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靶向PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)蛋白的抗體無疑是癌癥免疫療法中最為成功的藥物類型之一。目前全球已經(jīng)有10款靶向PD-1/PD-L1的單克隆抗體獲批上市，其中6款獲得美國(guó)FDA的批準(zhǔn)。這些抗體至今總計(jì)獲得67項(xiàng)FDA的批準(zhǔn)，治療17種不同癌癥類型，以及兩項(xiàng)“不限癌種”的適應(yīng)癥。PD-1/PD-L1抑制劑的未來研發(fā)方向指向哪里？又有哪些療法能夠與PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)用，進(jìn)一步提高抗癌效果？近日，紐約癌癥研究所（CRI）的研究團(tuán)隊(duì)在Nature Reviews Drug Discovery上發(fā)文，盤點(diǎn)了抗PD-1/PD-L1單克隆抗體臨床開發(fā)的現(xiàn)狀。

2020年臨床試驗(yàn)數(shù)目翻倍，組合療法成為臨床試驗(yàn)主流

截至2020年9月，總計(jì)約4400個(gè)臨床試驗(yàn)在檢驗(yàn)抗PD-1/PD-L1單克隆抗體，其中3674個(gè)臨床試驗(yàn)處于活躍狀態(tài)。與2017年9月的統(tǒng)計(jì)相比，臨床試驗(yàn)數(shù)目提高了3倍。值得注意的是，從2019年到2020年，臨床試驗(yàn)的數(shù)目增加了1358個(gè)，這一增幅幾乎等同于2017-2019年的增幅（1539個(gè)）。

對(duì)臨床試驗(yàn)特征的進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，大于80%的臨床試驗(yàn)在檢測(cè)由抗PD-1/PD-L1抗體與其它療法構(gòu)成的組合療法。在所有的臨床開發(fā)階段，檢驗(yàn)組合療法的臨床試驗(yàn)增長(zhǎng)速度都超過抗PD-1/PD-L1單藥療法。

▲2017年和2020年抗PD-1/PD-L1單克隆抗體臨床試驗(yàn)一覽（圖片來源：參考資料[1]）

對(duì)抗PD-1/PD-L1抗體單藥療法和組合療法的臨床試驗(yàn)趨勢(shì)進(jìn)一步的分析顯示，自從2017年以來，每年評(píng)估單藥療法的新增臨床試驗(yàn)數(shù)目在不斷下降，而評(píng)估組合療法的新增臨床試驗(yàn)數(shù)目仍在不斷上升。

而臨床試驗(yàn)的計(jì)劃注冊(cè)人數(shù)都在不斷下降，檢驗(yàn)單藥療法的臨床試驗(yàn)平均注冊(cè)患者人數(shù)從2014年的854人下降到2020年的131人（超過500%），而組合療法的注冊(cè)人數(shù)也下降了40%。研究人員指出，計(jì)劃注冊(cè)人數(shù)的不斷下降的原因之一可能是臨床試驗(yàn)正在趨向使用生物標(biāo)志物進(jìn)行患者篩選，這一定程度上會(huì)延緩患者注冊(cè)，并降低臨床試驗(yàn)需要招募的患者數(shù)目。

▲單藥療法和組合療法的新啟動(dòng)臨床試驗(yàn)數(shù)目（柱狀圖）和患者計(jì)劃注冊(cè)人數(shù)（線形圖）（圖片來源：參考資料[1]）

哪些是組合療法的熱門靶點(diǎn)？

隨著抗PD-1/PD-L1臨床試驗(yàn)向組合療法遷移，哪些靶點(diǎn)是組合療法的熱門靶點(diǎn)？研究人員的分析表明，除了PD-1/PD-L1以外，臨床試驗(yàn)中包含了253個(gè)藥物靶點(diǎn)群體（target groups），與2017年相比增加了129種新的靶點(diǎn)群體。過去10年來，靶向VEGF/VEGFR的靶向療法、化療和靶向CTLA-4的靶向療法是與抗PD-1/PD-L1抗體構(gòu)成組合療法的主要選擇。而VEGF/VEGFR與PD-1/PD-L1抗體構(gòu)成的組合療法在今年前三個(gè)季度已經(jīng)成為臨床試驗(yàn)中最常見的組合療法，有154個(gè)新臨床試驗(yàn)在檢驗(yàn)這一組合，超過了化療（145）和抗CTLA-4療法（64）。

除了這三類療法以外，其它組合療法的新興靶點(diǎn)包括PARP抑制劑，靶向TIGIT、TGFβ/TGFR、TLRs的靶向療法，以及溶瘤病毒和癌癥疫苗。

▲2017年和2020年抗PD-1/PD-L1抗體組合療法中靶向的創(chuàng)新靶點(diǎn)（圖片來源：參考資料[1]）

患者招募速度普遍下降

2018年癌癥研究所的報(bào)告就指出，雖然PD-1/PD-L1抗體臨床試驗(yàn)的數(shù)目在迅速上升，但是患者招募的速度在不斷下降。導(dǎo)致這一現(xiàn)象的原因可能是多方面的，包括護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)出現(xiàn)快速變化，使用生物標(biāo)志物對(duì)患者進(jìn)行篩選的增多，以及同類試驗(yàn)對(duì)相對(duì)較少的受試患者群的競(jìng)爭(zhēng)的結(jié)果。而今年的患者招募速度與2019年相比，在全球范圍內(nèi)都出現(xiàn)了下降。COVID-19大流行可能是降低患者注冊(cè)的主要原因之一。

中國(guó)由于癌癥患者基數(shù)較大，因此在患者招募速度上仍然快于世界上其它國(guó)家。在中國(guó)，臨床試驗(yàn)向組合療法轉(zhuǎn)移的趨勢(shì)也反映在患者招募速度上。2020年與2019年相比，PD-1/PD-L1抗體單藥療法的臨床試驗(yàn)招募速度降低了41%，而組合療法的招募速度則提高了18%。

▲2019和2020年世界各地抗PD-1/PD-L1抗體單藥和組合療法臨床試驗(yàn)的招募速度（圖片來源：參考資料[1]）

結(jié)語

研究人員指出，COVID-19大流行影響了臨床試驗(yàn)的方方面面，雖然它對(duì)PD-1/PD-L1臨床研發(fā)管線的潛在影響尚未完全顯現(xiàn)，但是可以預(yù)見大流行在患者注冊(cè)人數(shù)的降低和一些臨床試驗(yàn)的暫停中起了一定作用。

今年的臨床試驗(yàn)分析顯示，組合療法已經(jīng)成為臨床開發(fā)的主流，癌癥免疫領(lǐng)域正在從基于化療或抗CTLA-4療法構(gòu)成的組合，轉(zhuǎn)向其它能夠克服癌癥耐藥性機(jī)制的靶向療法，包括靶向血管生成的藥物和創(chuàng)新雙重免疫療法組合。

注：本文旨在介紹醫(yī)藥健康研究，不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。

參考資料:

[1] Upadhaya et al., (2020). Combinations take centre stage in PD1/PDL1 inhibitor clinical trials. Nature Reviews Drug Discovery, doi: https://doi.org/10.1038/d41573-020-00204-y.

[2] CRI: PD-1/PD-L1 landscape. Retrieved November 18, 2020, from https://www.cancerresearch.org/scientists/immuno-oncology-landscape/pd-1-pd-l1-landscape