申請審評審批中可能存在爭議的救濟(jì)解決途徑。第九十條規(guī)定，在藥品注冊期間，對于審評結(jié)論為不通過的，CDE應(yīng)當(dāng)告知申請人不通過的理由，申請人可以在十五日內(nèi)向CDE提出異議。CDE結(jié)合申請人的異議意見進(jìn)行綜合評估并反饋申請人。申請人對綜合評估結(jié)果仍有異議的，CDE應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定，在五十日內(nèi)組織專家咨詢委員會論證，并綜合專家論證結(jié)果形成最終的審評結(jié)論。9月1日，國家藥監(jiān)局發(fā)布《藥品注冊審評結(jié)論異議解決程序（試行）》，明確異議解決程序及具體時限。