中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

自1963 年《中國藥典》收錄第一個中藥注射劑以來，中藥注射劑經(jīng)歷了一個快速的發(fā)展階段，尤其是20 世紀(jì)末期和21 世紀(jì)前10年在我國臨床上應(yīng)用廣泛。中藥注射劑按功能可分為理血劑、清熱劑、補益劑、開竅劑、抗腫瘤劑、解表劑等，在治療心腦血管疾病、感染類疾病、腫瘤等方面發(fā)揮了很大的作用。但中藥注射劑的安全性問題一直受到業(yè)界關(guān)注，隨著2006年魚腥草注射液不良反應(yīng)事件的發(fā)生，中藥注射劑的安全性問題成為社會廣泛關(guān)注的焦點。2009年，原國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《關(guān)于做好中藥注射劑安全性再評價工作的通知》，希望通過安全性再評價工作，全面提高中藥注射劑的質(zhì)量可控性、安全性、有效性，控制中藥注射劑風(fēng)險。2018年，國家藥監(jiān)局再次宣布將啟動中藥注射劑再評價，并制定再評價技術(shù)指導(dǎo)原則。雖然再評價工作迄今尚未全面展開，但相關(guān)一系列文件的出臺和管理措施的推進(jìn)，提高了中藥注射劑企業(yè)對中藥注射劑質(zhì)量和安全性的重視程度，促使企業(yè)加強質(zhì)量和安全性相關(guān)的基礎(chǔ)研究，并加強生產(chǎn)過程中產(chǎn)品風(fēng)險的控制。然而，由于中藥注射劑安全性再評價在管理上以及方法學(xué)上的復(fù)雜性，目前該項工作仍未取得實質(zhì)性進(jìn)展，仍然無法消除人們對中藥注射劑有效性和安全性的疑慮。新冠肺炎疫情暴發(fā)后，國家衛(wèi)生健康委、國家中醫(yī)藥管理局聯(lián)合發(fā)布并不斷調(diào)整《新型冠狀病毒肺炎診療方案》，推薦喜炎平注射液、血必凈注射液、熱毒寧注射液、痰熱清注射液、醒腦靜注射液、參附注射液、生脈注射液、參麥注射液等用于重型氣營兩燔證、危重型內(nèi)閉外脫證。中藥注射劑在新冠肺炎患者的治療中發(fā)揮了積極作用，再次引起了人們對中藥注射劑的關(guān)注。

本文收集了一些較高質(zhì)量的臨床試驗和中藥注射劑上市安全性集中監(jiān)測數(shù)據(jù)，結(jié)合本課題組在中藥注射劑安全性方面的研究工作，對中藥注射劑的臨床療效、安全性以及風(fēng)險防控思路等進(jìn)行了概括和總結(jié)，旨在為讀者提供客觀信息，為中藥注射劑的臨床合理應(yīng)用和生產(chǎn)風(fēng)險防控提供參考。

Part  1、中藥注射劑的有效性

目前已上市中藥注射劑品種有130 多種， 在臨床中被廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病、腫瘤、呼吸系統(tǒng)疾病等的治療[1-3]。檢索國內(nèi)的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫可以發(fā)現(xiàn)，關(guān)于中藥注射劑臨床療效報道的文章很多，但是隨機(jī)、雙盲、對照的臨床研究不多；多數(shù)是中藥注射劑與其他常規(guī)治療結(jié)合的臨床觀察或臨床試驗， 而評價單獨應(yīng)用療效的臨床試驗相對較少。本文收集了相對較高質(zhì)量的多中心（或單中心）、隨機(jī)、對照、雙盲（ 或單盲） 的臨床試驗數(shù)據(jù)， 這些數(shù)據(jù)可以為中藥注射劑臨床療效提供更為客觀的依據(jù)（表1）。

上述中藥注射劑在單獨使用或臨床輔助治療時，臨床療效均優(yōu)于對照組，說明上述中藥注射劑療效確切。與對照組相比，中藥注射劑治療組并未增加不良反應(yīng)或嚴(yán)重不良事件的發(fā)生，且兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異，說明中藥注射劑不會產(chǎn)生額外的不良反應(yīng)。

由于中藥注射劑在臨床上多應(yīng)用于急、重癥患者，一是很難避免聯(lián)合用藥，二是患者病情發(fā)展情況及相應(yīng)的用藥情況比較復(fù)雜，使得在臨床試驗過程中實現(xiàn)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照等試驗方法存在一定的難度，因此高質(zhì)量的臨床試驗相對較少。但是，從趨勢來看， 目前中藥注射劑高質(zhì)量臨床研究工作正在逐漸增多。除上述中藥注射劑外，臨床常用品種如參附注射液、醒腦靜注射液、谷紅注射液等均已開始進(jìn)行隨機(jī)雙盲對照的臨床試驗研究[17-19]。另外，基于大樣本的隨機(jī)對照臨床試驗、系統(tǒng)性評價或薈萃分析的循證醫(yī)學(xué)研究也為中藥注射劑的有效性提供了一定的證據(jù)。研究顯示[20-28]，喜炎平注射液、清開靈注射液、參附注射液（或參麥注射液、參芪扶正注射液）、炎琥寧注射液、醒腦靜注射液、艾迪注射液、痰熱清注射液、注射用丹參多酚酸分別應(yīng)用于手足口病、急性缺血性腦卒中、肺心病、社區(qū)獲得性肺炎、腦梗死及意識障礙、非小細(xì)胞肺癌、急性支氣管炎、急性腦梗死等疾病的治療時，輔助常規(guī)治療或與西藥聯(lián)用均表現(xiàn)出了比常規(guī)治療更顯著的癥狀緩解、療效增強作用。

在抗擊新冠肺炎疫情過程中，國家衛(wèi)生健康委和相關(guān)專家在臨床療效的基礎(chǔ)上不斷調(diào)整優(yōu)化診療方案，在《新型冠狀病毒肺炎診療方案（ 試行第四版）》中首次引入中藥注射劑的應(yīng)用，并在第八版中推薦了喜炎平注射液、血必凈注射液、熱毒寧注射液等8 種中藥注射劑，應(yīng)用于重型（氣營兩燔證）和危重型（內(nèi)閉外脫證）新冠肺炎患者的治療，上述中藥注射劑在新冠肺炎的治療中發(fā)揮了重要的作用[29-30]。在此之前，中藥注射劑也已被寫入多個診療方案或診療指南， 應(yīng)用于傳染性疾病、冠心病等的治療（表2）。2018 年， 中華中醫(yī)藥學(xué)會發(fā)布的中醫(yī)優(yōu)勢病種如風(fēng)溫肺熱病（重癥肺炎）、登革熱、顫?。ㄅ两鹕B加綜合征）、水腫?。ㄐ涸l(fā)性腎病綜合征）、病毒性腦炎、卵巢癌、黃疸（淤膽型肝炎） 的中醫(yī)診療方案中均推薦了具有同類功效的中成藥（包含中藥注射劑）的使用，肯定了中藥注射劑在臨床應(yīng)用中的有效性。加強中藥注射劑的基礎(chǔ)研究和系統(tǒng)性臨床研究，繼續(xù)推進(jìn)中藥注射劑的安全性再評價工作， 能夠為中藥注射劑的有效性和安全性提供更多、更有力的證據(jù)。

Part  2、中藥注射劑的安全性

根據(jù)2016~2019 年《國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告》，藥品不良反應(yīng)/ 事件報告總數(shù)逐年增多，其中注射劑總體報告占比較高，約占總不良反應(yīng)的60% 以上。2016~2019 年中藥注射劑引起的不良反應(yīng)/ 事件占當(dāng)年藥品不良反應(yīng)報告總數(shù)的百分比分別為8.93%、8.79%、7.19% 和5.78%，呈逐年下降趨勢。具體到2019 年，全國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)收到藥品不良反應(yīng)/ 事件151.4 萬份，其中化學(xué)藥品占84.9%，中藥占12.7%。所有注射劑報告中，化學(xué)藥品注射劑占86.9%，中藥注射劑占9.1%，生物制品占1.6%，其他占2.5%。中藥不良反應(yīng)/ 事件報告中， 注射給藥占45.5%，口服給藥占46.4%，其他途徑給藥占8.1%[31]。綜合來看，中藥注射劑引起的不良反應(yīng)呈逐年減少趨勢，說明中藥注射劑的安全性得到了不斷的提高，這與國家和企業(yè)對中藥注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提高和醫(yī)療機(jī)構(gòu)的規(guī)范使用是分不開的。

2.1 中藥注射劑相關(guān)的技術(shù)要求不斷提高

首個中藥注射劑“柴胡注射液”是在抗日戰(zhàn)爭時期研制成功的，20 世紀(jì)50~60 年代研制出了茵梔黃注射液、板藍(lán)根注射液等20 余種中藥注射劑。20 世紀(jì)70~80 年代，是中藥注射劑研究最活躍的時期，涉及研究的品種有上千種之多[32-33]。然而，由于當(dāng)時技術(shù)條件有限，化學(xué)分析、制劑研究以及安全性評價設(shè)備缺乏，加之早期我國新藥審批制度不完善，缺乏針對中藥注射劑研制的技術(shù)指導(dǎo)原則，很多中藥注射劑的藥學(xué)研究不足、制備工藝較粗糙、安全性評價不完善，因而在質(zhì)量和安全性方面存在一定的缺陷。1985 年，我國實施《藥品管理法》，同年原衛(wèi)生部頒布了《新藥審批辦法》，新藥包括中藥注射劑的審批權(quán)由地方收歸中央衛(wèi)生部門，中藥注射劑的管理逐步規(guī)范化。1993 年，原衛(wèi)生部發(fā)布了《中藥注射劑研制指導(dǎo)原則（試行）》；1999 年，原國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《中藥注射劑研究的技術(shù)要求》。上述技術(shù)文件針對中藥注射劑的特點提出了處方、制備工藝、輔料、包裝等方面的具體要求，在安全性評價方面提出開展制劑安全性試驗。2000 年4 月，原國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《關(guān)于加強中藥注冊管理有關(guān)事宜的通知》( 國藥管注〔2000〕157 號)，要求“新藥中藥注射劑應(yīng)固定藥材產(chǎn)地，建立藥材和制劑的指紋圖譜標(biāo)準(zhǔn)”。同年8 月，《中藥注射劑指紋圖譜研究的技術(shù)要求（暫行）》( 國藥管注〔2000〕348 號) 發(fā)布，要求“中藥注射劑在固定中藥材品種、產(chǎn)地和采收期的前期下，需制定中藥材、有效部位或中間體、注射劑的指紋圖譜”，并提出了指紋圖譜研究的技術(shù)要求。2001 年修訂版《藥品管理法》全面廢止了地方藥品標(biāo)準(zhǔn)，統(tǒng)一上升為國家標(biāo)準(zhǔn)。2002 年，國家藥典委員會發(fā)布《中藥注射劑色譜指紋圖譜實驗研究技術(shù)指南（試行）》，要求收集原料藥材、半成品（提取物）和成品（注射劑）供試品，對其進(jìn)行指紋圖譜試驗，并且要求除個別品種視具體情況而定外，一般成品指紋圖譜相似度計算結(jié)果應(yīng)在0.9 以上。2006 年，原國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》《中藥、天然藥物處方藥說明書格式》《中藥、天然藥物處方藥說明書內(nèi)容書寫要求》《中藥、天然藥物處方藥說明書撰寫指導(dǎo)原則》，對中藥注射劑說明書中應(yīng)包含的內(nèi)容、格式、書寫要求等進(jìn)行了詳細(xì)的規(guī)定。2007 年12 月，《中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求》發(fā)布，從安全性、有效性、必要性三方面提高了中藥注射劑的門檻，該文件明確提出了中藥注射劑的“689”質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，即多成分制成的注射劑，總固體中結(jié)構(gòu)明確成分的含量應(yīng)不少于60%，所測成分應(yīng)大于總固體量的80% ；有效成分制成的注射劑，主藥成分含量應(yīng)不少于90%。2008 年，原衛(wèi)生部、原國家食品藥品監(jiān)督管理局以及國家中醫(yī)藥管理局聯(lián)合下發(fā)了《中藥注射劑臨床使用基本原則》。相關(guān)專家在此基礎(chǔ)上，結(jié)合臨床實際制定了《中藥注射劑臨床合理使用技術(shù)規(guī)范（征求意見稿）》，對中藥注射劑的臨床應(yīng)用，聯(lián)合用藥，針對特殊人群如老人、兒童等用藥，中藥注射劑的配制等方面的操作規(guī)范進(jìn)行了詳細(xì)的介紹，嚴(yán)格規(guī)范了醫(yī)護(hù)人員對中藥注射劑的使用。2008 年1 月，《中藥注冊管理補充規(guī)定》發(fā)布，在控制中藥質(zhì)量方面強調(diào)了藥材基原、產(chǎn)地和關(guān)鍵工藝參數(shù)的重要性，這意味著中藥注射劑的質(zhì)量控制將轉(zhuǎn)為全過程控制。2009 年7 月，《關(guān)于做好中藥注射劑安全性再評價工作的通知》發(fā)布，提出將分期、分批對中藥注射劑的重點品種進(jìn)行風(fēng)險效益評價。要求全面開展生產(chǎn)及質(zhì)量控制環(huán)節(jié)的風(fēng)險排查，以控制中藥注射劑安全隱患。同時，組織綜合評價，保證中藥注射劑安全、有效、質(zhì)量可控，并加快中藥注射劑標(biāo)準(zhǔn)的工作進(jìn)程，保證其產(chǎn)品質(zhì)量。2010 年，《中藥注射劑安全性再評價非臨床研究評價技術(shù)原則》《中藥注射劑安全性再評價臨床研究評價技術(shù)原則》《中藥注射劑安全性再評價生產(chǎn)工藝評價技術(shù)原則》等7 個技術(shù)指導(dǎo)原則發(fā)布。2017 年10 月，中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳印發(fā)《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》提出，嚴(yán)格藥品注射劑審評審批，同時對已上市藥品注射劑進(jìn)行再評價，力爭用5~10 年時間基本完成。

中藥注射劑相關(guān)技術(shù)要求和指導(dǎo)原則的密集發(fā)布，使得中藥注射劑原料采集、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制等環(huán)節(jié)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不斷提高，生產(chǎn)全過程逐漸實現(xiàn)安全可控。許多生產(chǎn)企業(yè)不斷改進(jìn)中藥注射劑的生產(chǎn)工藝，提高產(chǎn)品質(zhì)量。一些企業(yè)甚至還制定了更高的內(nèi)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，從而有效降低產(chǎn)品質(zhì)量方面存在的安全風(fēng)險。

中藥注射劑說明書普遍存在著不完善、不規(guī)范的情況。除發(fā)布說明書相關(guān)規(guī)定外，國家藥品監(jiān)管部門接連發(fā)布了多種中藥注射劑說明書修訂的公告。據(jù)統(tǒng)計，2006~2020 年，國家藥品監(jiān)管部門對29 個品種的中藥注射劑說明書內(nèi)容進(jìn)行了修訂[34]。針對臨床用藥不合理的情況，相關(guān)部門一方面加強了醫(yī)療人員對中藥注射劑的規(guī)范使用，另一方面發(fā)布了《醫(yī)院處方點評管理規(guī)范（試行）》，通過對中藥注射劑處方的點評與用藥干預(yù)，降低了臨床使用過程中存在的安全風(fēng)險。例如，某院對中藥注射劑的使用進(jìn)行藥師干預(yù)后，不合理使用由干預(yù)前的71.20% 降至干預(yù)后的40.20%（P<0.05）， 不良反應(yīng)發(fā)生率由干預(yù)前的6.60% 降至干預(yù)后的3.00%（P<0.05）[35]。

2.2 上市后安全性監(jiān)測研究對中藥注射劑安全性提供了客觀認(rèn)識

近年來，不少中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)或醫(yī)療機(jī)構(gòu)積極開展中藥注射劑上市后安全性集中監(jiān)測研究。數(shù)據(jù)顯示[36-46]，中藥注射劑不良反應(yīng)表現(xiàn)中，以皮膚及其附件損害最為常見，不良反應(yīng)的發(fā)生與患者合并疾病、過敏史以及聯(lián)合用藥、滴速過快、超適應(yīng)證、超劑量用藥等臨床不合理用藥相關(guān)（表3）。根據(jù)國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會（CIOMS）推薦的藥品不良反應(yīng)發(fā)生率分類標(biāo)準(zhǔn)：十分常見（very common）為 ≥ 1/10，常見（common） 為 1/100~1/10，含1/100，偶見（uncommon）為1/1000~1/100，含1/1000，罕見（rare） 為1/10000~1/1000， 含1/10000， 十分罕見（very rare）為＜ 1/10000。除熱毒寧注射液和艾迪注射液不良反應(yīng)屬于常見外，大多數(shù)中藥注射劑屬于偶見和罕見水平。相比于抗生素類化學(xué)藥品，中藥注射劑的安全性還是比較高的[47-49]。而且中藥注射劑不良反應(yīng)以中輕度為主，當(dāng)發(fā)生不良反應(yīng)時，立即停藥并采取相應(yīng)救治措施能明顯緩解或逆轉(zhuǎn)不良反應(yīng)的影響。對1356 例中藥注射劑不良反應(yīng)報告進(jìn)行系統(tǒng)分析，發(fā)現(xiàn)藥品不良反應(yīng)發(fā)生在用藥1 小時之內(nèi)。采取停藥或?qū)ΠY治療等相關(guān)措施后，917 例患者好轉(zhuǎn)（67.63%）、425 例患者痊愈（31.34%），8 例處理結(jié)果不詳（0.59%），4 例未好轉(zhuǎn)（0.29%），2 例有后遺癥（0.15%）[50]。

Part  3、中藥注射劑不良反應(yīng)的特點

國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心調(diào)查報告顯示，中藥注射劑不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為全身皮疹、瘙癢、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、腹痛、心悸、胸悶等癥狀，少數(shù)嚴(yán)重者出現(xiàn)呼吸困難、休克，也有死亡病例報告。上述癥狀發(fā)生迅速，與速發(fā)型過敏反應(yīng)相似，因此常被報告為“（速發(fā)型）過敏反應(yīng)”或“Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)”。理論上，速發(fā)型過敏反應(yīng)（或Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)）是由IgE 抗體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，機(jī)體首次接觸藥物（抗原或半抗原）后，僅僅使機(jī)體處于致敏狀態(tài)，但不出現(xiàn)反應(yīng)癥狀；當(dāng)機(jī)體再次接觸相同或結(jié)構(gòu)類似的抗原或半抗原時，可激發(fā)機(jī)體產(chǎn)生上述反應(yīng)癥狀[64]。然而，臨床上類過敏反應(yīng)也可產(chǎn)生與上述相似的反應(yīng)癥狀。但類過敏反應(yīng)無需IgE 抗體介導(dǎo)，首次接觸即可產(chǎn)生反應(yīng)癥狀。類過敏反應(yīng)第一次用藥即可發(fā)生反應(yīng)，與用藥劑量、藥物濃度、輸液速度等有關(guān)，嚴(yán)格規(guī)范和合理用藥，可避免或降低類過敏反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險。由于速發(fā)型過敏反應(yīng)和類過敏反應(yīng)兩者雖然癥狀相似，但發(fā)病機(jī)制不同，臨床處置也應(yīng)不同，因此明確中藥注射劑究竟引起的是速發(fā)型過敏反應(yīng)還是類過敏反應(yīng)非常重要。

一項中藥注射劑不良反應(yīng)回顧分析顯示，387 例不良反應(yīng)事件中，首次用藥30 分鐘內(nèi)發(fā)生藥品不良反應(yīng)占54.26%，不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)以皮膚及其附件損傷為主，占總不良反應(yīng)的50.89%[65]。紅花黃色素注射液、清開靈注射液、雙黃連注射液、參麥注射液、茵梔黃注射液、喜炎平注射液、脈絡(luò)寧注射液、燈盞花素注射液引起的不良反應(yīng)研究中，首次用藥產(chǎn)生不良反應(yīng)的比例分別為64.76%（147/227）、79.18%（289/365）、87.78%（79/90）、80.86%（245/303）、61.90%（39/63）、96.30%(260/270)、72.45%（697/962）、76.00%（57/75）[66-73]，提示上述中藥注射劑引起的“過敏反應(yīng)”可能不是Ⅰ型過敏反應(yīng)而是類過敏反應(yīng)。黃崇剛等[74] 選取臨床常見的易引起過敏反應(yīng)的中藥注射劑，進(jìn)行大鼠被動皮膚過敏試驗（PCA）和類過敏反應(yīng)研究。結(jié)果顯示，除刺五加注射液外，雙黃連注射液、清開靈注射液、魚腥草注射液、血塞通注射液、葛根素注射液和穿琥寧注射液的PCA 實驗結(jié)果均為陰性，并且血清總IgE 水平與生理鹽水對照組無明顯差異，與臨床報道的不良反應(yīng)結(jié)果不一致。采用類過敏試驗方法對上述中藥注射劑進(jìn)行實驗時，上述中藥注射劑均引起了豚鼠的類過敏反應(yīng)癥狀。另有研究顯示[75-77]，清開靈注射液、雙黃連注射液及中藥注射劑（如魚腥草注射液）常用的增溶劑聚山梨酯80 引起的“過敏反應(yīng)”與其濃度有關(guān)，劑量越大越易產(chǎn)生不良反應(yīng)。其中雙黃連注射液不良反應(yīng)發(fā)生的程度還與注射速度有關(guān)，注射速度越快，不良反應(yīng)發(fā)生程度越高。這進(jìn)一步證明了上述中藥注射劑引起的“過敏反應(yīng)”并非I 型過敏反應(yīng)，而是以類過敏反應(yīng)為主。本課題組近年來圍繞中藥注射劑超敏反應(yīng)特點開展臨床前實驗研究，分別采用過敏試驗方法和類過敏試驗方法研究了魚腥草注射液、雙黃連注射液等10 多種中藥注射劑以及常用注射劑輔料聚山梨酯80的超敏反應(yīng)特點，發(fā)現(xiàn)中藥注射劑引起的主要是類過敏反應(yīng)。

由于類過敏反應(yīng)與Ⅰ型過敏反應(yīng)發(fā)生機(jī)制不同，誘導(dǎo)物質(zhì)不同、臨床特點也不同，二者的預(yù)測方法、臨床防治策略以及風(fēng)險防控技術(shù)也不同。因此，只有明確中藥注射劑超敏反應(yīng)性質(zhì)，才能制定科學(xué)、可靠的預(yù)測方法和合理的風(fēng)險防控方法，保證臨床用藥安全。

Part  4、中藥注射劑類過敏評價和風(fēng)險控制

依據(jù)我國現(xiàn)行的《藥物刺激性、過敏性和溶血性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（2014 年），中藥注射劑臨床前致敏性評價需要進(jìn)行主動全身過敏試驗（ASA）和被動皮膚過敏試驗（PCA）。然而ASA 和PCA 適用于大分子物質(zhì)（如蛋白質(zhì)等）引起的Ⅰ型過敏反應(yīng)，很難檢測出小分子藥物的致敏性。中藥注射劑主要含有大量的小分子化合物，因此ASA 和PCA 并不適合于中藥注射劑的致敏性評價。另外，該指導(dǎo)原則沒有推薦類過敏反應(yīng)評價方法。對于上市后的中藥注射劑生產(chǎn)而言，企業(yè)在中藥注射劑產(chǎn)品出廠之前需要按照《中國藥典》2020 年版的“通則9301 注射劑安全性檢查法應(yīng)用指導(dǎo)原則”對產(chǎn)品進(jìn)行安全性檢查，然而《中國藥典》也缺乏類過敏反應(yīng)指導(dǎo)原則。前文已述，中藥注射劑引起的主要是類過敏反應(yīng)，因此迫切需要建立中藥注射劑類過敏反應(yīng)模型和評價方法。

臨床類過敏反應(yīng)首次用藥即可發(fā)生，其癥狀如皮疹、皮膚黏膜紅腫、肺滲出等與血管通透性增高有關(guān)。因此本課題組根據(jù)以上癥狀發(fā)生特點和血管通透性增高檢測原理，建立了小鼠、大鼠、比格犬等類過敏評價模型。小鼠和大鼠均選取能夠與血漿蛋白結(jié)合的伊文思藍(lán)（EB）作為血管通透性指示劑，EB 注射后，可以迅速與血漿蛋白結(jié)合成為EB- 血漿蛋白復(fù)合物。由于復(fù)合物分子較大，當(dāng)血管壁完整時，復(fù)合物可限制在血管內(nèi)，組織不會產(chǎn)生顏色變化。但血管通透性增高時，復(fù)合物會滲出到血管外，由于EB呈藍(lán)色，因此可以呈現(xiàn)組織藍(lán)染。根據(jù)組織藍(lán)染情況，分析血管通透性增高的程度。我們將中藥注射劑一次性注射給小鼠或大鼠，同時靜脈注射EB。中藥注射劑誘導(dǎo)類過敏反應(yīng)發(fā)生時，血管通透性增高，從而使小鼠耳廓或者剃毛的大鼠皮膚組織變成藍(lán)色。提取藍(lán)染組織內(nèi)的EB，并進(jìn)行吸光度檢測，即可得到定量數(shù)據(jù)。EB含量越高，說明類過敏反應(yīng)越強；反之，則類過敏反應(yīng)越弱[78-79]。犬過敏反應(yīng)則是觀察動物單次注射用藥后，瘙癢行為學(xué)特征及皮膚紅腫、惡心、嘔吐等癥狀，綜合評分來判斷類過敏反應(yīng)的強度[80]。利用上述模型，不僅可以預(yù)測中藥注射劑潛在的致敏性，還可以結(jié)合中藥分離技術(shù)篩選出誘導(dǎo)產(chǎn)生類過敏反應(yīng)的化學(xué)成分，為生產(chǎn)工藝的優(yōu)化提供理論依據(jù)。例如，我們對舒血寧注射液、雙黃連注射液、魚腥草注射液、清開靈注射液、醒腦靜注射液的類過敏反應(yīng)進(jìn)行了研究，并分別篩選出了上述注射液中導(dǎo)致類過敏反應(yīng)的主要成分[80-84]。在改進(jìn)生脈注射液生產(chǎn)工藝或剔除雙黃連注射液中致敏物質(zhì)連翹酯苷A 后，兩種中藥注射劑的類過敏反應(yīng)大大降低，安全性得到了明顯的提高[82，85]，說明該類過敏反應(yīng)篩查技術(shù)對提高中藥注射劑的安全性具有很高的應(yīng)用價值。相比于體外篩選技術(shù)和小型寵物豬模型，本課題組建立的類過敏反應(yīng)模型具有成本低廉、操作簡便、重復(fù)性好、評價指標(biāo)客觀等優(yōu)點，可用于中藥注射劑新藥研究、上市后安全性再評價、類過敏預(yù)測和機(jī)制研究。上述模型和方法也可用于中藥注射劑產(chǎn)品技術(shù)改造，通過類過敏物質(zhì)篩選等，明確類過敏物質(zhì)，改進(jìn)工藝和制定類過敏成分限量標(biāo)準(zhǔn)等。

本課題組與企業(yè)聯(lián)合，建立了中藥注射劑產(chǎn)品類過敏檢測法，利用小鼠類過敏反應(yīng)模型，對生產(chǎn)過程中的產(chǎn)品進(jìn)行類過敏檢測。針對不同的中藥注射劑特點，從方法的專屬性、靈敏度、可重復(fù)性、檢測體系穩(wěn)定性等進(jìn)行了系統(tǒng)的方法學(xué)考察。確定了樣品處理、動物飼養(yǎng)、環(huán)境、操作、儀器分析等條件，形成規(guī)范的操作規(guī)程，并培訓(xùn)了企業(yè)質(zhì)量檢測人員。目前有的企業(yè)已經(jīng)將小鼠類過敏檢測法納入到產(chǎn)品內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，成為產(chǎn)品風(fēng)險控制的重要手段[86]。該方法可在中藥注射劑產(chǎn)品生產(chǎn)過程中實現(xiàn)產(chǎn)品類過敏風(fēng)險的快速監(jiān)測，及時識別和控制產(chǎn)品風(fēng)險，提高產(chǎn)品的安全性。

Part  5、總  結(jié)

中藥注射劑經(jīng)過70~80 年的發(fā)展，在臨床上尤其是重癥、急癥治療中發(fā)揮了重要的作用，在病毒感染、心血管疾病治療中具有一定優(yōu)勢。目前，有越來越多規(guī)范性的臨床研究已經(jīng)或正在開展，已有的臨床數(shù)據(jù)證明中藥注射劑的療效是確定的。中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)正在積極開展中藥上市后安全性集中監(jiān)測等研究，有利于摸清中藥不良反應(yīng)發(fā)生率、不良反應(yīng)特點以及發(fā)生規(guī)律，客觀評估中藥注射劑的用藥風(fēng)險、找出危險因素和提出防控思路等。根據(jù)現(xiàn)有的一些中藥大品種的臨床主動集中監(jiān)測數(shù)據(jù)來看，中藥注射劑的不良反應(yīng)發(fā)生率絕大多數(shù)為偶見級別，因此其安全性屬于可接受范圍。隨著國家對中藥注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的不斷提高和臨床應(yīng)用的嚴(yán)格規(guī)范等措施，中藥注射劑的不良反應(yīng)發(fā)生率呈逐漸下降趨勢。自2009 年7 月原國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布旨在全面提高中藥注射劑的質(zhì)量可控性、安全性、有效性和控制中藥注射劑風(fēng)險的《關(guān)于做好中藥注射劑安全性再評價工作的通知》以來，雖然部分企業(yè)在中藥注射劑的相關(guān)基礎(chǔ)研究和臨床安全性方面做了不少研究工作，但是由于各中藥注射劑企業(yè)的重視程度不同，不同企業(yè)的相關(guān)工作推進(jìn)力度差異很大，加之具體的再評價方案尚未出臺，有些企業(yè)仍然在觀望，對于中藥注射劑產(chǎn)品質(zhì)量和安全性水平的整體提升產(chǎn)生了不利影響。因此，建議國家相關(guān)部門加快部署和推進(jìn)中藥注射劑安全性再評價工作。另外，目前已有明確的研究證據(jù)證明中藥注射劑主要引起的是類過敏反應(yīng)，說明中藥注射劑的過敏風(fēng)險控制應(yīng)該以類過敏反應(yīng)防控為主。因此，制定一套類過敏反應(yīng)臨床前評價方法、產(chǎn)品類過敏風(fēng)險檢測技術(shù)，加強類過敏機(jī)制以及臨床類過敏防治方法等研究具有重要意義。建議國家相關(guān)部門制定中藥注射劑類過敏研究指導(dǎo)原則，以指導(dǎo)中藥注射劑新藥研究、上市后再評價以及產(chǎn)品安全性檢測。