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金標類檢測試劑是利用膠體金免疫技術，通過競爭法或夾心法，采用膠體金標記的抗原或抗體包被于聚脂膜、玻璃纖維膜或者其他載體，同時把相關抗原或抗體包被在硝酸纖維膜，應用側向層析法的原理檢測待測人體樣本中的抗體或抗原的快速檢測試劑，屬于按醫(yī)療器械管理的體外診斷試劑的一種，根據(jù)市場需求、不同檢測指標的特異性、不同廠家原料及生產(chǎn)工藝的特性等可以設計成為定量產(chǎn)品、半定量產(chǎn)品以及定性產(chǎn)品[1,2]。

產(chǎn)品的質量源于設計，設計開發(fā)是探究摸索醫(yī)療器械產(chǎn)品的預期用途、原理機制、工藝技術轉化、風險分析等的過程，是醫(yī)療器械產(chǎn)品實現(xiàn)的一個最為關鍵的環(huán)節(jié)，產(chǎn)品安全可靠有效的固有屬性是由它決定的。人們常說“產(chǎn)品質量首先是設計出來的，其次是制造出來的，再其次是服務出來的”，反過來說，有設計缺陷的產(chǎn)品，再精心制造、精心服務也于事無補。因此，設計開發(fā)過程控制是醫(yī)療器械質量管理體系的重要環(huán)節(jié)[3]。

以下從設計開發(fā)部分階段入手，結合金標類體外診斷試劑的特點，分別闡述其在設計開發(fā)各個階段常見問題及分析和建議。

1.設計開發(fā)輸入

YY/T 0287-2017 中規(guī)定：設計開發(fā)輸入通常包括：適用的法律法規(guī)要求（主要指相關標準、與產(chǎn)品有關的規(guī)范或指導原則等）；根據(jù)預期用途確定的性能、功能以及安全的要求；以前類似的設計所提供的相關信息，如類似產(chǎn)品發(fā)生的不良事件等；風險管理的計劃、方案輸出等等。

企業(yè)在設計開發(fā)輸入過程中，經(jīng)常會輸入不適用的行業(yè)標準和指導原則。目前已發(fā)布的金標類體外診斷試劑產(chǎn)品相關的行業(yè)標準見表1，指導原則見表2，這些標準和指導原則以定性產(chǎn)品為主。大多數(shù)定量產(chǎn)品的行業(yè)標準和指導原則的適用范圍中明確標注不適用于各類膠體金標記試紙等，因此企業(yè)要在設計輸入時候特別注意自己產(chǎn)品的適用性，需要根據(jù)產(chǎn)品的適用性選擇合適的標準和指導原則，避免在產(chǎn)品注冊審評階段被提出發(fā)補因未選擇適用的行標或指導原則而造成的返工，如重新型式檢驗甚至重新進行臨床試驗或臨床評價等。

除以上標準之外，建議企業(yè)重點關注通用法律法規(guī)的輸入，尤其要特別關注國家局最新發(fā)布的有關法規(guī)。經(jīng)常部分企業(yè)會出現(xiàn)法律法規(guī)輸入不全的問題，如缺少近兩年發(fā)布的《醫(yī)療器械注冊質量管理體系核查指南》《醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)供應商審核指南》《醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測與再評價管理辦法》《YY/T 0316-2016 醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用》《YY/T 0466.1-2016 醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標簽、標記和提供信息的符號 第1 部分：通用要求》等。

2.設計開發(fā)輸出

設計開發(fā)輸出應當滿足輸入的要求，通常包括：①采購信息，如生物原材料（抗原抗體等）、硝酸纖維素膜、膠體金、聚酯膜、玻璃纖維膜、吸水紙等技術要求；②生產(chǎn)和服務所需的信息，如工藝流程圖、作業(yè)指導書、工藝配方、環(huán)境要求等；③技術要求；④原材料、半成品、成品等的檢驗規(guī)程或指導書；⑤規(guī)定產(chǎn)品的安全和正常使用所必需的產(chǎn)品特性，如說明書、標簽要求等，注意說明書應當與注冊申報與批準的一致；⑥標識和可追溯性要求；⑦提交給注冊審批部門的文件，諸如綜述資料、原材料研究資料、生產(chǎn)工藝研究資料、分析性能評估資料、穩(wěn)定性研究資料、產(chǎn)品技術要求、注冊檢驗報告、臨床評價資料（如有）等。

對于膠體金類體外診斷試劑來說，研發(fā)的過程可能使用了各供應商甚至是本公司的合作單位等送來的各種小樣，導致設計開發(fā)輸出時弱化了對于采購信息的要求，忽略了對供應商的審核等，甚至沒有簽訂明確關鍵指標要求的質量協(xié)議或采購合同。例如有的原材料是從母公司定向采購，或直接由母公司贈送而來，拿來就直接使用，忽略了輸出諸如原材料抗原抗體的效價、點膜噴金儀器的要求、硝酸纖維素膜孔徑、聚酯膜等親水疏水性等原料關鍵指標的要求。醫(yī)療器械質量管理體系環(huán)環(huán)相扣，設計開發(fā)輸出對原材料的質量技術要求一環(huán)出現(xiàn)了問題，就會引起其他環(huán)節(jié)出現(xiàn)連鎖反應，最終可能導致產(chǎn)品不合格。建議企業(yè)多多關注體系的合規(guī)性，不論過程復雜或簡單，法規(guī)要求的環(huán)節(jié)都需要不折不扣地完成，不能隨意刪減。

3.設計開發(fā)轉換

設計轉換是指從醫(yī)療器械樣品試制、小批量試產(chǎn)、中試到實現(xiàn)質量穩(wěn)定地、持續(xù)有序地批量化、規(guī)?；a(chǎn)的過程。

經(jīng)常有企業(yè)對設計轉換的過程不夠重視，還是以研發(fā)思維來指導生產(chǎn)，研發(fā)模式不能及時轉換為生產(chǎn)模式。研發(fā)是小試，而且經(jīng)常是同一個人從頭到尾完成的，系統(tǒng)誤差穩(wěn)定，小試的試驗結果很好，但是中試大試可能會不穩(wěn)定，對金標類體外診斷試劑來說，膠體金的制備，點膜溶液、標記抗體溶液、樣品墊處理液等的配制工藝，不確定因素很多，都有可能會很容易引起這種不穩(wěn)定。在這種情況下，更應該及時建立標準操作規(guī)程，嚴格控制生產(chǎn)過程。有的企業(yè)從生產(chǎn)記錄表格的設計中就可以看出生產(chǎn)過程控制的好壞。例如有的配制作為生產(chǎn)過程的關鍵工序，記錄上只有諸如“量取1234.56μL”這些簡單的字眼，甚至有的生產(chǎn)記錄里連量取多少體積都沒有寫，也沒有計算過程，只有配方比例，生產(chǎn)操作人員的計算過程是另外在隨手拿來的本子或紙上完成的，完全不受控。這些操作對于研發(fā)人員來說可能很簡單，但是對于一線的生產(chǎn)人員來說僅憑這些描述就想保持產(chǎn)品性能的穩(wěn)定性，保持變異系數(shù)（cv）在合適的范圍內，可能就很難了。而且有的記錄上不能體現(xiàn)一人操作一人復核的生產(chǎn)質量控制過程，如沒有操作人員和復核人員的簽名等。對于體外診斷試劑來說，很多都是微量的量取，誤差可接受范圍很小，應該更加注意操作的嚴謹性和規(guī)范性。

設計轉換后應更加認識到生產(chǎn)批記錄的重要性，需要保證生產(chǎn)過程可追溯。有些企業(yè)的生產(chǎn)記錄中的物料平衡計算流于形式，如領料某某溶液72.3μL，量取使用了12.5μL，還剩59.8μL，這個59.8μL 是直接把前兩個數(shù)字相減得出來的。長此以往，最終也不知道到底該溶液具體實際有多少，而且造成整個生產(chǎn)過程無法追溯，如果最終產(chǎn)品質量失控，無法找出是哪個環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題，找不出問題所在。

膠體金類體外診斷試劑生產(chǎn)工藝簡單，但是要注意的細節(jié)很多，越簡單的東西越不能掉以輕心，才有可能在質量管理體系運行的前提下持續(xù)生產(chǎn)出性能穩(wěn)定、合格的產(chǎn)品。

4.設計開發(fā)評審

設計開發(fā)評審是對設計和開發(fā)階段結果和最終結果的適宜性、充分性、有效性、是否達到規(guī)定目標所進行的系統(tǒng)評估活動。評審活動既可以評價設計和開發(fā)結果是否能夠滿足顧客要求、法律法規(guī)要求和企業(yè)附加要求，也有助于發(fā)現(xiàn)設計和開發(fā)不同階段問題并采取有效地糾正預防措施，避免產(chǎn)品設計缺陷和產(chǎn)品不合格對后續(xù)發(fā)開和生產(chǎn)、生產(chǎn)后活動的不良影響。

評審在設計開發(fā)的各個該階段可能出現(xiàn)的問題有：①重評審過程，輕評審記錄。在研發(fā)的過程中，有很多過程都需要評審，而研發(fā)人員在研發(fā)的過程中必然也是進行了這個過程的，否則最后不可能輸出一個合格的產(chǎn)品。但是研發(fā)過程紛繁而復雜，可能有很多實驗在同時進行。研發(fā)人員可能最后只簡單的記錄一下實驗結果，評審過程一帶而過，而沒有按照設計開發(fā)程序文件的要求合規(guī)的記錄評審記錄，并進行分析，記錄后續(xù)如何必要措施，包括糾正預防措施；②記錄不規(guī)范。為了完成評審記錄，很多個評審活動在同一天進行，有的評審記錄的表格設計的非常完善，但是填寫內容的時候敷衍粗糙，不重視留痕，有的甚至留空，沒有填寫意見只有各相關人員的簽名及日期。評審記錄是評審活動的真實反映，不能為了記錄而記錄，應讓記錄為以后的設計開發(fā)活動服務，起到它應有的作用。

建議企業(yè)在評審過程中真實記錄自己所做的所有活動，不能有僥幸心理，認為個人或某些人知道就行，記錄簡單一點。但是人的記憶時間長了可能會出錯，記錄下來的東西卻不會，并且記錄是活動的證據(jù)，證據(jù)需要妥善留存。

5.設計開發(fā)變更

研發(fā)活動是一個不斷試錯的過程，很多次試驗才有可能一次成功，所以從設計開發(fā)輸入到輸出一氣呵成、一次完成的可能性比較小，因此設計開發(fā)變更的存在幾乎是必然的。

設計開發(fā)變更可能發(fā)生在設計和開發(fā)過程的任何階段：如輸入后、開發(fā)中、輸出前、輸出后，評審、驗證、確認、風險分析活動后或產(chǎn)品取得上市許可前或產(chǎn)品上市后。如有的企業(yè)一直以來使用的抗體（點膜抗體和/ 或標記抗體）效價突然達不到要求了，造成產(chǎn)品不能順利通過出廠檢驗，此時可能需要變更原材料供應商。需要注意的是，根據(jù)體外診斷試劑注冊管理辦法、醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法、醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定等相關法規(guī)的規(guī)定，已取得上市許可的醫(yī)療器械在實施設計開發(fā)更改后，需按照法規(guī)規(guī)定履行變更注冊申請、說明書備案、生產(chǎn)條件重大變更報告等義務，獲得批準后方可將更改后的產(chǎn)品投放市場。已注冊的三類、二類體外診斷試劑，醫(yī)療器械注冊證及其附件載明的內容發(fā)生變化，注冊人應當向原注冊部門申請注冊變更，并按照相關要求提交申報資料。

以二類的膠體金類體外診斷試劑為例，其注冊證的附件為技術要求和說明書，以下如：①抗原、抗體等主要原材料供應商發(fā)生變化；②陽性判斷值或者參考區(qū)間、檢測條件發(fā)生變化；③注冊產(chǎn)品技術要求中性能指標和/ 或檢驗方法發(fā)生變化；④儲存條件或者產(chǎn)品有效期發(fā)生；⑤包裝規(guī)格、適用機型（廠家和型號）發(fā)生變化；⑥預期用途發(fā)生變化，如增加臨床適應癥、增加臨床測定用樣本類型等；⑦可能影響產(chǎn)品安全性、有效性的其他變更，需要申請許可事項變更。不同的變更事項需要根據(jù)不同的要求提供相應的評估資料，內容上需要符合2014 年44 號公告的要求。同時需要根據(jù)企業(yè)受控的程序文件的要求對設計開發(fā)變更進行控制，留下完整記錄，并進行風險管理。部分企業(yè)在變更注冊過程中提交的資料從形式上來說都不完整，如：未提交原產(chǎn)品技術要求復印件、原產(chǎn)品說明書原件、變更后產(chǎn)品說明書只有一份等。

建議企業(yè)應當多了解不同的變更類型需要提交什么樣的評價資料，不敷衍、不偷工減料，這樣能減少變更注冊需要的時間。需要注意的是，如果在技術審評發(fā)補的過程中引起了產(chǎn)品某些變化，也需要進入設計變更程序。

6.小結

本文結合金標類體外診斷試劑本身的特點，依據(jù)法律法規(guī)，從審評、現(xiàn)場檢查、研發(fā)、生產(chǎn)的角度出發(fā)，通過對設計開發(fā)輸入、輸出、轉換、評審、變更環(huán)節(jié)的常見問題列舉并進行分析，希望能為企業(yè)在具體操作層面應加強的關注點提供技術參考。