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為什么要研究容器密封完整性？

 

2009年9月14日，Amgen公司自動(dòng)注射器針筒有裂縫，產(chǎn)品被召回。

 

2010年11月11日，諾和諾德公司注射用胰高血糖素因瓶子有裂縫，產(chǎn)品被召回；2011年3月4日，Hospira公司0.9%氯化鈉注射液因袋子泄露，產(chǎn)品被召回；

 

2018年9月，加拿大Lernapharm（Loris）Inc.未能提交數(shù)據(jù)證明產(chǎn)品容器包裝系統(tǒng)完整性收到警告信。

 

容器密封完整性是包裝防止產(chǎn)品損失、阻止微生物進(jìn)入、限制有害氣體或其他物質(zhì)進(jìn)入的能力，從而確保產(chǎn)品符合所有必要的安全和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。包裝的主要目的之一是保持藥品的無(wú)菌性。包裝完整性是一個(gè)更嚴(yán)格的定義，比無(wú)菌檢測(cè)具有更高層次的要求。

 

容器密封完整性-法律法規(guī)（國(guó)內(nèi)）

 

《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求（征求意見(jiàn)稿）》

 

在處方工藝技術(shù)要求中：

 

1、對(duì)于終端滅菌藥品，至少進(jìn)行并提交以下驗(yàn)證報(bào)告：包裝系統(tǒng)密封性驗(yàn)證，方法需經(jīng)適當(dāng)?shù)尿?yàn)證；

 

2、對(duì)于無(wú)菌灌裝產(chǎn)品，至少進(jìn)行并提交以下驗(yàn)證報(bào)告：包裝系統(tǒng)密封性驗(yàn)證，方法需經(jīng)適當(dāng)?shù)尿?yàn)證；

 

在穩(wěn)定性研究技術(shù)要求中：

 

1、穩(wěn)定性研究技術(shù)要求穩(wěn)定性考察初期和末期進(jìn)行無(wú)菌檢查，其他時(shí)間點(diǎn)可采用包裝系統(tǒng)密封性替代。

 

2、包裝系統(tǒng)密封性可采用物理完整測(cè)試方法（例如壓力/真空衰減等）進(jìn)行檢測(cè)，并進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。一般應(yīng)提供不少于6個(gè)月的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)。

 

國(guó)家藥監(jiān)局（NMPA）網(wǎng)站公布多項(xiàng)YY醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，真空衰減法YY/T 0681.18-2020醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)于2020年3月31日發(fā)布，預(yù)計(jì)實(shí)施日期是2021年4月1日。該標(biāo)準(zhǔn)的正式實(shí)施將填補(bǔ)國(guó)內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)包裝密封性物理確定性檢測(cè)方法的一大空白，助力國(guó)內(nèi)醫(yī)藥產(chǎn)品質(zhì)量的進(jìn)一步提升。

 

容器密封完整性-法律法規(guī)（國(guó)外）

 

USP38-1207 無(wú)菌產(chǎn)品包裝完整性評(píng)估

 

USP38-1207.1 產(chǎn)品生命周期中的包裝完整性測(cè)試（Package Integrity Testing In The Product Life Cycle—Test Method Selection And Validation）

 

USP38-1207.2 包裝完整性泄漏測(cè)試技術(shù)（Package Integrity Leak Test Technologies）

 

ASTM F2338-09（2013）真空衰減法無(wú)損檢測(cè)包裝泄漏的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)方法

 

（ASTM F2338-09 (2013)  Standard Test Method for Nondestructive Detection of Leaks in Packages by Vacuum Decay Method。）

 

容器密封完整性-真空衰減法

 

01真空衰減法在申報(bào)過(guò)程中的優(yōu)勢(shì)

 

傳統(tǒng)的色水法和微生物挑戰(zhàn)法在申報(bào)注射劑一致性評(píng)價(jià)過(guò)程中，往往會(huì)被要求發(fā)補(bǔ)并重新申報(bào)。審評(píng)老師給出的原因是研究方法是概率性的，沒(méi)有足夠的驗(yàn)證，同時(shí)也沒(méi)有足夠的數(shù)據(jù)來(lái)支撐。

 

相反，采用真空衰減法進(jìn)行包裝密封性完整性研究，在申報(bào)注射劑一致性評(píng)價(jià)過(guò)程中，相對(duì)就比較順利，因此真空衰減法在容器密封完整性中的應(yīng)用就顯得至關(guān)重要了。

 

02真空衰減法重要概念

 

真空度：真空度是指處于真空狀態(tài)下的氣體稀薄程度。真空度數(shù)值是表示出系統(tǒng)壓強(qiáng)實(shí)際數(shù)值低于大氣壓強(qiáng)的數(shù)值。所謂“真空“，是指在給定的空間內(nèi)，壓強(qiáng)低于101325帕斯卡(也即一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)大氣壓強(qiáng)約101KPa)的氣體狀態(tài)。真空度大小反應(yīng)了測(cè)試腔內(nèi)負(fù)壓的大小。

 

陰性對(duì)照包裝(Nonleaking Packages)：是完全不漏的包裝，該包裝可以是實(shí)心的硬質(zhì)容器（Master）或不漏的實(shí)物包裝。

 

陽(yáng)性對(duì)照包裝(Leaking Packages)：是人為地在不漏的實(shí)物包裝上制造缺陷，如在硬質(zhì)容器上激光打孔所產(chǎn)生的有泄漏的包裝。

 

目標(biāo)真空（Target Vacuum）：真空度達(dá)到目標(biāo)真空即停止抽真空。

 

03適用范圍

 

可測(cè)試無(wú)孔、剛性或柔性包裝

 

氣體頂部空間必須處于大氣壓力或明顯大于試驗(yàn)真空條件的壓力下

 

可以測(cè)試體積從幾毫升到幾升的包裝

 

可檢測(cè)氣體和揮發(fā)性液體

 

制劑（液體、固體）不能堵塞漏孔

 

測(cè)試原理：

 

將包裝放入指定的測(cè)試腔體中，對(duì)測(cè)試腔體抽真空，包裝內(nèi)氣體通過(guò)漏孔漏出進(jìn)入到測(cè)試腔體內(nèi)，或包裝內(nèi)液體通過(guò)漏孔漏出進(jìn)入測(cè)試腔體后被汽化，然后產(chǎn)生的壓力變化由設(shè)備內(nèi)的壓力傳感器獲得。將壓力變化數(shù)據(jù)與無(wú)泄漏包裝（陰性包裝）數(shù)據(jù)對(duì)比，以判斷包裝是否泄漏及泄漏程度。

大漏與微漏：

 

不同尺寸的漏孔，泄漏速度不同。大漏在抽真空階段氣體快速逸出，系統(tǒng)無(wú)法達(dá)到“目標(biāo)真空“度。微漏則需要更長(zhǎng)的時(shí)間建立足夠的真空衰減，被差壓檢測(cè)器檢出。

 

結(jié)果判定：

 

大漏：在抽真空時(shí)段內(nèi)，如果在抽真空沒(méi)有達(dá)到“目標(biāo)真空”。

 

微漏：在測(cè)試時(shí)段內(nèi)如果測(cè)試腔內(nèi)的真空衰減超過(guò)了“參考真空衰減”。

 

以上兩種泄漏都判為“不通過(guò)”。

 

04方法學(xué)驗(yàn)證

 

基于審評(píng)意見(jiàn)和學(xué)術(shù)文獻(xiàn)，開(kāi)展真空衰減法研究需進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證，方法學(xué)驗(yàn)證項(xiàng)目包括：系統(tǒng)適用性，檢測(cè)限（靈敏度）、線性、范圍、準(zhǔn)確度、精密度、耐用性。

 

系統(tǒng)適用性：通過(guò)對(duì)所有可能影響測(cè)試結(jié)果的可變因素（例如分析儀器，分析人員，樣品制備和測(cè)試環(huán)境）的充分控制（測(cè)試前和測(cè)試后），保證方法的耐用性和可重現(xiàn)性。

 

檢測(cè)限（靈敏度）：是能可靠地檢測(cè)到的最小泄露率/尺寸。使用陽(yáng)性對(duì)照（泄露包裝）和陰性對(duì)照（無(wú)泄漏包裝）進(jìn)行實(shí)驗(yàn)確認(rèn)。通過(guò)采用氣體流量計(jì)引入一定氣流量的空氣，以測(cè)試儀器的靈敏度。

 

線性：反應(yīng)儀器響應(yīng)（真空度/壓力值）與漏孔大小或泄漏率成比例的程度。

 

范圍：范圍又稱密封性測(cè)試方法范圍，是指可被準(zhǔn)確精密地檢測(cè)到的最小和最大泄露孔徑或泄漏率之間的區(qū)間范圍。

 

準(zhǔn)確性：是指對(duì)該方法可正確區(qū)分具有超過(guò)和低于檢測(cè)限泄露孔徑或泄漏率的容器的能力。準(zhǔn)確性量化了方法存在“假陽(yáng)性”和“假陰性”的程度。另外，對(duì)于那些提供定量結(jié)果的方法，準(zhǔn)確性是對(duì)方法可重現(xiàn)官方標(biāo)準(zhǔn)品準(zhǔn)確結(jié)果的度量。準(zhǔn)確度是儀器讀數(shù)與國(guó)家認(rèn)可的可追溯標(biāo)準(zhǔn)的認(rèn)證泄漏率的接近程度。

 

精密度：方法可提供可靠、可重復(fù)數(shù)據(jù)的能力。精密度包括可重復(fù)性（例如，對(duì)均一測(cè)試樣品進(jìn)行重復(fù)測(cè)試），耐用性（例如，由不同操作員在不同天使用不同儀器進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)室測(cè)試；也稱為中間精密度）和重現(xiàn)性（在不同實(shí)驗(yàn)室測(cè)試）。泄漏測(cè)試方法可被驗(yàn)證的精密程度水平通常取決于可獲取的資源（例如，一種儀器與多種儀器）和方法的應(yīng)用范圍（例如，僅可在一個(gè)實(shí)驗(yàn)室測(cè)試，或可在多個(gè)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行測(cè)試）。

 

耐用性：用過(guò)微調(diào)實(shí)驗(yàn)步驟中的重要參數(shù)，來(lái)評(píng)價(jià)該方法可準(zhǔn)確識(shí)別泄漏與非泄漏包裝的能力，為方法在日常檢測(cè)中的適用性提供量化指標(biāo)。

 

05解決方案

 

檢測(cè)限,通過(guò)模擬漏孔（<5μm），陽(yáng)性對(duì)照樣品（5μm），大漏檢測(cè)樣品測(cè)試進(jìn)行確定；

 

線性，通過(guò)調(diào)整流量計(jì)流量來(lái)模擬漏孔大小用來(lái)選取6個(gè)線性點(diǎn)（范圍超過(guò)不漏到大漏），拉取線性曲線。

 

準(zhǔn)確度，通過(guò)陰性樣品，陽(yáng)性樣品分別測(cè)試足夠次數(shù)，例如10次，100%識(shí)別陰性，100%識(shí)別陽(yáng)性。來(lái)確定準(zhǔn)確度。

 

重復(fù)性，通過(guò)隨機(jī)選取足夠樣品量，放入測(cè)試腔體，對(duì)測(cè)得壓力值進(jìn)行相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差分析，來(lái)確定重復(fù)性。

 

系統(tǒng)適用性，通過(guò)對(duì)陰性樣品、陽(yáng)性樣品20次測(cè)試，陰性對(duì)照上限值小于陽(yáng)性對(duì)照最小值。

 

中間精密度，兩個(gè)實(shí)驗(yàn)員在不同時(shí)間，不同測(cè)試儀，將重復(fù)性測(cè)試的兩個(gè)樣品分別放入測(cè)試腔，對(duì)測(cè)得壓力值進(jìn)行相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差分析，來(lái)確定中間精密度。

 

耐用性，設(shè)定儀器測(cè)試循環(huán)時(shí)間29.5 和30.5秒來(lái)驗(yàn)證方法性能。