中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

【導(dǎo)讀】由于口服緩控釋制劑在臨床應(yīng)用上具有一定的優(yōu)越性，所以一直是國內(nèi)新藥研究的一個(gè)熱點(diǎn)。如何控制其在體內(nèi)確實(shí)具有緩釋特征，進(jìn)而保證其安全有效性，則是該劑型研發(fā)與評價(jià)的一個(gè)重點(diǎn)。從近幾年所申報(bào)的此類品種分析，在口服緩控釋制劑釋放度的研究方面仍存在較多的問題。對此，提出關(guān)于口服緩控釋制劑釋放度研究的建議，供大家交流學(xué)習(xí)。

      緩控釋制劑相對于普通制劑而言，在安全、有效性方面具有一定的優(yōu)點(diǎn)，例如可以延緩釋放而減少給藥次數(shù)，減小藥物濃度波動(dòng)從而降低毒副作用以及其他的治療目的。近年來，隨著制劑技術(shù)的不斷發(fā)展及創(chuàng)新，對于緩控釋制劑的研究越發(fā)深入，相應(yīng)地緩控釋制劑的申報(bào)量也呈現(xiàn)增加狀態(tài)。

　　對于大多數(shù)口服緩控釋制劑而言，相對于吸收行為，胃腸道的釋放是主要的限速步驟，故對緩控釋制劑進(jìn)行體外釋放度研究，無論是從前期產(chǎn)品的處方工藝研究以及最終產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量控制方面都具有重要意義。故在此，對于如何進(jìn)行釋放度的研究提出一些初步看法。

一、釋放條件的選擇

    釋放度系指一定劑型的藥物在規(guī)定溶劑中釋放的速度和程度。制劑的釋放行為受自身因素和外界因素的影響。自身因素包括藥物自身的特點(diǎn)（晶型、粒徑、溶劑化物），輔料特點(diǎn)（種類、用量、質(zhì)量），制劑生產(chǎn)過程（原輔料混合過程、制粒干燥過程、壓片過程）等。外界因素系指釋放度測定條件。釋放條件的選擇合適與否，密切關(guān)系到最終確定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)能否切實(shí)控制產(chǎn)品質(zhì)量。

    釋放度檢查方法確定的總體原則是：首先釋放條件應(yīng)該具有一定區(qū)分能力，能夠區(qū)分由于生產(chǎn)中關(guān)鍵參數(shù)改變（如控制釋放行為的關(guān)鍵輔料的用量改變等）而可能影響到生物利用度的不同產(chǎn)品，但又不能過于敏感，以致于微小的變化均被視為不同。其次，所建立的方法應(yīng)該比較穩(wěn)定，能夠準(zhǔn)確客觀地反映產(chǎn)品的釋放情況。研究過程中，結(jié)合考慮各種外界條件對釋放行為的影響，通常需對釋放介質(zhì)、轉(zhuǎn)速、儀器進(jìn)行詳細(xì)地考察：

1.釋放介質(zhì)：釋放介質(zhì)的選擇依賴于藥物的理化性質(zhì)（溶解性，穩(wěn)定性、油水分配系數(shù)等）、生物學(xué)性質(zhì)（吸收部位等）及口服后可能遇到的生理環(huán)境。在研究過程中，一般推薦選用水性介質(zhì)，溶出介質(zhì)的體積需使藥物符合漏槽條件，通常選用500，900，1000ml。

    由于不同pH下藥物的溶解度、控制藥物釋放行為的關(guān)鍵輔料的水化、溶漲、溶蝕速度可能不同，故建議對不同pH（模擬胃腸道的生理環(huán)境，一般選用pH1-6.8的釋放介質(zhì)，有些情況下亦可考慮pH8.0的釋放介質(zhì)）條件下的釋放行為進(jìn)行考察。通常選擇類似胃腸液的介質(zhì)（pH1.2的人工胃液、pH4.5、6.8的緩沖液）或脫氣后的新鮮蒸餾水。如藥物的溶解性很差，也可在其中加入少量的表面活性劑，用量越少越好。根據(jù)以上研究結(jié)果，一則可以了解產(chǎn)品對口服后可能遇到的生理環(huán)境的敏感性，二則可以通過考察不同處方在以上釋放介質(zhì)中釋放行為的差別，選擇具有較強(qiáng)區(qū)分能力的條件。

    為加強(qiáng)方法的區(qū)分能力，在保證藥物在所選介質(zhì)中的溶解行為符合漏槽條件的前提下，溶解度不宜過高，必要時(shí)需考慮離子強(qiáng)度和表面張力的影響。

2.轉(zhuǎn)速：迄今，對于轉(zhuǎn)速同胃腸道的運(yùn)動(dòng)尚未建立明確的關(guān)系。對于某些制劑而言，不同轉(zhuǎn)速下的釋放行為基本一致，說明產(chǎn)品釋放特性受機(jī)械外力的影響較小。但對于大部分制劑而言，不同轉(zhuǎn)速下的釋放行為不同，例如溶蝕型制劑，轉(zhuǎn)速越大，釋放越快，故應(yīng)考察產(chǎn)品在不同轉(zhuǎn)速下的釋放行為。轉(zhuǎn)藍(lán)法的常用轉(zhuǎn)速為75－100rpm；槳法的常用轉(zhuǎn)速為50－75rpm。轉(zhuǎn)速過快,可能會(huì)導(dǎo)致對不同制劑釋放行為的區(qū)分能力較差，所以不推薦首選過高轉(zhuǎn)速。

3.儀器裝置：對于儀器的選擇，需考慮具體的劑型及可能的釋藥機(jī)制。通常建議選擇藥典中收載的儀器裝置進(jìn)行，一般情況下，片劑傾向于選擇槳法，轉(zhuǎn)籃法多用于膠囊及可能會(huì)漂浮的制劑。如采用其他特殊儀器，需提供充分的依據(jù)。

4.溫度：常用釋放介質(zhì)溫度為37.0±0.5℃。

    在以上研究基礎(chǔ)上建立的體外釋放度檢查方法，如未進(jìn)行體內(nèi)外相關(guān)性的驗(yàn)證，則只能做為控制產(chǎn)品質(zhì)量的一種手段，不能預(yù)測產(chǎn)品體內(nèi)的釋藥行為。建議研制單位能夠進(jìn)行一些體內(nèi)外相關(guān)性的研究，一則可以進(jìn)一步指導(dǎo)處方設(shè)計(jì)，二則可以優(yōu)化體外釋放條件，通過體外釋放檢查在一定程度上預(yù)測體內(nèi)釋藥行為。

二、釋放度檢查方法的驗(yàn)證

釋放度檢查方法的驗(yàn)證主要包括三個(gè)方面：

1.釋放條件和釋放限度的合理性：對于釋放條件的合理性，主要是評判所選定的條件是否可有效區(qū)分不同產(chǎn)品的質(zhì)量，可以通過考察不同處方在不同釋放條件下釋放行為的差異進(jìn)行驗(yàn)證，如能結(jié)合體內(nèi)研究結(jié)果做進(jìn)一步判定，則更具有說服力。對于釋放限度的合理性，一般是要根據(jù)多批產(chǎn)品的檢測結(jié)果以及體內(nèi)研究結(jié)果確定。國外產(chǎn)品研究進(jìn)程中，通常會(huì)對符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求的實(shí)驗(yàn)室規(guī)模樣品、臨床樣品和放大生產(chǎn)規(guī)模樣品進(jìn)行生物等效性研究，如結(jié)果顯示生物等效，則在一定程度上對所確定的體外釋放度檢查方法的可控性進(jìn)行了驗(yàn)證。

2.釋放條件的耐受性驗(yàn)證，即需要驗(yàn)證釋放條件的微小改變，是否會(huì)影響產(chǎn)品的釋放行為。通常是根據(jù)實(shí)際操作中可能存在的誤差，考察釋放介質(zhì)的體積（±1％）、釋放介質(zhì)的pH（±0.05）、溫度（±0.5℃）以及轉(zhuǎn)速（±5rpm）的微小變化對釋放行為是否產(chǎn)生影響。如結(jié)果顯示以上條件的微小變化對產(chǎn)品釋放行為有較明顯的影響，則說明所用條件的耐受性較差，不適宜于實(shí)際操作，應(yīng)重新修訂。

3.釋放量測定方法的方法學(xué)驗(yàn)證，具體要求見方法學(xué)驗(yàn)證的相關(guān)指導(dǎo)原則。在這里需特別強(qiáng)調(diào)的是方法學(xué)驗(yàn)證過程中除常規(guī)考慮外，尚應(yīng)關(guān)注：主藥在釋放介質(zhì)中的穩(wěn)定性；最佳取樣量，以保證測定簡便，盡量減小誤差；濾器的性質(zhì)，考證有效成分在濾器上是否有吸附。

三、釋放特性研究

    對于產(chǎn)品釋放特性的研究，通常需繪制完整的釋放曲線。為保證能繪制完整的釋放曲線（包括上升曲線及達(dá)到平臺(tái)的階段），應(yīng)選取足夠多的取樣測試點(diǎn)，通常前期取樣點(diǎn)的間隔比較短，后期取樣點(diǎn)間隔可相對延長。釋放度考察時(shí)間要根據(jù)制劑釋放時(shí)間長短不同而異，一般不宜短于給藥間隔。

四、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立

1、取樣點(diǎn)的設(shè)置：通常質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中釋放度檢查需至少設(shè)置三個(gè)時(shí)間點(diǎn)，即我們所熟知的考察藥物是否有突釋現(xiàn)象，藥物是否平穩(wěn)釋放，藥物是否釋放完全三個(gè)點(diǎn)。一般而言，第一點(diǎn)為1－2hr，藥物釋放量介于20-30%，第二點(diǎn)釋放量約為50%，第三點(diǎn)為釋放超過80%或藥物釋放已達(dá)到平臺(tái)期的時(shí)間點(diǎn)。根據(jù)具體制劑不同的釋藥時(shí)間，可考慮適當(dāng)增加釋藥測定點(diǎn)，以保證對產(chǎn)品的釋藥特性有比較全面的控制。例如USP25版中收載的普萘洛爾緩釋膠囊釋放度檢查中設(shè)置了五個(gè)取樣點(diǎn)：1.5h（不得超過30％）、4h（35－60％）、8h（55－80％）、14h（70－95％）、24h（80－110％）。對于某些產(chǎn)品，如在一特定時(shí)間段內(nèi)的體外釋放行為符合零級釋放（例如從4－12小時(shí)內(nèi)每小時(shí)釋放5％），質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中除以上三個(gè)檢測點(diǎn)外，尚可增訂釋藥速率指標(biāo)，即每小時(shí)的釋放百分率。

2、釋放度限度確定：釋放度限度主要應(yīng)根據(jù)臨床用樣品的平均檢測結(jié)果進(jìn)行確定。因?yàn)榕R床用樣品一般為中試規(guī)模樣品，其體外釋放行為一則可以在很大程度上代表產(chǎn)品放大生產(chǎn)后的行為，二則其體外釋放行為得到臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證，通過體內(nèi)安全有效的結(jié)果可以支持體外釋放限度的合理性。一般規(guī)定每個(gè)時(shí)間點(diǎn)上下浮動(dòng)范圍不得過 20％（即±10％）。某些情況下，如具有充分的理由，偏差浮動(dòng)至25％以內(nèi)也可接受；如超過25％的限度，則可能影響到產(chǎn)品的體內(nèi)行為，建議進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)，驗(yàn)證上下限之間生物等效。

     對于不同廠家研制的同一品種的緩控釋制劑，如產(chǎn)品的釋藥機(jī)制不同，所建立的體外釋放度測定方法可能不同，只要所建立的方法能切實(shí)控制產(chǎn)品質(zhì)量即可，無需強(qiáng)求統(tǒng)一。USP25版中的緩釋制劑基本都收載了幾種不同的釋放度測定方法，例如鹽酸地爾硫卓緩釋片（24h）項(xiàng)下列出了如下四種釋放度檢查方法：

五、其他需關(guān)注的問題

    釋放度研究不僅可為最終確立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供重要技術(shù)依據(jù)，同時(shí)其研究結(jié)果也可為處方設(shè)計(jì)、生產(chǎn)控制及臨床用藥提供提示性信息。建議通過釋放行為的研究，對釋藥機(jī)制做一定的探討，一則便于了解控制藥物釋放行為的關(guān)鍵因素，在生產(chǎn)中重點(diǎn)控制，二則可以量化釋放特性。

    除此，尚應(yīng)加強(qiáng)釋放度研究中所揭示的相關(guān)信息的整合和認(rèn)識(shí)。通過考察產(chǎn)品在不同條件下的釋放行為，可以了解產(chǎn)品對口服后可能遇到的生理環(huán)境的敏感性。例如，某產(chǎn)品在酸性條件下溶出較好，對于正?；颊叨?，可以達(dá)到有效治療血藥濃度，可對于胃酸分泌較少的患者而言，血濃可能很低，根本無法達(dá)到有效治療濃度，這就造成了明顯的個(gè)體差異。如能有效重視釋放度研究中揭露的信息，可為后續(xù)的臨床個(gè)體用藥提供參考依據(jù)。