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中成藥質(zhì)量概況

我國(guó)有中成藥品種9000多種，劑型從傳統(tǒng)的丸、散、膏、丹發(fā)展到現(xiàn)代的片劑、顆粒劑、膠囊劑和注射劑等，臨床應(yīng)用范圍廣泛。2017年，《中華人民共和國(guó)中醫(yī)藥法》的實(shí)施，使中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展又迎來了重要機(jī)遇。中成藥由于直接應(yīng)用于臨床，其質(zhì)量直接關(guān)系到臨床有效性和安全性，而中成藥的生產(chǎn)又涉及藥材原料、輔料、生產(chǎn)工藝及包裝等環(huán)節(jié)，因此，影響中成藥質(zhì)量與安全的因素眾多。為更好地保障人民用藥安全、有效，國(guó)家藥品監(jiān)管部門已持續(xù)十幾年開展藥品評(píng)價(jià)抽驗(yàn)工作，以期對(duì)上市后藥品質(zhì)量總體水平和狀態(tài)進(jìn)行全面考察。評(píng)價(jià)抽驗(yàn)采用標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)與探索性研究相結(jié)合的方式開展。標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)是檢驗(yàn)部門根據(jù)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)對(duì)藥品進(jìn)行的全項(xiàng)目檢驗(yàn)，是藥品質(zhì)量評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)，也是行政監(jiān)管的法律依據(jù)。探索性研究通常以問題為導(dǎo)向，以排查質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)為目標(biāo)，重點(diǎn)關(guān)注與藥品安全性、真實(shí)性、有效性和質(zhì)量一致性等方面相關(guān)的問題，有利于深入分析藥品質(zhì)量，有助于進(jìn)一步提高藥品質(zhì)量控制水平。本文對(duì)2019年全國(guó)藥品抽驗(yàn)中成藥品種的質(zhì)量分析報(bào)告進(jìn)行了數(shù)據(jù)匯總，結(jié)合實(shí)例對(duì)存在的主要問題進(jìn)行歸納梳理，并提出推進(jìn)中成藥質(zhì)量提升的有關(guān)建議。

（一）基本情況

2019年國(guó)家藥品抽驗(yàn)涉及37個(gè)中成藥品種，與歷年品種數(shù)基本相當(dāng)；其中，安神補(bǔ)腦膠囊、復(fù)方感冒靈顆粒、寬胸氣霧劑、左歸丸等20種為《國(guó)家基本藥物目錄》（2018年版）品種。劑型主要以膠囊劑為主，還涉及片劑、丸劑、顆粒劑、糖漿劑、口服液、注射液、煎膏劑等多種傳統(tǒng)劑型與新劑型。抽驗(yàn)樣品覆蓋全國(guó)31個(gè)省、自治區(qū)、直轄市，共計(jì)4825批次，抽樣環(huán)節(jié)以經(jīng)營(yíng)單位為主，此外還涉及生產(chǎn)單位和醫(yī)療機(jī)構(gòu)。檢驗(yàn)依據(jù)涉及國(guó)家藥典標(biāo)準(zhǔn)、衛(wèi)生部部頒標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)家局局頒標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)家局補(bǔ)充檢驗(yàn)方法等。

（二）整體質(zhì)量情況

1.標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)

通過標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)，可以初步考察上市藥品的質(zhì)量現(xiàn)狀，同時(shí)也是對(duì)現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)適用性的一次全面檢查。根據(jù)各檢驗(yàn)項(xiàng)目對(duì)藥品質(zhì)量控制的可行性以及標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行過程中發(fā)現(xiàn)的問題，綜合探索性研究結(jié)果有利于標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量控制水平的進(jìn)一步提高。從2015~2019年中成藥評(píng)價(jià)抽驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)結(jié)果來看，總體質(zhì)量情況良好，合格率一直維持在97%以上（圖3），其中，2019年合格率為99.4%，不合格項(xiàng)目主要集中在含量測(cè)定和裝量差異，其次為崩解時(shí)限、異性有機(jī)物和微生物限度檢查等項(xiàng)目。

2.探索性研究

中成藥由于處方復(fù)雜，成分多樣，現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)往往難以對(duì)全藥味進(jìn)行質(zhì)量控制。對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)未涉及的藥味是否真實(shí)存在及其質(zhì)量?jī)?yōu)劣評(píng)價(jià)，尚需開展標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)以外的探索性研究。探索性研究以原料藥材和制劑的潛在質(zhì)量問題為導(dǎo)向，借助先進(jìn)的檢測(cè)技術(shù)和方法，圍繞藥品安全性、有效性、真實(shí)性和質(zhì)量均一性等方面開展深入研究，是藥品質(zhì)量評(píng)價(jià)的有力補(bǔ)充，有助于檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)的進(jìn)一步提高與完善，從而提升中成藥質(zhì)量。

（1）藥材原料的質(zhì)量問題分析

藥材原料作為中成藥生產(chǎn)的基礎(chǔ)物質(zhì)，其質(zhì)量狀況將直接影響產(chǎn)品質(zhì)量，尤其是中藥材來源復(fù)雜，采收季節(jié)、產(chǎn)地、貯藏、炮制等都會(huì)直接影響其質(zhì)量。藥材原料的質(zhì)量問題主要涉及摻偽摻雜、多基原、染色、外源性有毒有害殘留物質(zhì)等問題。

①摻偽摻雜：隨著近年來藥品評(píng)價(jià)抽驗(yàn)工作的開展以及藥監(jiān)部門監(jiān)管力度的不斷加大，純偽品冒充的現(xiàn)象較少出現(xiàn)，但由于資源短缺或價(jià)格等因素，一些貴細(xì)藥及同屬近緣種摻偽混用的現(xiàn)象仍有發(fā)生。綜合2019年度中成藥品種質(zhì)量分析報(bào)告發(fā)現(xiàn)，摻偽貴細(xì)藥品種主要涉及鹿茸和阿膠。目前市場(chǎng)上鹿茸質(zhì)量參差不齊，等級(jí)混亂，以次充好的現(xiàn)象時(shí)有發(fā)生，主要存在采用馴鹿茸、駝鹿茸等作為鹿茸或摻偽鹿茸銷售使用，其中以馴鹿（Rangifertarandus）茸居多。通過采用液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)，以馴鹿特征肽段為指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，承擔(dān)部門發(fā)現(xiàn)個(gè)別批次定坤丹產(chǎn)品中檢出馴鹿源性成分，提示存在以馴鹿茸代替或摻偽鹿茸投料的風(fēng)險(xiǎn)。阿膠因市場(chǎng)上驢皮供應(yīng)緊張，價(jià)格高漲，近年來發(fā)現(xiàn)有企業(yè)存在以牛皮、馬皮投料生產(chǎn)的情況。承擔(dān)部門通過液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)定坤丹個(gè)別批次產(chǎn)品中檢出馬源寡肽A，婦康寶口服液個(gè)別企業(yè)批次產(chǎn)品中檢出馬皮源和豬皮源成分，提示存在阿膠摻偽的問題。摻偽混用現(xiàn)象相對(duì)常見于難以區(qū)分的同屬近緣種，以及因外觀性狀或名稱相似來源不同的藥材，如麥冬與山麥冬、柴胡與藏柴胡、金銀花與山銀花等?？紤]到中成藥處方及成分的復(fù)雜性，對(duì)于其中是否存在摻偽混用問題的判斷，通常采用準(zhǔn)確而靈敏的方法與技術(shù)，利用正偽品特征性指標(biāo)成分的差異予以明確。如通過采用液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)，借助湖北麥冬指標(biāo)成分山麥冬皂苷B，短葶山麥冬指標(biāo)成分短葶山麥冬皂苷C等麥冬皂苷類成分差異，分別發(fā)現(xiàn)坤寶丸、清熱八味制劑、小兒咽扁顆粒個(gè)別批次存在山麥冬摻偽的問題，提示可能存在以山麥冬代替麥冬投料或麥冬中混有山麥冬投料的情況。通過藏柴胡指標(biāo)性成分柴胡皂苷K，結(jié)果發(fā)現(xiàn)感冒止咳系列制劑和乳核內(nèi)消液產(chǎn)品個(gè)別批次存在藏柴胡摻偽混用的問題。通過山銀花指標(biāo)性皂苷成分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小兒咽扁顆粒、金芪降糖制劑中個(gè)別批次檢出灰氈毛忍冬皂苷乙，表明存在金銀花混雜山銀花投料的問題。此外，還發(fā)現(xiàn)大黃.蟲丸個(gè)別企業(yè)水蛭使用菲水蛭或疑似石蛭屬非藥典品種等偽品；寬胸氣霧劑個(gè)別企業(yè)檀香油使用非標(biāo)準(zhǔn)收載的澳洲檀香等其他檀香品種提取的揮發(fā)油；牛黃解毒片個(gè)別企業(yè)產(chǎn)品及石膏原料呈碳酸鹽反應(yīng)，表明石膏存在摻雜使假的問題；大黃.蟲丸、腎衰寧片個(gè)別企業(yè)大黃存在摻偽華北/河套大黃的問題。

摻雜主要涉及混入非藥用部位的問題，涉及麻黃、金銀花、黃芩、土鱉蟲等藥材原料。風(fēng)寒感冒顆粒處方中麻黃，標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定其藥用部位為干燥草質(zhì)莖，通過收集企業(yè)投料藥材原料發(fā)現(xiàn)，有個(gè)別企業(yè)麻黃藥材中含有木質(zhì)莖非藥用部位的情況。小兒咽扁顆粒處方中金銀花，某企業(yè)批次金銀花藥材存在摻雜非藥用部位莖和葉的現(xiàn)象。大黃.蟲丸處方中黃芩，標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定其藥用部位為根，結(jié)果發(fā)現(xiàn)某企業(yè)提供樣品中摻有根莖部位；土鱉蟲標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定為雌蟲干燥體，有企業(yè)樣品中存在雄蟲混入及蟲體覆蓋沙土較多的情況；甘草標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定藥用部位為根和根莖，個(gè)別樣品中摻有地上部位，且不同企業(yè)樣品直徑差異較大；炒苦杏仁，有企業(yè)樣品未去皮，摻雜石子、杏仁殼等雜質(zhì)及混入桃仁的現(xiàn)象。

②多基原問題：紅金消結(jié)系列處方中黑螞蟻，《中華人民共和國(guó)藥典》（2015版）未收載，《中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》維藥分冊(cè)、廣西、湖南、云南、浙江各省（自治區(qū)）地方藥材標(biāo)準(zhǔn)中均有收載，其中《中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》維藥分冊(cè)收載為蟻科昆蟲擬黑刺螞蟻FormicafuscaLinnaeus.干燥蟲體?！稄V西壯族自治區(qū)中藥材標(biāo)準(zhǔn)》1996年版、《湖南省中藥材標(biāo)準(zhǔn)》2009年版規(guī)定來源為蟻科動(dòng)物雙齒多刺蟻PolyrhachisdivesSmith干燥體。《浙江省中藥材標(biāo)準(zhǔn)》2017年版規(guī)定為蟻科動(dòng)物鼎突多刺蟻PolyrhachisvicinaRoger。鼠婦蟲《中華人民共和國(guó)藥典》（2015版）未收載，湖南、湖北、吉林、山東、上海、江蘇各?。ㄊ校┑胤剿幉臉?biāo)準(zhǔn)中均有收載?！都质∷幤窐?biāo)準(zhǔn)》規(guī)定來源為鼠婦科動(dòng)物鼠婦PorcellioSp.干燥蟲體?！渡綎|省中藥材標(biāo)準(zhǔn)》2002年版規(guī)定來源為平甲蟲科動(dòng)物平甲蟲Armadillidiumvulgare（Latreille）的干燥體。《山東省中藥材標(biāo)準(zhǔn)》2012年版規(guī)定來源為卷甲蟲科動(dòng)物普通卷中蟲（平甲蟲）Armadillidiumvulgare（Latreille）或潮蟲科動(dòng)物鼠婦PorcellioscaberLatreille的燥全體。其他地方藥材標(biāo)準(zhǔn)收載來源均為平甲蟲科昆蟲平甲蟲Armadillidiumvulgare（Latreille）的干燥全體。

③染色：中藥染色染料多為有害化工染料，對(duì)人體健康存在嚴(yán)重安全隱患。因此，國(guó)家藥品監(jiān)管部門相繼批準(zhǔn)了一系列補(bǔ)充檢驗(yàn)方法作為這些問題產(chǎn)品認(rèn)定的技術(shù)依據(jù)，以嚴(yán)厲打擊染色問題產(chǎn)品。綜合近五年情況來看，非法染色得到有效遏制。2019年抽驗(yàn)品種仍有個(gè)別品種檢出化工染料，如大黃.蟲丸個(gè)別企業(yè)產(chǎn)品批次中檢出808猩紅，清熱八味丸個(gè)別批次產(chǎn)品中檢出酸性紅73，坤寶丸個(gè)別批次樣品中檢出金胺O，瘀血痹膠囊和瘀血痹顆粒個(gè)別批次樣品中檢出檸檬黃。

④外源性有毒有害物質(zhì)殘留問題：外源性有毒有害物質(zhì)殘留主要包括重金屬及有害元素、真菌毒素、農(nóng)藥殘留和二氧化硫殘留，將直接影響藥品安全性。從近幾年中成藥質(zhì)量分析報(bào)告來看，部分中成藥存在重金屬及有害元素（鉛、鎘、砷、汞、銅）含量偏高的情況，主要涉及鉛、砷和汞。2019年，大黃.蟲丸和坤寶丸存在重金屬及有害元素殘留問題，主要涉及鉛、汞超標(biāo)，潛在安全問題不容忽視，應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)控制。

真菌毒素由于具有致癌、遺傳毒性、致畸等毒性作用，部分中藥材由于儲(chǔ)存條件等因素可能造成真菌污染，因此真菌毒素殘留問題越來越引起關(guān)注。近幾年總體情況表明，黃曲霉毒素等真菌毒素殘留的風(fēng)險(xiǎn)控制效果良好，2019年中成藥品種中均未檢出真菌毒素殘留問題，但大黃.蟲丸有企業(yè)提供的甘草樣品存在霉變現(xiàn)象；小兒咽扁顆粒有企業(yè)提供的金果欖樣品出現(xiàn)長(zhǎng)霉現(xiàn)象，應(yīng)引起重視。此外，對(duì)于處方中含有陳皮、酸棗仁、土鱉蟲等易污染黃曲霉毒素的藥材及制劑，應(yīng)持續(xù)關(guān)注真菌毒素問題。

農(nóng)藥殘留問題，從近幾年抽驗(yàn)質(zhì)量分析報(bào)告來看，整體情況有所好轉(zhuǎn)。2019年，僅左歸丸個(gè)別批次樣品中檢出氯唑啉殘留較為嚴(yán)重。今后對(duì)于易受病蟲害侵?jǐn)_的中藥材或藥材全粉入藥制成的中成藥，還需持續(xù)關(guān)注農(nóng)藥殘留問題。

硫黃熏蒸處理是中藥材的傳統(tǒng)加工處理方法，可改善外觀并防蟲和霉變，但如實(shí)際操作不規(guī)范，過度熏蒸等會(huì)導(dǎo)致二氧化硫殘留超標(biāo)。2019年總體情況表明，二氧化硫殘留的風(fēng)險(xiǎn)控制效果較好，未檢出二氧化硫殘留問題。

（2）輔料問題

2019年中成藥品種發(fā)現(xiàn)存在輔料問題的有蜂蜜和防腐劑。坤寶丸輔料為蜂蜜，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)有企業(yè)個(gè)別批次產(chǎn)品煉蜜投料可能不足，個(gè)別企業(yè)產(chǎn)品蔗糖含量超標(biāo)。此外，經(jīng)液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)篩查43種獸藥，發(fā)現(xiàn)個(gè)別企業(yè)輔料煉蜜中檢出數(shù)種獸藥，按農(nóng)業(yè)農(nóng)村部《2019年動(dòng)物及動(dòng)物產(chǎn)品獸藥殘留監(jiān)控計(jì)劃》的規(guī)定，均為蜂蜜中不得檢出的獸藥品種。乳核內(nèi)消液經(jīng)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，部分企業(yè)產(chǎn)品存在防腐劑超標(biāo)現(xiàn)象。

（3）生產(chǎn)工藝相關(guān)問題

藥材原料投料和生產(chǎn)工藝是保證中成藥質(zhì)量的重要關(guān)口。近幾年藥品抽驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)中未控制的部分藥材存在不投料、未按處方量投料或使用劣質(zhì)藥材投料，以及未按規(guī)定工藝生產(chǎn)的現(xiàn)象。2019年，大黃.蟲丸個(gè)別批次樣品中檢出異常的大量淀粉粒，分析可能由于制丸過程中因輔料煉蜜黏度不夠，加入淀粉作黏合劑或用作崩解劑所致。復(fù)方穿心蓮片經(jīng)顯微檢查發(fā)現(xiàn)個(gè)別批次樣品中檢出路邊青粉末顯微特征，提示存在未按工藝提取投料的問題。感冒軟膠囊處方藥味荊芥穗和薄荷，以其5種共有特征成分為指標(biāo)，經(jīng)GC-MS/MS方法篩查表明，個(gè)別企業(yè)產(chǎn)品可能存在未投料問題。復(fù)方感冒顆粒中對(duì)乙酰氨基酚、咖啡因和馬來酸氯苯那敏的檢測(cè)結(jié)果表明，個(gè)別企業(yè)樣品可能存在化學(xué)藥投料不穩(wěn)定問題。雷公藤多苷片部分企業(yè)個(gè)別批次樣品乙醇、三氯甲烷含量超限，存在有機(jī)溶劑殘留超標(biāo)問題。由于不同企業(yè)生產(chǎn)工藝及藥材原料質(zhì)量差異等因素，雷公藤多苷片不同企業(yè)間產(chǎn)品成分組成和含量差別較大，風(fēng)寒感冒顆粒、坤寶丸及清熱八味膠囊等不同企業(yè)產(chǎn)品成分含量差異大。此外，個(gè)別品種存在化學(xué)藥添加/污染的問題，如雙黃消炎片個(gè)別批次產(chǎn)品檢出對(duì)乙酰氨基酚，消炎鎮(zhèn)痛膏個(gè)別批次產(chǎn)品可能未按生產(chǎn)工藝投料顛茄流浸膏，可能存在添加硫酸阿托品的問題。

（4）包裝及包裝材料存在的問題

隨著近年來藥品抽驗(yàn)工作的不斷開展，包裝材料對(duì)制劑質(zhì)量的影響也逐步引起關(guān)注。2019年，在對(duì)牛黃解毒片包裝材料檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)，個(gè)別藥用復(fù)合膜的溶劑殘留乙酸乙酯，有的檢出甲苯，參照2015年《國(guó)家藥包材標(biāo)準(zhǔn)》規(guī)定，結(jié)果個(gè)別企業(yè)批次產(chǎn)品不合格，提示包材質(zhì)量安全不容忽視。此外，在對(duì)注射用益氣復(fù)脈包裝材料檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)，部分樣品中檢出6-二叔丁基對(duì)甲酚（BHT）和對(duì)-特辛基苯酚（PTOP），說明膠塞中PTOP有部分遷移至藥品，參考美國(guó)FDA“化學(xué)物質(zhì)毒性數(shù)據(jù)庫(kù)”中BHT用量限度計(jì)算表明制劑中PTOP值符合要求。