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2017 年12 月7 日，原上海市食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《中國（上海）自由貿(mào)易試驗(yàn)區(qū)內(nèi)醫(yī)療器械注冊人制度試點(diǎn)工作實(shí)施方案》。2019 年8 月1 日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《國家藥監(jiān)局關(guān)于擴(kuò)大醫(yī)療器械注冊人制度試點(diǎn)工作的通知》。2019 年10 月29 日，上海市藥品監(jiān)督管理局、江蘇省藥品監(jiān)督管理局、浙江省藥品監(jiān)督管理局和安徽省藥品監(jiān)督管理局聯(lián)合發(fā)布《長江三角洲區(qū)域醫(yī)療器械注冊人制度試點(diǎn)工作實(shí)施方案》[1]。值得注意的是，這3 份文件都采用了現(xiàn)行《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》中“注冊人”概念，其實(shí)質(zhì)是借鑒了歐美制造商制度和日本醫(yī)療器械上市許可持有人制度。相較于藥品上市許可持有人研究的如火如荼，在醫(yī)療器械領(lǐng)域，國內(nèi)對于日本醫(yī)療器械上市許可持有人制度的學(xué)習(xí)還較為欠缺?？紤]到醫(yī)療器械的產(chǎn)品特性和生產(chǎn)方式不同于藥品，本文將在醫(yī)療器械語境下，介紹日本醫(yī)療器械上市許可持有人制度，以啟示我國醫(yī)療器械注冊人制度的構(gòu)建。

 

一、日本醫(yī)療器械的市場準(zhǔn)入制度介紹

 

《日本藥事法》（Pharmaceutical Affairs Law）在2014 年修訂為《藥品與醫(yī)療器械法》（Act on Securing Quality，Efficacy and Safety of Products Including Pharmaceuticals and Medical Devices，PMD Act），新設(shè)獨(dú)立于藥品、專門針對醫(yī)療器械的章節(jié)，為日本醫(yī)療器械監(jiān)管提供法律框架[2]。

 

PMD Act 規(guī)定按照醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)分級采取分類監(jiān)管，對于日本醫(yī)療器械產(chǎn)品的市場準(zhǔn)入實(shí)施醫(yī)療器械制造銷售企業(yè)許可、醫(yī)療器械生產(chǎn)場地許可和醫(yī)療器械產(chǎn)品許可3 項(xiàng)制度。

 

1、日本醫(yī)療器械管理分類

 

在日本，PMD Act 規(guī)定醫(yī)療器械按照其風(fēng)險(xiǎn)大小被分成Ⅰ類、Ⅱ類、Ⅲ類和Ⅳ類。Ⅰ類為一般醫(yī)療器械，Ⅱ類為受控醫(yī)療器械，Ⅲ類、Ⅳ類為高度受控醫(yī)療器械。歐盟CE 標(biāo)準(zhǔn)和美國FDA 標(biāo)準(zhǔn)雖不被日本接受，但有助于其加速評審過程[3]。

 

2、日本醫(yī)療器械制造銷售企業(yè)許可制度

 

醫(yī)療器械制造銷售企業(yè)許可制度（marketing authorization license）是指，在日本境內(nèi)制造銷售醫(yī)療器械的企業(yè)必須根據(jù)不同產(chǎn)品類別申請獲得不同的上市許可資格。Ⅲ類、Ⅳ類醫(yī)療器械應(yīng)當(dāng)辦理第一類醫(yī)療器械上市許可，Ⅱ類醫(yī)療器械應(yīng)當(dāng)辦理第二類醫(yī)療器械上市許可，Ⅰ類醫(yī)療器械應(yīng)當(dāng)辦理第三類醫(yī)療器械上市許可。該許可每3 年需要更新，否則失去效力。擁有醫(yī)療器械制造銷售許可資格的企業(yè)即是醫(yī)療器械上市許可持有人，需要對產(chǎn)品全生命周期負(fù)責(zé)。

 

3、日本醫(yī)療器械生產(chǎn)場地許可制度

 

醫(yī)療器械生產(chǎn)場地許可制度（manufacturing license for domesticmanufacturing sites/accreditation for overseas manufacturing sites）是指，國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)需要在縣一級政府注冊生產(chǎn)設(shè)施并獲得地方許可；國外制造商需要向日本獨(dú)立行政法人醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）提交注冊申請，包括產(chǎn)品設(shè)計(jì)、生產(chǎn)、關(guān)鍵工序的信息。國外制造商認(rèn)定所需要的廠房和設(shè)備條件與國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)許可要求完全一致，實(shí)施符合厚生勞動(dòng)省規(guī)定的質(zhì)量管理體系，高風(fēng)險(xiǎn)等級醫(yī)療器械還需要通過 PMDA 的現(xiàn)場檢查。

 

4、日本醫(yī)療器械產(chǎn)品許可制度

 

醫(yī)療器械產(chǎn)品許可制度（medical device marketing approval）是指，每一種醫(yī)療器械上市只能由醫(yī)療器械上市許可持有人通過以下程序注冊上市。

 

Ⅰ 類醫(yī)療器械實(shí)施上市前提交（Todokede）。Ⅰ類醫(yī)療器械上市前必須由醫(yī)療器械上市許可持有人向PMDA 提交一份上市前文件，該文件不需要經(jīng)過PMDA 的審核和批準(zhǔn)。

 

Ⅱ 類醫(yī)療器械實(shí)施上市前認(rèn)證（Ninsho）。作為特殊控制的部分Ⅱ類醫(yī)療器械上市前由醫(yī)療器械上市許可持有人提交上市前認(rèn)證。PMDA 授權(quán)第三方認(rèn)證機(jī)構(gòu)進(jìn)行PMDA 認(rèn)證。

 

Ⅱ類、Ⅲ類、Ⅳ類醫(yī)療器械實(shí)施上市前批準(zhǔn)（Shonin）。除特殊控制的Ⅱ類醫(yī)療器械外的其他Ⅱ類、Ⅲ類和Ⅳ類醫(yī)療器械必須由醫(yī)療器械上市許可持有人向PMDA 提交上市前批準(zhǔn)申請，經(jīng)PMDA 批準(zhǔn)后才能投放市場。

 

簡而言之，日本醫(yī)療器械上市許可持有人是某一類醫(yī)療器械上市許可資格的持有者，依據(jù)此身份提出與之匹配的醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申請，通過提交、認(rèn)證或批準(zhǔn)等方式取得醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊證，即可上市銷售。除此之外，醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)也必須在日本相應(yīng)部門取得注冊許可并按照質(zhì)量管理體系受控生產(chǎn)。

 

二、日本醫(yī)療器械上市許可持有人管理

 

1、持有人類型

 

在日本， 醫(yī)療器械上市許可持有人分為營銷授權(quán)持有人（Marketing Authorization Holder，MAH）和指定營銷授權(quán)持有人（Designated Marketing Authorization Holder，DMAH）。

 

MAH 和DMAH 都必須是位于日本本土的實(shí)體，作為產(chǎn)品代表向日本市場進(jìn)口或銷售醫(yī)療器械，以確保其可以承擔(dān)全部質(zhì)量管理責(zé)任。因此，外國醫(yī)療器械制造商需要指定MAH 或DMAH 來管理其在日本的產(chǎn)品注冊、銷售并與PMDA 聯(lián)絡(luò)，以處理日本境內(nèi)的質(zhì)量控制職責(zé)。

 

2、持有人職責(zé)與義務(wù)

 

MAH 和DMAH 的職責(zé)包括：開展產(chǎn)品注冊和維護(hù)產(chǎn)品認(rèn)證，管理產(chǎn)品質(zhì)量和安全；管理醫(yī)療器械生產(chǎn)場地，確保其符合質(zhì)量管理體系（Quality Management System，QMS） 要求；檢查受托生產(chǎn)是否執(zhí)行優(yōu)良質(zhì)量規(guī)范（Good Quality Practice，GQP）要求；確保上市產(chǎn)品符合優(yōu)良安全監(jiān)視規(guī)范（Good Vigilance Practice，GVP）要求；管理向分銷商銷售的產(chǎn)品；管理產(chǎn)品存儲和上市后監(jiān)督。

 

雖然MAH 和 DMAH 職責(zé)相似，但在承擔(dān)國外制造商產(chǎn)品注冊事務(wù)時(shí)存在顯著區(qū)別。由于外國制造商無法在日本本土獲得醫(yī)療器械上市許可資格成為MAH 或DMAH，只可選擇委托日本本土MAH 或DMAH 代為辦理產(chǎn)品注冊。委托MAH 時(shí)，MAH 是注冊申請者和注冊證擁有者，其不需持有外國制造商的簽名，即可自行提交補(bǔ)充申請或轉(zhuǎn)讓申請。委托DMAH 時(shí)，外國制造商是注冊申請者和注冊證擁有者；當(dāng)產(chǎn)品注冊成功后，DMAH 便擔(dān)任外國制造商的市場代表，通過DMAH 提交補(bǔ)充申請或轉(zhuǎn)讓申請，都需有外國制造商的簽名[4]。

 

DMAH 可以是日本的獨(dú)立第三方或經(jīng)銷商，也可以是外國制造商在日本的子公司。在日本年銷售額100 萬~300 萬美元的中型外國公司通常選擇獨(dú)立第三方作為DMAH，以保留其機(jī)密信息并擁有更多的產(chǎn)品注冊和營銷控制權(quán)。在日本年銷售額超過300 萬美元的外國公司一般會在日本設(shè)立子公司，并任用自己的員工但成本高昂。選擇經(jīng)銷商作為DMAH 則存在較大風(fēng)險(xiǎn)。一方面，作為DMAH 的日本經(jīng)銷商一般也是日本本土MAH，可能會獲得有關(guān)產(chǎn)品開發(fā)和原材料的重要知識，從而注冊可能會泄露外國制造商知識產(chǎn)權(quán)的產(chǎn)品。另一方面，因?yàn)榻?jīng)銷商持有外國制造商的產(chǎn)品注冊證并提供DMAH 服務(wù)，其在日本本土占據(jù)主動(dòng)權(quán)，外國制造商未來想更換經(jīng)銷商就會遇到困難[5]。

 

3、持有人資質(zhì)

 

在日本，醫(yī)療器械上市許可持有人制度的核心是建立確保產(chǎn)品質(zhì)量的“鐵三角”：總經(jīng)理、上市后安全負(fù)責(zé)人和質(zhì)量保證負(fù)責(zé)人。

 

總經(jīng)理：一般在上市后安全或質(zhì)量保證職位上有3 年工作經(jīng)驗(yàn)，主要作用是保證產(chǎn)品質(zhì)量可靠，確定市場營銷和產(chǎn)品的安全標(biāo)準(zhǔn)，并監(jiān)督落實(shí)所有醫(yī)療器械上市許可持有人責(zé)任。

 

上市后安全負(fù)責(zé)人：一般在這個(gè)領(lǐng)域有3 年工作經(jīng)驗(yàn)，主要作用是執(zhí)行GVP進(jìn)行上市后監(jiān)督，評估質(zhì)量安全信息，培訓(xùn)其他人員進(jìn)行安全保障，并設(shè)計(jì)和實(shí)施提高安全性的措施，歸檔產(chǎn)品安全信息，向PMDA 報(bào)告醫(yī)療器械不良事件。

 

質(zhì)量保證負(fù)責(zé)人：一般在這個(gè)領(lǐng)域有3 年工作經(jīng)驗(yàn)，主要作用是根據(jù)日本ISO13485 要求，遵守GQP 和GMP 要求，負(fù)責(zé)為產(chǎn)品應(yīng)用維護(hù)質(zhì)量管理體系[6]。

 

PMD Act 規(guī)定，一般醫(yī)療器械可以由1 個(gè)人充當(dāng)“鐵三角”，擔(dān)任3 個(gè)崗位并履行所有義務(wù)。受控醫(yī)療器械必須由2 個(gè)人組成“鐵三角”，一個(gè)擔(dān)任上市后安全負(fù)責(zé)人，另一個(gè)擔(dān)任質(zhì)量保證負(fù)責(zé)人和總經(jīng)理。高度受控醫(yī)療器械必須由3 個(gè)人組成“鐵三角”，每個(gè)人擔(dān)任一個(gè)崗位。

 

三、對我國醫(yī)療器械注冊人制度的啟示

 

首先，日本醫(yī)療器械上市許可持有人制度是一種前置主體資格。與歐美不同的是，日本直接提出了醫(yī)療器械上市許可資格制度，成為某一類醫(yī)療器械上市許可持有人后，才可以提出具體產(chǎn)品的上市申請，并建立對應(yīng)的質(zhì)量“鐵三角”。因此，日本醫(yī)療器械產(chǎn)品的上市許可申請必須由醫(yī)療器械上市許可持有人提出；醫(yī)療器械上市許可持有人拿到產(chǎn)品注冊證后，即可上市銷售。而在歐美，申請人提交了具體某一產(chǎn)品的上市申請后，若通過審批，申請人便成為醫(yī)療器械上市許可持有人，每種產(chǎn)品都有一個(gè)與之對應(yīng)的醫(yī)療器械上市許可持有人。我國醫(yī)療器械注冊人制度在這一點(diǎn)上與歐美相似，是通過產(chǎn)品注冊獲得的一種主體資格，而不是一種前置主體資格。建議同步參考學(xué)習(xí)日本質(zhì)量“鐵三角”，根據(jù)生產(chǎn)經(jīng)營產(chǎn)品種類和風(fēng)險(xiǎn)分級細(xì)化保障質(zhì)量的“鐵三角”構(gòu)成，針對醫(yī)療器械注冊人持有的產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)、生產(chǎn)方式風(fēng)險(xiǎn)等情況，綜合確定質(zhì)量“鐵三角”的構(gòu)成情況。

 

其次，日本醫(yī)療器械上市許可持有人可以委托國內(nèi)外醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)。醫(yī)療器械上市許可持有人主體資格和生產(chǎn)許可證的獲得是進(jìn)行產(chǎn)品上市許可申請的前提，但這兩證不一定由同一家企業(yè)獲得，他們之間可以建立合同關(guān)系。醫(yī)療器械上市許可持有人負(fù)責(zé)醫(yī)療器械的質(zhì)量和不良事件等一切責(zé)任，主要責(zé)任在于維護(hù)GQP 以及GVP 有效執(zhí)行；受托生產(chǎn)企業(yè)必須完全按照醫(yī)療器械上市許可持有人要求的工藝條件和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生產(chǎn)，主要責(zé)任在于確保GMP 有效運(yùn)行。我國醫(yī)療器械注冊人制度目前聚焦于委托跨省受托生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)，尚未涉及境外受托生產(chǎn)企業(yè)。在當(dāng)前國際醫(yī)療器械產(chǎn)品研發(fā)和供應(yīng)鏈上，我國尚未如同日本處于上游，是否將委托生產(chǎn)基地?cái)U(kuò)大到境外仍需做深入的研究和審慎的判斷。根據(jù)當(dāng)前醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)鏈的布局，如果是我國醫(yī)療器械注冊人在歐美日等發(fā)達(dá)區(qū)域收購成熟醫(yī)療器械產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)給予其境外受托生產(chǎn)場地的資格，將該類型產(chǎn)品視同為國內(nèi)產(chǎn)品，通過釋放政策紅利幫助我國成熟的醫(yī)療器械注冊人實(shí)現(xiàn)彎道超車。同時(shí)，我國醫(yī)療器械注冊人制度聚焦注冊人與受托生產(chǎn)企業(yè)GMP的有效銜接，尚不具備GVP 以及GQP 的執(zhí)行規(guī)范，建議向日本學(xué)習(xí)和借鑒，以打造真正強(qiáng)大并具有控制力的醫(yī)療器械注冊人，為其有效管理受托生產(chǎn)企業(yè)提供“有力武器”。

 

再次，日本醫(yī)療器械上市許可持有人的關(guān)注點(diǎn)是受托生產(chǎn)企業(yè)。歐美醫(yī)療器械法規(guī)監(jiān)管體系中沒有醫(yī)療器械上市許可持有人概念，均稱為醫(yī)療器械制造商，相對應(yīng)的產(chǎn)品注冊證書也頒發(fā)給制造商。在制造商這里，除了責(zé)任，其他一切可以外包。制造商可以讓供應(yīng)商設(shè)計(jì)、制造、生產(chǎn)、組裝或加工產(chǎn)品，但其必須保留對產(chǎn)品質(zhì)量的控制權(quán)，必須承擔(dān)法定責(zé)任。所以歐美醫(yī)療器械制造商對整個(gè)供應(yīng)鏈有管理控制權(quán)，整個(gè)供應(yīng)鏈也在監(jiān)管部門的監(jiān)管清單上。但日本醫(yī)療器械上市許可持有人對供應(yīng)鏈沒有控制權(quán)，只對受托生產(chǎn)企業(yè)具有控制權(quán)，導(dǎo)致醫(yī)療器械上市許可持有人承擔(dān)了很多無法承擔(dān)的責(zé)任。我國醫(yī)療器械注冊人制度目前在這一點(diǎn)上與日本相似，強(qiáng)調(diào)醫(yī)療器械注冊人承擔(dān)產(chǎn)品全生命周期質(zhì)量責(zé)任。因此，我國醫(yī)療器械注冊人可同時(shí)借鑒歐美對醫(yī)療器械供應(yīng)商監(jiān)管的經(jīng)驗(yàn)，通過延伸檢查將一些涉及醫(yī)療器械質(zhì)量的關(guān)鍵供應(yīng)商納入監(jiān)管范圍，確保醫(yī)療器械注冊人的全生命周期質(zhì)量責(zé)任能真正落實(shí)到位。

 

最后，日本醫(yī)療器械上市許可持有人委托生產(chǎn)自行銷售時(shí)，無需取得日本良好供應(yīng)規(guī)范（Good Supply Practice，GSP）審批。因?yàn)镚SP 由日本醫(yī)藥品批發(fā)聯(lián)合會作為自主標(biāo)準(zhǔn)制訂并運(yùn)用，非官方規(guī)定。雖然法律上沒有限制醫(yī)療器械上市許可持有人委托的生產(chǎn)企業(yè)數(shù)量，但由于受托生產(chǎn)企業(yè)在生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理、銷售管理等方面需遵守很多要求，因此實(shí)際上醫(yī)療器械上市許可持有人委托的生產(chǎn)企業(yè)數(shù)量一般都會有所控制。在日本，醫(yī)療器械上市許可持有人理論上可以是個(gè)人，但實(shí)際操作上比較困難。我國醫(yī)療器械注冊人制度目前在內(nèi)涵界定上，可以不辦理醫(yī)療器械經(jīng)營許可或備案即可銷售自己持有的產(chǎn)品，同時(shí)也未限制受托生產(chǎn)企業(yè)數(shù)量以及個(gè)人成為醫(yī)療器械注冊人主體，但實(shí)際實(shí)施上與日本相似。

 

綜上所述，日本是世界重要醫(yī)療器械市場之一，研發(fā)創(chuàng)新市場成熟，老齡化“銀色經(jīng)濟(jì)”也刺激了一系列對醫(yī)療器械市場的新需求。因此，醫(yī)療器械上市許可持有人制度為日本本土企業(yè)揚(yáng)帆出海，尋找成本低廉的境外受托醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)，提供了更好的政策環(huán)境。但總體而言，外國制造商想進(jìn)入這個(gè)市場依然困難重重，尤其是日本的審評監(jiān)管流程仍然較為復(fù)雜和苛刻。

 

我國國情不同于日本。目前我國醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)眾多，發(fā)展參差不齊，誠信體系尚不完善，企業(yè)發(fā)展需求復(fù)雜，既有產(chǎn)品創(chuàng)新實(shí)現(xiàn)從無到有，也有提高質(zhì)量實(shí)現(xiàn)國產(chǎn)替代，還有揚(yáng)帆出海實(shí)現(xiàn)全球布局。這使得我國醫(yī)療器械注冊人內(nèi)涵的界定包含是否允許委托研發(fā)、委托生產(chǎn)、委托銷售、委托開展不良事件監(jiān)測等內(nèi)容，比日本醫(yī)療器械上市許可持有人內(nèi)涵復(fù)雜多樣。因此，學(xué)習(xí)日本醫(yī)療器械上市許可持有人經(jīng)驗(yàn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)結(jié)合我國國情，定義好、架構(gòu)好醫(yī)療器械注冊人制度，才能真正提高我國醫(yī)療器械產(chǎn)品研發(fā)水平，促進(jìn)醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量穩(wěn)步發(fā)展。