中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

生物類似藥可提高患者對于高品質(zhì)生物治療藥物的可及性，各國政府和監(jiān)管機構(gòu)均鼓勵其研發(fā)。生物治療藥物一般由微生物或者細(xì)胞表達(dá)后純化而來，由于結(jié)構(gòu)復(fù)雜，生物類似藥的研發(fā)過程和監(jiān)管均不同于化學(xué)仿制藥。本文對國內(nèi)外生物類似藥的研究概況進(jìn)行介紹，并對我國和國際上主要國家地區(qū)生物類似藥法規(guī)和指南的差異進(jìn)行了比較。藥學(xué)相似性研究是支持生物類似藥研發(fā)的基石，本文通過實例闡述了藥學(xué)相似性研究的重點與難點，并對臨床研究結(jié)果和關(guān)注點以及適應(yīng)證外推等問題結(jié)合案例進(jìn)行討論。多個生物類似藥在我國將陸續(xù)完成研發(fā)申報上市，期望本文為相關(guān)研發(fā)企業(yè)及監(jiān)管機構(gòu)提供一定的參考作用。

 

近年來，隨著全球銷售額超過10億美元的多個“重磅炸彈”級原研(參照)生物藥專利保護(hù)到期，生物類似藥的研發(fā)呈現(xiàn)井噴的態(tài)勢。為了更好促進(jìn)生物類似藥的發(fā)展，各國監(jiān)管機構(gòu)也在逐步建立并健全相關(guān)技術(shù)指南。由于各國監(jiān)管方式及監(jiān)管理念不同，生物類似藥的研發(fā)進(jìn)展存在明顯差異。

 

我國已經(jīng)對各類生物類似藥的研發(fā)進(jìn)行了巨大的投入，研發(fā)的品種和參與研發(fā)的企業(yè)數(shù)量為全球最多。在借鑒國外成功案例的同時，我國也根據(jù)自身的經(jīng)驗總結(jié)出一條適合我們的發(fā)展道路，使得我國生物類似藥臨床研究的效率不斷提高，這對于增加治療藥物的可及性、加快解決人民健康需求具有重要意義。本文將從國內(nèi)外生物類似藥的研發(fā)概況、各地區(qū)生物類似藥相關(guān)法規(guī)和指南的對比、臨床前藥學(xué)質(zhì)量研究、臨床研究的結(jié)果評估和面臨的困難及適應(yīng)證外推等5個方面綜合描述生物類似藥的研究進(jìn)展及生物類似藥研究所面臨的挑戰(zhàn)。

 

1、 國內(nèi)外生物類似藥的研發(fā)概況

生物類似藥的名稱和定義在國際上并未完全統(tǒng)一(表1)，我國將生物類似藥定義為在質(zhì)量、安全性和有效性方面與已獲準(zhǔn)注冊的參照藥具有相似性的治療用生物制品。歐洲是最早發(fā)展生物類似藥的地區(qū)，歐洲藥品管理局(EMA)于2004年發(fā)布的《生物類似藥指南(草案)》，為生物類似藥發(fā)展奠定了堅實的基礎(chǔ)。隨后EMA又陸續(xù)針對粒細(xì)胞集落刺激因子、胰島素、人生長激素、重組促紅細(xì)胞生成素、小分子肝素、重組人干擾素α、重組人干擾素β、促卵泡素、單克隆抗體等9個細(xì)分領(lǐng)域出臺了相應(yīng)的指導(dǎo)原則，形成了目前最完善的生物類似藥審批和監(jiān)管體系，為全球生物類似藥發(fā)展提供了寶貴的經(jīng)驗。自2006年EMA批準(zhǔn)了全球第1個生物類似藥以來，隨著大批重磅生物藥專利保護(hù)相繼到期，生物類似藥的發(fā)展進(jìn)入快車道。迄今為止EMA共批準(zhǔn)了68 個生物類似藥，其中單抗類似藥30個(見表2)。2009年美國通過《生物制品價格競爭和創(chuàng)新法案》，截至目前，美國FDA共批準(zhǔn)了28個生物類似藥，其中單抗類藥物最多(19個，見表3)。目前我國的生物藥物研究還處于初級階段，研發(fā)生物類似藥的難度相對新藥較低，由仿制藥過渡到創(chuàng)新藥會更好地促進(jìn)我國生物醫(yī)藥的發(fā)展。2015年2月，我國由國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心(CDE)發(fā)布了《生物類似藥研發(fā)與評價技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》，至此我國建立了生物類似藥評價管理工作的基本原則。2019年2月首個國產(chǎn)生物類似藥—利妥昔單抗注射液(漢利康)獲國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn)上市，填補了我國生物類似藥領(lǐng)域的空白，截至2020年7月，我國已上市4種共6個生物類似藥(見表4)，在研究生物類似藥項目的靶點主要集中在血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelialgrowth factor，VEGF)、人表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)、CD20、腫瘤壞死因子α(tumornecrosisfactorα，TNF-α)，見表5。

 

 

2 、生物類似藥相關(guān)法規(guī)和指南的對比

2004年歐洲EMA發(fā)布了《生物類似藥指南(草案)》。2009年美國國會通過的《生物制品價格競爭和創(chuàng)新法案》設(shè)立了具體的申請途徑。2012年美國FDA制定了生物類似藥在美國獲批上市的基本要求框架，并于2014年出臺了《闡明與參照藥的生物相似性的臨床藥理數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則》。我國借鑒世界各國的相關(guān)政策與法規(guī)，并結(jié)合國情，于2015年2月發(fā)布了《生物類似藥研發(fā)與評價技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》。2016年7月頒布的《注冊管理辦法(修訂稿)》，進(jìn)一步規(guī)范了生物類似藥的審評標(biāo)準(zhǔn)。

 

我國現(xiàn)有的生物類似藥評價和監(jiān)管體系，總體與其他國家類似，少數(shù)著重點和細(xì)節(jié)存在差異。表6對我國與歐盟、美國生物類似藥的主要法規(guī)指南異同進(jìn)行了比較和匯總。

3 、臨床前藥學(xué)質(zhì)量研究

3.1 藥學(xué)質(zhì)量研究是生物類似藥開發(fā)的重點與難點

藥學(xué)質(zhì)量研究是生物類似藥開發(fā)的基礎(chǔ)，候選類似藥與參照藥之間的藥學(xué)(分析)相似性決定了非臨床研究和臨床研究的設(shè)計和規(guī)模。根據(jù)2015年NMPA 發(fā)布的《生物類似藥研發(fā)與評價技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》，藥學(xué)研究是非臨床比對實驗研究的基礎(chǔ)。若前期藥學(xué)比對實驗顯示候選類似藥和參照藥無差異或差異很小，則可僅開展藥效動力學(xué)和免疫原性的臨床比對試驗。僅在體外藥效、藥代和免疫原性實驗不能判定候選類似藥和參照藥相似的情況下，才需要進(jìn)一步開展體內(nèi)藥效和毒性的臨床比對試驗研究。如前期研究結(jié)果可證明候選藥與參照藥之間無差異或差異很小，且臨床藥理學(xué)比對試驗研究結(jié)果可以預(yù)測其臨床終點的相似性，則可判斷臨床相似性。如前期藥學(xué)研究不能判定相似性，應(yīng)選擇更加敏感的技術(shù)和方法，繼續(xù)設(shè)計針對性的臨床比對試驗以證明其相似性。除NMPA外，其他國家/組織發(fā)布的生物類似藥法規(guī)中也有產(chǎn)品的藥學(xué)特性和參照藥足夠相似時才可相應(yīng)減免臨床試驗的闡述。EMA在2014年發(fā)布的生物類似藥法規(guī)中指出，當(dāng)候選藥和參照藥的理化性質(zhì)、生物活性、藥效和藥動學(xué)特征都具有相似性，且候選藥包含的雜質(zhì)和輔料都不會引起不良反應(yīng)的情況下，可以免除臨床試驗。根據(jù)美國FDA發(fā)布的法規(guī)，當(dāng)候選藥與參照藥在藥學(xué)和人體藥理的比對實驗研究中表現(xiàn)出高度相似性，且通過了臨床免疫原性評估，可評判二者的臨床相似性。這就意味著，當(dāng)全面的藥學(xué)和體外比對實驗證明候選藥與參照藥足夠相似時，可以免除重復(fù)給藥的毒性實驗以及Ⅱ期臨床試驗。在此基礎(chǔ)上，當(dāng)臨床藥理實驗也證明候選藥與參照藥足夠相似時，可在不進(jìn)行Ⅲ期臨床比對試驗的情況下確立臨床相似性。綜上，全面建立候選生物類似藥和原研參照藥的藥學(xué)相似性，可以在縮短研發(fā)時間的同時大大降低開發(fā)成本。

 

由于生物藥固有的微觀不均一性，開發(fā)與參照藥在藥學(xué)水平高度相似的生物類似藥產(chǎn)品的難度不亞于新藥研發(fā)。生物藥經(jīng)由生物體、組織、細(xì)胞、體液等生產(chǎn)或制備，具有分子量大、結(jié)構(gòu)復(fù)雜和存在多種翻譯后修飾形式的特點。以單克隆抗體為例，潛在的修飾位點(糖基化、賴氨酸剪切、焦谷氨酸環(huán)化、天冬酰胺脫氨基及蛋氨酸氧化等)可能形成的變異體約有1×108之多，這些變體的組合在宏觀上又表現(xiàn)為分子大小、電荷、糖譜等多種形式的變異體和純度差異。這些變異體既有可能在細(xì)胞培養(yǎng)過程中由細(xì)胞活動產(chǎn)生，也可能是工藝操作的結(jié)果。例如糖基化和糖化修飾既能在細(xì)胞內(nèi)部生物合成，也可能在產(chǎn)品暴露于還原糖中時發(fā)生化學(xué)反應(yīng)形成。此外，某些貯存條件中或多或少存在一些降解途徑，如氧化、脫氨或聚合。所有與產(chǎn)品相關(guān)的變異體都可能改變表達(dá)的重組蛋白的生物學(xué)特性，臨床研究已經(jīng)證實部分變異體會以各種不同形式影響療效。因此，在生物類似藥開發(fā)的過程中，需要對變異體進(jìn)行鑒定、確定其相對水平，并將其控制在與參照藥類似的程度上。有鑒于此，在生物類似藥開發(fā)中，基于參照藥進(jìn)行反向工程的化學(xué)成分生產(chǎn)和控制(chemicalmanufacture and control，CMC)難度更甚于新藥開發(fā)。

 

生物類似藥的藥學(xué)相似性要求對企業(yè)的生產(chǎn)工藝水平和檢驗方法開發(fā)提出了極大的挑戰(zhàn)。生物類似藥由制造過程中產(chǎn)生的各種活性物質(zhì)的組成所定義，這些活性物質(zhì)包括自身的分子變體、亞型或其他與產(chǎn)品相關(guān)的物質(zhì)以及與生產(chǎn)過程相關(guān)的雜質(zhì)。因此，生產(chǎn)工藝過程應(yīng)適當(dāng)設(shè)計，以實現(xiàn)根據(jù)參照藥信息和表征所設(shè)定的目標(biāo)藥物質(zhì)量概況(quality target productprofile，QTPP)。NMPA的法規(guī)指出候選生物類似藥的生產(chǎn)工藝需根據(jù)產(chǎn)品特點設(shè)計，可以與參照藥保持一致，尤其是工藝步驟的原理和先后順序及中間過程控制的要求。然而，生物類似藥開發(fā)企業(yè)通常無法獲得參照藥開發(fā)的相關(guān)信息，特別是生產(chǎn)工藝相關(guān)信息。因此一般情況下，生物類似藥可根據(jù)其自身產(chǎn)品開發(fā)過程中所獲得的信息來生產(chǎn)和控制，同時考慮生產(chǎn)過程的最新信息以及對產(chǎn)品特性的影響。在產(chǎn)品開發(fā)過程中，檢測項目、過程控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)都來源于產(chǎn)品在工藝開發(fā)過程中的藥學(xué)研究信息。因此，能夠支持工藝開發(fā)且靈敏、可靠的藥學(xué)研究檢測方法顯得尤為重要。采用先進(jìn)的方法進(jìn)行藥物開發(fā)，加上質(zhì)量風(fēng)險管理和有效的質(zhì)量體系，將有助于始終如一地生產(chǎn)高質(zhì)量且與參照藥高度相似的產(chǎn)品。

 

3.2 候選生物類似藥與參照藥的藥學(xué)相似性分析

相似性研究的目的是為了確立參照藥和生物類似藥之間的相似性，同時排除參照藥和生物類似藥中可能存在的差異，以確認(rèn)參照藥所具備的安全性和有效性可以適用于生物類似藥。藥學(xué)相似性研究遵循相似性研究和評價的一般原則。通常情況下應(yīng)采用同樣的分析方法對生物類似藥和參照藥進(jìn)行頭對頭比對，如有不適用頭對頭分析的情況(譬如某一樣品中濃度過低等)，需闡明具體原因。同時藥學(xué)相似性分析也遵循逐步遞進(jìn)原則，在每項分析完成后，均應(yīng)該評估生物相似性的不確定性程度，并確定下一個分析計劃以解決不確定性。此外，藥學(xué)相似性研究的實驗設(shè)計需要足夠敏感以發(fā)現(xiàn)生物類似藥與參照藥間的質(zhì)量差異。對全面的藥學(xué)比對實驗研究觀察到的任何質(zhì)量屬性差異的類型、性質(zhì)和程度，都應(yīng)該清楚地描述討論和評估。對2種產(chǎn)品之間觀察到的結(jié)構(gòu)和功能差異的潛在臨床效果也應(yīng)進(jìn)行評估，并在必要時通過動物實驗或臨床研究予以支持。

 

為了確立有效可靠的藥學(xué)相似性，應(yīng)選擇足夠多的有代表性參照藥批次進(jìn)行比對研究。為保障參照藥批次的代表性，各國藥監(jiān)機構(gòu)制定了相應(yīng)的參照藥產(chǎn)地、批次、效期的規(guī)定，給參照藥的收集提出了嚴(yán)格要求。首先在參照藥產(chǎn)地上，應(yīng)采用相同產(chǎn)地來源的產(chǎn)品。在藥學(xué)研究階段，對于不能在同一產(chǎn)地獲得的(如尚未注冊上市的產(chǎn)品)，也可以考慮其他合適的途徑獲得。例如，EMA允許采用非歐盟批準(zhǔn)但遵循生物類似藥法規(guī)和準(zhǔn)則的市場上市的產(chǎn)品［ICH成員國的產(chǎn)品］進(jìn)行藥學(xué)比對研究。在批次數(shù)量上，F(xiàn)DA要求納入至少10批次參照藥與商業(yè)化生產(chǎn)和用于臨床研究的6～10批次生物類似藥進(jìn)行平行比較，而EMA和NMPA的多批次要求相對籠統(tǒng)。此外，為了提供足夠的代表性，F(xiàn)DA和EMA還要求盡可能選擇效期跨越整個貨架期的產(chǎn)品，并記錄每個產(chǎn)品的效期以及進(jìn)行各項比對實驗時的具體日期?？缭叫诋a(chǎn)品的收集涉及漫長的過程，考慮到產(chǎn)品過期的問題，部分參照藥需要在產(chǎn)品到期之前妥善凍存保管。如果通過凍存穩(wěn)定性實驗證明凍存不會影響產(chǎn)品質(zhì)量，F(xiàn)DA可以接受將過期批次用于藥學(xué)比對研究。

 

有效的藥學(xué)比對分析實驗依賴于可靠的分析方法和能力。藥學(xué)相似性研究的分析方法雖然不需要經(jīng)過全面驗證，但所選用的方法需要被詳細(xì)確認(rèn)具有適當(dāng)?shù)拿舾行院吞禺愋?，能夠給生物類似藥和參照藥的相似性評價提供有意義的信息。此外對于分析方法本身的局限性也需要有正確認(rèn)知。目前，先進(jìn)方法已經(jīng)可以滿足生物藥的全面表征需求，能靈敏檢測到某些質(zhì)量屬性的微小差異。但是并非所有的質(zhì)量屬性都已經(jīng)有足夠靈敏和特異的方法能夠區(qū)分候選生物類似藥和參照藥的差異。為了充分了解生物藥的理化或生物活性，特別是關(guān)鍵質(zhì)量屬性(critical qualityattribute，CQA)，常常需要采用不止一種的正交方法進(jìn)行評估。比如同時采用體積排阻色譜和毛細(xì)管電泳分析分子大小異質(zhì)體。正如ICHQ8(R2)所述，工藝開發(fā)中采用的先進(jìn)檢測方法可以更加精準(zhǔn)地指導(dǎo)生產(chǎn)，更好地幫助候選生物類似藥與參照藥在各個方面進(jìn)行匹配。此種策略可以進(jìn)一步量化兩個分子之間的整體相似性，并可能為后續(xù)的動物和/或臨床研究提供更有選擇性和針對性的參考信息。

 

藥學(xué)比對研究設(shè)計依賴于對參照藥和候選生物類似藥的異質(zhì)性詳細(xì)了解，并參考ICH Q6B設(shè)置需比較的質(zhì)量屬性，評估每個質(zhì)量特性與臨床效果的相關(guān)性，設(shè)立判定相似性的評價標(biāo)準(zhǔn)。在生物類似藥的質(zhì)量比對研究中，F(xiàn)DA建議根據(jù)質(zhì)量屬性對臨床的影響將其分成3個層級，采用不同的方法評價候選藥與參照藥的相似性(見表7)。EMA除了建議以參照藥的質(zhì)量上下限作為相似性區(qū)間之外，也倡導(dǎo)使用統(tǒng)計的方法分析生物類似藥的質(zhì)量可比性。例如，美國Amgen公司在美國和歐洲獲批的生物類似藥ABP501采用FDA推薦的3-Tier法進(jìn)行了全面的藥學(xué)相似性評價研究。研究中共使用24批美國獲批的參照藥，18批歐洲獲批的參照藥以及10批ABP501候選藥。首先，詳細(xì)列出了擬進(jìn)行評價的質(zhì)量屬性及其研究方法，主要包括: 一級結(jié)構(gòu)、高級結(jié)構(gòu)、顆粒和聚體、產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)、熱穩(wěn)定性、一般特性、產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)及生物學(xué)活性等。然后，根據(jù)質(zhì)量屬性對安全性、有效性、免疫原性的潛在影響進(jìn)行Tier風(fēng)險分級及統(tǒng)計方法確定:①與作用機理相關(guān)的臨床風(fēng)險最高或與作用機理直接相關(guān)的質(zhì)量屬性分級為Tier 1，如可溶性TNFα結(jié)合活性，凋亡抑制活性；采用等效性檢驗法進(jìn)行可比性評價，評價標(biāo)準(zhǔn)為：均值差值的90%置信區(qū)間處于等效界值(equivalence margin，EAC)范圍內(nèi)即為等效，等效界值取值為±1.5倍參照藥標(biāo)準(zhǔn)差(±1.5SDR)。②對于臨床風(fēng)險相對較低的質(zhì)量屬性分級為Tier 2，如電荷變體、糖型、純度及雜質(zhì)含量、蛋白質(zhì)含量、抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用(antibody-dependentcell-mediated cytotoxicity，ADCC)和補體依賴的細(xì)胞毒性(complement dependent cytotoxicity，CDC)活性等；采用控制范圍法進(jìn)行評價，評價標(biāo)準(zhǔn)為: 90%以上本品批次落在參照藥控制范圍內(nèi)(Mean ± 3 SDR) 即為相似。③對于臨床風(fēng)險最低或不可量化的質(zhì)量屬性分級為Tier 3，如肽圖、分子量、差示掃描量熱法(differential scanning calorimeter，DSC)、熱穩(wěn)定性等；采用圖譜對比法或描述法進(jìn)行評價。最后，采用經(jīng)過驗證的分析方法進(jìn)行全面的質(zhì)量相似性評價研究，收集研究結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，并結(jié)合風(fēng)險分析結(jié)果確定研究結(jié)論。再例如，中國食品藥品檢定研究總院同樣采用FDA推薦的3-Tier法對貝伐珠單抗生物類似藥和相應(yīng)參照藥進(jìn)行了全面的藥學(xué)相似性評價研究，研究中共使用18批NMPA批準(zhǔn)的參照藥和10批相應(yīng)候選藥，結(jié)果顯示候選生物類似藥與參照藥在藥學(xué)方面高度相似。此外，對于采用多種方法評價同一質(zhì)量屬性的情況，可以將這些方法獲得的結(jié)果分別歸屬于不同的層級。例如，相對偏差比較小的某些活性方法如基于報告基因法的ADCC檢測方法，可以敏感地發(fā)現(xiàn)ADCC的微小變化，但基于報告基因法的測試并不能完全體現(xiàn)體內(nèi)的活性，可選用更能代表體內(nèi)活性的方法對ADCC進(jìn)行同期評估，并且將最有代表性的方法賦予最高的層級，選用最嚴(yán)格的統(tǒng)計規(guī)則進(jìn)行相似性評估，而通過其他方法測得的數(shù)據(jù)可以選用低層級對應(yīng)的更寬松的統(tǒng)計規(guī)則進(jìn)行相似性評估。

需要注意的是，生物類似藥的相似性并不意味著所有的質(zhì)量屬性都必須相似，允許部分質(zhì)量屬性與參照藥存在一定的差異，但需要充分評估該差異對臨床安全性、有效性和免疫原性的影響。無臨床意義的微小差異同樣認(rèn)為是相似的，如Amgen公司的ABP501的殘留宿主蛋白和殘留DNA含量均小于參照藥修美樂，而唾液酸化糖型含量略高于參照藥；此外，Celltrion公司開發(fā)的CT-P13與參照藥類克在C末端賴氨酸變體含量上存在一定差異；三星公司的SB4與參照藥恩利相比，在多聚體含量、疏水峰3雜質(zhì)含量、O-糖基化修飾上存在一定差異；上海復(fù)宏漢霖的HLX01在賴氨酸變體和部分糖型上與參照藥美羅華存在一定差異。

生物類似藥的藥學(xué)可比性研究是一個復(fù)雜的系統(tǒng)工程。在實際應(yīng)用過程中，需要根據(jù)產(chǎn)品特性和質(zhì)量屬性特點等，進(jìn)行系統(tǒng)、科學(xué)的可比性評價，并結(jié)合風(fēng)險分析結(jié)果進(jìn)行可比性判斷。如果藥學(xué)可比性研究存在不確定因素，在后續(xù)研究階段還必須選擇敏感的技術(shù)和方法設(shè)計有針對性的比對實驗進(jìn)行研究，并評價其影響。

 

4 、臨床研究的結(jié)果評估和面臨的問題

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心在2015年2月頒布了《生物類似藥研發(fā)與評價技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》。隨后2年，藥品審評中心針對主要的生物類似藥種類分別召開了研討會，并出臺了相應(yīng)的單品種的臨床研究指導(dǎo)原則，如《貝伐珠生物類似藥臨床研究設(shè)計要點考慮(征求意見稿)》、《曲妥珠單抗生物類似藥方案設(shè)計審評考慮要點(征求意見稿)》和《阿達(dá)木生物類似藥臨床研究設(shè)計要點考慮》。這些國外其他監(jiān)管機構(gòu)沒有的單品種臨床研究指導(dǎo)原則對我國生物類似藥的臨床研究具有巨大的指導(dǎo)作用。這些單品種指導(dǎo)原則對藥動學(xué)比對研究和有效性比對研究中研究人群的選擇、給藥方案/劑量、研究終點、界值和樣本量計算都做了比較詳細(xì)的闡述和規(guī)定。這一系列的指導(dǎo)原則規(guī)范了臨床研究的方案設(shè)計，促進(jìn)了臨床研究結(jié)果的良好評估。然而，臨床研究仍然著面臨一些難題。

 

4.1 原研參照藥的選擇

許多生物類似藥管理指南均指出，在生物類似藥與參照藥的比較試驗中所選的參照藥必須被所在地區(qū)或國家相關(guān)部門批準(zhǔn)。因此參照藥的選擇在不同國家存在差異，且生物類似藥的獲批尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。對于生物類似藥生產(chǎn)商來說，開發(fā)一種可以在全球商業(yè)化的生物類似藥往往需要重新開展臨床試驗以獲得不同地區(qū)的批準(zhǔn)，這種重復(fù)試驗造成了大量資源和時間的浪費。

 

4.2 研究設(shè)計

生物等效性研究最常用的研究設(shè)計是交叉設(shè)計，然而，由于生物類似藥的半衰期往往比傳統(tǒng)藥物長得多，因此交叉設(shè)計通常是不可行的(較長的洗脫期)。此外，生物類似藥產(chǎn)生免疫應(yīng)答的可能性也限制了交叉設(shè)計的應(yīng)用。例如，患者一旦在交叉設(shè)計研究的第1階段產(chǎn)生了免疫反應(yīng)，那么第2階段治療的療效就會受到影響。

 

為了克服以上問題，在進(jìn)行生物相似性研究時通常采用平行組設(shè)計。每個受試者只接受一種治療方案，不需要洗脫期，這樣就能減小患者產(chǎn)生免疫反應(yīng)的潛在影響。然而，平行組設(shè)計可能有其他問題，例如樣本量大小必須確保有足夠的統(tǒng)計學(xué)意義來證明生物類似藥和參照藥之間的生物等效性，各變量在樣本中的占比(如年齡、體重和性別)等。此外，平行試驗設(shè)計限制了參照藥和生物類似藥之間互換治療的外推。

 

雖然監(jiān)管部門為臨床比較試驗提供了全面的指南，但即使是同一參照藥的不同生物類似藥，其臨床開發(fā)策略之間也存在顯著的差異性，具體包括效應(yīng)終點、統(tǒng)計模型和納入的樣本量。醫(yī)藥生產(chǎn)商在研究設(shè)計上有著很大的靈活性，這是否會影響生物類似藥的準(zhǔn)確評估需要進(jìn)一步探討。

 

4.3 研究對象及給藥方式

除了嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼炘O(shè)計，為生物類似藥的臨床試驗選擇敏感的患者人群也至關(guān)重要?；颊呷后w和短期臨床終點需要足夠敏感才能夠檢測出生物類似藥和參照藥之間潛在的任何可能的藥物相關(guān)差異。

除了一些有明確嚴(yán)重不良反應(yīng)的生物類似藥，多數(shù)生物類似藥的藥動學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)試驗都在健康志愿者中開展。

雖然生物類似藥管理指南建議單劑量給藥，但實際試驗中采用多劑量給藥進(jìn)行PK/PD評估也很常見。一般來說，如果單劑量試驗因耐受性的原因不能在健康志愿者中進(jìn)行，且在患者開展單劑量給藥不可行，那么在患者中可進(jìn)行多劑量試驗。

 

4.4 評估免疫原性

對于接受生物制劑(包括生物類似藥)治療的患者，應(yīng)該盡量在臨床試驗期間以及在藥物上市后的監(jiān)測階段持續(xù)記錄患者抗藥物抗體(anti-drugantibody，ADAs)指標(biāo)，特別是在免疫反應(yīng)發(fā)生率很低，且在藥物獲批之前發(fā)生率難以確定的情況下。這對單抗等生物制品尤其重要，因為隨著時間的推移，中和抗體的發(fā)生率具有不確定性。由于蛋白質(zhì)的特性和生產(chǎn)過程的復(fù)雜(通常會引入雜質(zhì))，事實上幾乎所有的生物制劑都會誘發(fā)ADA；然而，不同產(chǎn)品和不同個體之間的發(fā)病率存在很大差異。大多數(shù)情況下，ADA沒有臨床意義，但高水平的ADA仍會干擾藥物的PK和PD特性；少數(shù)情況下，生物制劑的免疫反應(yīng)會引起嚴(yán)重的安全問題。因此，在研究過程中，相隔適當(dāng)?shù)臅r間采集樣品進(jìn)行ADA檢測對于及時識別出有免疫反應(yīng)的受試者尤為重要。對ADA進(jìn)行有臨床意義的比較評估是生物類似藥開發(fā)的一項監(jiān)管要求。然而，研究設(shè)計和免疫原性分析的方法仍然存在爭議，ADA檢測的可靠性很可能受目前有限的分析方法技術(shù)影響。此外，臨床試驗分析或動物數(shù)據(jù)不能準(zhǔn)確預(yù)測人類的免疫反應(yīng)，為了減少這一不可避免的風(fēng)險，大量的真實世界數(shù)據(jù)將有助于理解生物制劑在不同人群中的長期安全性和有效性效果。

 

4.5 效應(yīng)終點的選擇

首先，在腫瘤學(xué)中，療效常常通過臨床研究中的無進(jìn)展生存期(progressfreesurvival，PFS)和總生存期(overall survival，OS)來評估。然而，生物類似藥與參照藥的臨床比較試驗一般使用短期效應(yīng)終點，如總緩解率(overallresponserate，ORR)或病理完全緩解(pathologic completeresponse，pCR)，以實現(xiàn)降低成本、加速開發(fā)的目標(biāo)。這些敏感終點必須與長期療效終點［如無病生存期(disease freesurvival，DFS)或PFS］相關(guān)才能說明長期的生物等效性。

 

其次，效應(yīng)終點的首選指標(biāo)可能無法論證生物相似性，如PFS，DFS和OS，因為它們可能受到與生物類似藥和參考單克隆抗體間的差異無關(guān)的因素影響，如腫瘤負(fù)擔(dān)、性狀和先前治療。因此，一些生物類似藥指南指出，替代終點(如整體反應(yīng)率或腫瘤質(zhì)量的變化)作為效應(yīng)終點可能更加合適。

 

4.6 藥物消除特征

經(jīng)典的生物等效性研究通常用藥物濃度-時間曲線下面積(AUC)和最大藥物濃度(Cmax)分別代表總體暴露和吸收率，預(yù)設(shè)P 等效性區(qū)間為(0.80，1.25)，如果幾何最小二乘均值比率的90%置信區(qū)間完全落在(0.80，1.25)之間，則認(rèn)為試驗藥品和參考藥品是等效的。然而，目前EMA和FDA并未對生物類似藥的等效區(qū)間作出明確規(guī)定，因此研究通常預(yù)設(shè)與經(jīng)典等效性研究相同的等效區(qū)間。但由于生物類似藥較長的半衰期和發(fā)生免疫反應(yīng)(可能嚴(yán)重影響藥物消除)的潛在可能，藥物消除特征應(yīng)在生物等效性研究中納入考慮。事實上，目前EMA指南也指出“在生物類似藥的比較試驗中，PK的研究設(shè)計不一定必須要參照標(biāo)準(zhǔn)的‘臨床可比性’的設(shè)計方案，因為吸收率/生物利用度的相似并不是唯一值得關(guān)注的參數(shù)，此外也應(yīng)該考慮到產(chǎn)品間藥物消除特征的差異(例如清除率和排除半衰期)”。

 

4.7 生物類似藥與參照藥之間的轉(zhuǎn)換治療

目前的證據(jù)表明，參照藥與生物類似藥在安全性、有效性或免疫原性之間的差異不會對轉(zhuǎn)換治療產(chǎn)生影響。然而，迄今為止進(jìn)行轉(zhuǎn)換治療探索的臨床試驗數(shù)量有限。目前研究的主要局限有:①單向性。一般都是從參照藥治療轉(zhuǎn)為生物類似藥治療，雖然由生物類似藥轉(zhuǎn)為參照藥治療的臨床數(shù)據(jù)正在逐漸出現(xiàn)。②樣本量小。③研究局限于特定的適應(yīng)證。④缺乏適當(dāng)?shù)膶φ战M。⑤現(xiàn)有數(shù)據(jù)以英夫利昔單抗生物類似藥為主，研究的藥物有限，且結(jié)果并不能推廣到英夫利昔單抗的其他生物類似藥或其他參照藥的生物類似藥。此外，由于第一次治療后通常會評估療效，因此轉(zhuǎn)換治療的研究可能無法用來評估療效。上述轉(zhuǎn)換治療的研究目的多是評估安全性和免疫原性。Pires等認(rèn)為需要進(jìn)一步研究以探索治療過程中從參照藥到生物類似藥的轉(zhuǎn)換帶來的影響?？傊壳瓣P(guān)于生物類似藥與參照藥之間轉(zhuǎn)換治療的臨床試驗數(shù)據(jù)亟待補充。

 

4.8 臨床研究評價的路徑依賴

單品種臨床研究設(shè)計要點考慮在很大程度方便了生物類似藥研發(fā)企業(yè)的方案設(shè)計，也方便了監(jiān)管機構(gòu)的監(jiān)管和統(tǒng)一的把控，但同時也造成了生物類似藥臨床研究評價的路徑依賴(即Ⅰ期的藥動學(xué)比對研究和Ⅲ期的有效性比對研究)，而忽視了其他臨床研究路徑的可能性，比如《生物類似藥研發(fā)與評價技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》中所述：“對前期研究結(jié)果證明候選藥與參照藥之間無差異或差異很小，且臨床藥理學(xué)比對試驗研究結(jié)果可以預(yù)測其臨床終點的相似性時，則可用于評判臨床相似性”。FDA頒布的《證明與參照藥具有生物相似性的質(zhì)量考慮要點》也指出: 如果有PD標(biāo)識物則應(yīng)該開展PD研究；如果PK和PD都等效則可以不開展臨床有效性比對研究。

 

4個單抗生物類似藥Ⅲ期試驗設(shè)計中(見表8)，療程普遍長于主要療效終點評價時間，漢利康(利妥昔單抗生物類似藥)、安可達(dá)和達(dá)攸同(貝伐珠單抗生物類似藥)的療程甚至達(dá)到1年或者更長。除了倫理委員會的要求，這樣設(shè)計主要是為了深入全面地進(jìn)行安全性和免疫原性的比對研究。然而，由于和主要療效終點評價點不一致，給臨床實際操作帶來一定困難，最終能進(jìn)行安全性和免疫原性評價的病例數(shù)量有限。

 

同時，由于在藥動學(xué)研究和有效性研究中只考慮藥動學(xué)和有效性的相似性來計算樣本量，沒有考慮到充分的安全性暴露，樣本量的估算也存在一定爭議。因此在生物類似藥臨床研究中可做進(jìn)一步的考慮和探討：如將安全性和免疫原性的評價時間點和主要療效終點的評價時間點保持一致或者藥品上市之后再評價安全性和免疫原性。如此，一方面可以對Ⅲ期試驗中的試驗組樣本量做出規(guī)定，另外一方面也可以為上市后藥物警戒提出明確和詳細(xì)要求。

5 、適應(yīng)證外推的問題

外推法是指生物類似藥可以被用于參照藥已被批準(zhǔn)但類似藥尚未在關(guān)鍵的生物相似性臨床試驗中被研究的適應(yīng)證，其對于生物類似藥或候選生物類似藥的開發(fā)至關(guān)重要。雖然適應(yīng)證的外推法減少了生產(chǎn)商開展額外臨床試驗的需要，但在某些情況下仍然需要進(jìn)一步的探討(比如研究對于不同的適應(yīng)證藥物安全性的差異)，同時類似藥的適應(yīng)證外推也受限于參照藥是否在當(dāng)?shù)孬@批。對于生物類似藥適應(yīng)證的外推還應(yīng)該考慮到每一種適應(yīng)證不同的藥物作用機制，具體來說，就是相關(guān)功能的靶/受體、受體結(jié)合、劑量-反應(yīng)關(guān)系、結(jié)構(gòu)和靶/受體相互作用以及靶/受體的位置和表達(dá)?？偠灾?，外推法的合理性取決于臨床經(jīng)驗、已發(fā)表的數(shù)據(jù)和各種適應(yīng)證作用機制的同質(zhì)性。

 

5.1 歐盟生物類似藥適應(yīng)證外推相關(guān)法規(guī)和案例

歐盟生物類似藥指南指出如果在一個適應(yīng)證中證明了生物相似性，在適當(dāng)?shù)目茖W(xué)論證下允許生物類似藥外推到參比產(chǎn)品(參照藥)的其他適應(yīng)證。歐盟生物類似藥指南進(jìn)一步指出參比產(chǎn)品(參照藥)可能有多個治療適應(yīng)證。當(dāng)在一個適應(yīng)證中證明了生物相似性時，如有科學(xué)證據(jù)，可將生物類似藥的臨床數(shù)據(jù)外推到參比產(chǎn)品的其他適應(yīng)證中。如果在某一適應(yīng)證中確認(rèn)的安全性和有效性是否與另一個適應(yīng)證相關(guān)存在不確定性，則需要額外補充數(shù)據(jù)。2017年在EMA批準(zhǔn)上市的2個利妥昔單抗(rituximab)生物類似藥(Rixathon和Truxima)是適應(yīng)證外推的典型案例(詳見表9)。

5.2 中國生物類似藥適應(yīng)證外推相關(guān)法規(guī)和案例

中國《生物類似藥研發(fā)與評價技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》指出對于臨床比對試驗證實相似的，可以考慮外推至參照藥的其他適應(yīng)證。對外推的適應(yīng)證，應(yīng)當(dāng)是臨床相關(guān)的病理機制和/或有關(guān)受體相同，且作用機理以及靶點相同的; 臨床比對試驗中，選擇了合適的適應(yīng)證，并對外推適應(yīng)證的安全性和免疫原性進(jìn)行了充分的評估。

適應(yīng)證外推需根據(jù)產(chǎn)品特點個案化考慮。對合并用藥人群、不同合并疾病人群及存在不同推薦劑量等情形進(jìn)行適應(yīng)證外推時應(yīng)慎重。2019年在中國批準(zhǔn)上市的4個生物類似藥(見表10)也有適應(yīng)證外推的案例。

 

6、 結(jié)語

 

生物醫(yī)藥是“十四五”期間我國戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)的重點方向，對于我國搶占新一輪科技革命和產(chǎn)業(yè)革命制高點，建設(shè)“健康中國”具有重要意義。我國生物類似藥的上市對于提高生物醫(yī)藥的可及性發(fā)揮了重要作用，但也應(yīng)該看到，以單克隆抗體為代表的生物類似藥在部分靶點上已出現(xiàn)擁擠現(xiàn)象。同質(zhì)化產(chǎn)品在上市前臨床試驗中會分散受試者病例，遲滯試驗進(jìn)度，而上市后的過度競爭也會造成不良影響。為進(jìn)一步支持我國生物類似藥創(chuàng)新持續(xù)發(fā)展，筆者提出如下建議，供大家討論和參考:

 

①對于生物類似藥注冊申請，應(yīng)要求具備一定生產(chǎn)規(guī)模。結(jié)合產(chǎn)品潛在臨床需求、市場容量，研究制定生產(chǎn)規(guī)模門檻。

②針對不同品種，特別是臨床重大需求品種，在現(xiàn)有指南基礎(chǔ)上，建立更具針對性、操作性的研發(fā)指南。

③落實臨床試驗減免要求，加大對產(chǎn)品藥學(xué)研究資料厚度、可比性研究廣度要求，在高質(zhì)量藥學(xué)、可比性研究基礎(chǔ)上，經(jīng)審慎評估，可減免Ⅲ期臨床試驗。

④加強上市后監(jiān)測要求。