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除菌過濾是指采用物理截留的方法去除液體或氣體中的微生物，以達到無菌藥品相關質量要求的過程[1]。除菌過濾器則是指用挑戰(zhàn)水平大于等于1×107cfu/cm2過濾面積濃度的缺陷短波單胞菌對過濾器進行挑戰(zhàn)，經(jīng)過適當驗證，可以穩(wěn)定重現(xiàn)產(chǎn)生無菌濾出液的過濾器[2]。

在無菌藥品生產(chǎn)過程中，尤其是對于非終端滅菌產(chǎn)品，主要依靠除菌過濾和無菌生產(chǎn)工藝來達到無菌控制要求[3]。隨著除菌過濾技術在制藥行業(yè)的廣泛應用，除菌過濾的風險也引起了行業(yè)的重點關注。為加強藥品生產(chǎn)監(jiān)管，規(guī)范藥品生產(chǎn)企業(yè)科學系統(tǒng)地開展除菌過濾技術及應用，保證無菌藥品的安全、有效和質量穩(wěn)定，國家藥品監(jiān)督管理局組織制定了《除菌過濾技術及應用指南》，作為實施《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（2010年修訂）》的指導性文件，自2018年10月1日起施行。

為正確理解《除菌過濾技術及應用指南》的技術要求，了解企業(yè)對指南的貫徹執(zhí)行情況，把握除菌過濾過程中存在的問題，幫助企業(yè)規(guī)范應用除菌過濾技術，本文統(tǒng)計分析了近三年山東省藥品生產(chǎn)檢查中除菌過濾方面存在的主要問題并提出了解決對策。

1、 檢查基本情況

2017年1月1日至2019年12月31日山東省共完成無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)檢查159家次，其中無菌制劑124家次，無菌原料藥35家次。無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)中存在除菌過濾缺陷的企業(yè)為72家次，占比45%，其中無菌制劑生產(chǎn)企業(yè)的除菌過濾缺陷比例高于無菌原料藥。這一方面說明無菌制劑的除菌過濾問題更突出，另一方面也說明檢查員對無菌制劑的除菌過濾風險關注度更高。檢查企業(yè)和除菌過濾缺陷統(tǒng)計情況見表1。

從各年度檢查情況來看，2017-2019年度除菌過濾缺陷企業(yè)占無菌藥品檢查企業(yè)數(shù)量的比例依次為38%、42%、56%，呈現(xiàn)出明顯的增加趨勢，這可能與《除菌過濾技術及應用指南》施行后業(yè)內(nèi)對除菌過濾的關注度提高和貫徹落實有關，同時也提示企業(yè)在無菌藥品生產(chǎn)中要更加重視除菌過濾技術的規(guī)范應用。各年度缺陷情況統(tǒng)計見圖1。

2、 除菌過濾問題統(tǒng)計

根據(jù)《除菌過濾技術及應用指南》的內(nèi)容并結合無菌藥品檢查中除菌過濾缺陷項目，本文將除菌過濾技術及應用中的問題分為過濾工藝及系統(tǒng)設、除菌過濾驗證、除菌過濾器和系統(tǒng)的使用、文件與記錄4個部分，其中每個部分又分為若干個方面，對除菌過濾的缺陷內(nèi)容分別依據(jù)缺陷部分和缺陷方面進行分類統(tǒng)計，統(tǒng)計情況見表2。

從表2中可以看出，各缺陷方面頻次從高到低依次是使用、記錄、完整性測試、過濾工藝的設計、重復使用、除菌過濾驗證、規(guī)程、過濾系統(tǒng)的設計、滅菌。除菌過濾器的使用、完整性測試方面的缺陷往往伴隨有記錄方面的缺陷，雖然這3方面缺陷數(shù)量占總缺陷的60%，但大多是由于工作不完善導致的一般缺陷，將這3方面缺陷統(tǒng)一歸納為除菌過濾器使用和記錄規(guī)范性問題。過濾工藝的設計、重復使用、除菌過濾驗證3方面的缺陷各占總缺陷的12%、11%、8%，雖然缺陷數(shù)量占比不高，但其缺陷等級大多被劃分為主要缺陷，有些甚至是嚴重缺陷，因此應該引起重視。

基于以上分析，目前除菌過濾技術在藥品生產(chǎn)應用中的問題主要表現(xiàn)在除菌過濾器使用和記錄規(guī)范性、過濾工藝的設計、重復使用、除菌過濾驗證4個方面。

3 、解決對策

3.1 重視使用環(huán)節(jié)，規(guī)范操作和記錄

除菌過濾器的使用、完整性測試和記錄在除菌過濾技術應用中存在問題比例最高，這些問題大多是由于操作不規(guī)范或者記錄不完整造成的，這就提示企業(yè)要重視使用環(huán)節(jié)，規(guī)范操作和記錄。

除菌過濾系統(tǒng)的使用主要包括組裝、密閉性確認、過濾參數(shù)控制、完整性測試等內(nèi)容。企業(yè)應制定過濾器組裝的操作規(guī)程，在組裝過程中避免污染，并且要確保組裝濾器的密封性，組裝完成后根據(jù)情況對濾器進行預沖洗和密閉性確認。在生產(chǎn)過程中應對影響除菌過濾效果的關鍵參數(shù)，如過濾溫度、時間、流速、壓差等，進行控制和記錄。完整性測試應按標準操作程序進行，測試過程中關注測試參數(shù)的設定、潤濕的操作流程、測試的氣體等內(nèi)容[4-5]。

建議企業(yè)要建立完善的操作規(guī)程和記錄文件，規(guī)程內(nèi)容要涵蓋濾器的組裝、使用、完整性測試的各個方面，記錄的內(nèi)容要完整、可追溯。在生產(chǎn)操作中，要按照操作規(guī)程規(guī)范操作、及時記錄。對在過濾系統(tǒng)使用中出現(xiàn)的任何異常和偏差都應該進行記錄，必要時啟動偏差調查。

3.2 關注過濾工藝設計，合理確定工藝參數(shù)

過濾工藝設計方面存在的問題主要是部分過濾工藝過程參數(shù)未確定以及供應商管理不完善。

企業(yè)在選擇過濾器時，往往僅對過濾器的材質、規(guī)格型號等進行了考慮，過濾壓差范圍、溫度范圍、過濾流速、滅菌條件等工藝參數(shù)則參照濾器說明書執(zhí)行。實際上，企業(yè)應根據(jù)待過濾介質屬性及工藝要求確定過濾工藝參數(shù)，并對工藝參數(shù)范圍進行確認。

部分企業(yè)僅建立有原輔料的合格供應商名單，將除菌過濾器作為工器具或耗材來管理，未嚴格按照供應商管理的要求進行質量控制。實際上，企業(yè)應建立包含除菌過濾器在內(nèi)的所有生產(chǎn)用物料的合格供應商名單，除菌過濾器作為對產(chǎn)品質量有直接影響的主要物料，應進行必要的審計并簽訂質量協(xié)議。

3.3 充分進行評估驗證，規(guī)范重復使用次數(shù)

液體除菌過濾器的設計和制造一般是按單次使用考慮的，但在實際生產(chǎn)中，往往存在重復使用的情形。企業(yè)應在充分了解產(chǎn)品和工藝風險的基礎上，對過濾器的重復使用進行評估和驗證，并明確規(guī)定生產(chǎn)中允許重復使用的最大次數(shù)和最長時間[6]。

除菌濾器重復使用的評估和驗證是目前企業(yè)工作中的薄弱點和難點，建議企業(yè)參照《除菌過濾技術及應用指南》中重復使用的風險因素，結合產(chǎn)品和工藝特點，對重復使用中多次清洗、多次滅菌、使用時間延長等最差條件造成的完整性缺陷、細菌穿透、可提取物增加、產(chǎn)品殘留、濾器堵塞、組件老化等風險進行充分的評估和驗證，根據(jù)驗證結果規(guī)定重復使用次數(shù)，并在使用過程中持續(xù)監(jiān)測。

3.4 評估過濾工藝風險，開展除菌過濾驗證

除菌過濾驗證包含除菌過濾器本身的性能確認和過濾工藝驗證兩部分，除菌過濾器本身的性能確認一般由過濾器生產(chǎn)商完成，過濾工藝驗證則是針對具體的待過濾介質并結合特定的工藝條件來實施。過濾工藝驗證一般包括細菌截留試驗、化學兼容性試驗、可提取物或浸出物試驗、安全性評估和吸附評估等內(nèi)容。如果過濾后，以產(chǎn)品作為潤濕介質進行完整性測試，還應進行相關的產(chǎn)品完整性測試驗證[7-8]。

目前，大部分企業(yè)仍是委托濾器生產(chǎn)廠家或檢驗機構進行過濾工藝驗證，但委托驗證往往不能涵蓋所有的驗證項目，如委托驗證未進行浸出物試驗、吸附試驗等。建議企業(yè)在充分把握過濾工藝驗證要求的基礎上，評估過濾工藝風險，確定需要驗證的項目和程度，在委托試驗的協(xié)議中就具體的驗證項目、驗證方法、分析方法等進行明確，確保過濾工藝驗證的完整性。在委托試驗機構出具驗證報告后，企業(yè)應對報告的適用性和符合性進行確認，并將驗證報告納入企業(yè)的文件體系。此外，由于吸附試驗需要對過濾介質進行分析，委托試驗機構可能不具備檢測條件，那么企業(yè)應自行開展此項驗證。

4 、討論

除菌過濾技術對于無菌藥品特別是非終端滅菌藥品的無菌保障具有非常重要的作用。除菌過濾系統(tǒng)的設計、除菌過濾器的選擇和驗證、使用過程中的參數(shù)控制等因素都直接影響著藥品的安全和質量[9]。因此，除菌過濾系統(tǒng)不僅是企業(yè)無菌藥品生產(chǎn)過程中的關鍵控制點，同時也是藥品生產(chǎn)檢查的關注重點。

除菌過濾器使用和記錄規(guī)范性、過濾工藝的設計、重復使用、除菌過濾驗證是除菌過濾技術應用中問題較為集中的方面。過濾介質、工藝條件和除菌過濾器是影響除菌過濾效果的三個重要因素。無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)一定要根據(jù)產(chǎn)品和工藝特點，結合除菌過濾器的特性，合理確定過濾工藝參數(shù)，開展過濾工藝驗證，規(guī)范使用操作并進行記錄，使其達到最佳效果，最終確保無菌藥品的生產(chǎn)質量。

正確應用除菌過濾技術能夠使濾過液達到無菌的要求，但除菌過濾并不能作為保證產(chǎn)品無菌的唯一手段，應在除菌過濾后端的生產(chǎn)過程中采取無菌生產(chǎn)工藝控制微生物污染才能確保產(chǎn)品的最終無菌[10]。