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前言

藥品的三個(gè)性質(zhì)為安全、有效和質(zhì)量可控。雜質(zhì)的研究應(yīng)從對(duì)藥品安全性和質(zhì)量可控性兩個(gè)方面的影響來考慮。化學(xué)試劑作為廣義概念上的雜質(zhì)的一部分，也需要評(píng)估其殘留對(duì)藥品安全性和質(zhì)量可控性的影響，其殘留限度的制定也是如此。如某化學(xué)試劑有基因警示結(jié)構(gòu)，其限度應(yīng)根據(jù)相應(yīng)指導(dǎo)原則（《ICHM7》）制定。如為無(wú)機(jī)鹽，應(yīng)根據(jù)無(wú)機(jī)鹽的控制策略及相應(yīng)指導(dǎo)原則制定，在API成品檢測(cè)熾灼殘?jiān)芯吭仉s質(zhì)（《ICHQ3D》）等。某些有機(jī)試劑如殘留溶劑中的四類溶劑的限度則應(yīng)該先查找相應(yīng)的安全性的數(shù)據(jù)，如動(dòng)物毒理研究數(shù)據(jù)、職業(yè)環(huán)境暴露量研究數(shù)據(jù)等，然后根據(jù)安全性的數(shù)據(jù)計(jì)算相應(yīng)的殘留限度。本文著重論述如何根據(jù)查到的安全性的數(shù)據(jù)計(jì)算化學(xué)試劑允許的殘留限度。

通過PDE計(jì)算限度

ICHQ3C中收載了PDE的計(jì)算方法：

PDE = NOEL x Mass Adjustment/[F1 x F2 x F3 x F4 x F5]

其中PDE為允許日暴露量，單位為mg/天；NOEL為該雜質(zhì)的最大無(wú)作用的劑量，單位為mg/kg/天。

Mass Adjustment為體重調(diào)整系數(shù)，一般取為50kg。F1…..F5為各種修正因子，其含義與應(yīng)取的值請(qǐng)查閱ICHQ3C相應(yīng)內(nèi)容，不再細(xì)述。

通過以上公式得出PDE的值之后，然后除以藥品的最大日劑量，即得出該化學(xué)試劑的限度。

從LD50計(jì)算NOEL

很多時(shí)候我們查找不到NOEL的數(shù)據(jù)，我們只能查到LD50（半數(shù)致死量）。目前最權(quán)威的計(jì)算方法出自歐盟原料藥委員會(huì)在其發(fā)布的《原料藥工廠中清潔驗(yàn)證指南》，其中收載了由LD50計(jì)算NOEL的公式：NOEL=LD50×70/2000。但這一公式卻會(huì)誤導(dǎo)PDE的計(jì)算，因?yàn)楹芏嗳藭?huì)用這一公式計(jì)算出來的NOEL直接代入上文的公式計(jì)算PDE，卻沒有注意到《原料藥工廠中清潔驗(yàn)證指南》一文中的NOEL 的單位是mg/天，而不是上文公式中的mg/kg/天。原因就是公式中的70是歐洲人的評(píng)價(jià)體重。所以如果需要用LD50計(jì)算NOEL用于計(jì)算PDE，則不應(yīng)該乘以70，公式應(yīng)該是NOEL=LD50/2000，2000是經(jīng)驗(yàn)常數(shù)。該公式可參見文獻(xiàn)《Layton D W，Mallon B J，Rosenblatt DH，et ．Deriving allowable daily intakes for systemic toxicants lackingchronic toxicity data[J]．．，Reg02To'xicol Pharm，1983，3(1)：224．》，

由ppm計(jì)算相應(yīng)NOEL

有些時(shí)候我們查到的相應(yīng)藥理毒理研究數(shù)據(jù)（特別是某些低沸點(diǎn)溶劑）是研究空氣中特定含量的吸入產(chǎn)生的效果，其單位常見的是ppm。以三乙胺為例，其研究數(shù)據(jù)為大鼠每周5天，每天6小時(shí)，持續(xù)28周，NOEL為247ppm。那么如何換算成mg/kg/天的單位呢？氣體含量的ppm是體積比，247ppm=247×101.19/24.45=1.02mg/L，其中101.19為三乙胺的分子量，24.45為25℃氣體摩爾體積。每天平均吸入量為1.02×6×5/24/7=0.183mg/L。NOEL（mg/kg/天）=0.183×290/0.425=124.9，其中290為大鼠每日吸入空氣體積，0.425為大鼠平均體重。

如何確定限度

化學(xué)試劑的限度制定如上文所述應(yīng)根據(jù)安全性和質(zhì)量可控性兩個(gè)方面綜合制定，某些化學(xué)試劑的安全性非常好，如氯化鈉、氨基酸之類，其限度就需要根據(jù)質(zhì)量可控性的要求制定。如上文的三乙胺，PDE（計(jì)算過程見上文PDE相關(guān)內(nèi)容）為62.5mg/天，假設(shè)藥物每日最大劑量為100mg，根據(jù)PDE計(jì)算三乙胺在該藥物中的限度可為62.5%。這明顯不合理，這時(shí)應(yīng)根據(jù)實(shí)際工藝可能達(dá)到的值確定一個(gè)合理的限度，即質(zhì)量控制可以實(shí)現(xiàn)的限度，例如0.1%。

舉例說明

以異丙醚為例說明由LD50計(jì)算PDE的過程，異丙醚的急性毒性經(jīng)口服的大鼠的LD50數(shù)值為8470mg/kg，其NOEL=8470/2000=4.235mg/kg，PDE=4.235×50/（5×10×10×1×1）=0.4235mg/天。異丙醚在原料藥中的限度由PDE除以最大日劑量既得。

結(jié)束語(yǔ)

原料藥的合成工藝中經(jīng)常用到一些有機(jī)溶劑、無(wú)機(jī)鹽等化學(xué)試劑，我們需要研究其殘留并制定允許的限度。以上是我對(duì)確定化學(xué)試劑殘留限度的一些看法，請(qǐng)各位同仁指正。