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嘉峪檢測網(wǎng) 2021-01-25 22:43
發(fā)掘祖國醫(yī)藥瑰寶、傳承創(chuàng)新中醫(yī)藥精華，以科技創(chuàng)新推進(jìn)中藥研發(fā)和產(chǎn)業(yè)發(fā)展，研制出“有效、優(yōu)質(zhì)”的中藥新藥，是解決和保障臨床疾病治療需求的根本目的。自1985年我國實(shí)行新藥審評辦法以來，中藥新藥研發(fā)通過多年的努力，取得了明顯的進(jìn)展，但是，長期以來，由于缺乏總體思路統(tǒng)領(lǐng)，一方面呈現(xiàn)低水平重復(fù)現(xiàn)象；另一方面上游的基礎(chǔ)研究成果成藥性不強(qiáng)，不能很好地向下游轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)化效率低。同時(shí)，新藥注冊要求日趨嚴(yán)格，中藥新藥注冊上市的品種甚或出現(xiàn)斷層，已經(jīng)嚴(yán)重影響中藥產(chǎn)業(yè)的科技創(chuàng)新和中藥新藥的臨床應(yīng)用。近年來，國家陸續(xù)出臺中藥科技產(chǎn)業(yè)支持政策，2020年3月30日，國家市場監(jiān)督管理總局公布新的《藥品注冊管理辦法》，10月國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《中藥注冊分類及申報(bào)資料要求》，對中藥新藥研發(fā)提出了新的要求。特別是在今年突發(fā)的新冠疫情的抗疫過程中，彰顯了中醫(yī)藥在重大疾病防治中不可或缺的重要作用，也為中藥新藥研發(fā)帶來新的發(fā)展機(jī)遇。
中藥新藥研發(fā)是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，涉及上游基礎(chǔ)研究、應(yīng)用基礎(chǔ)研究和下游的應(yīng)用研究，需要整合多學(xué)科的知識進(jìn)行總體設(shè)計(jì)。同時(shí)，作為臨床疾病預(yù)防和治療的重要手段，中藥新藥研發(fā)需要遵循自身的規(guī)律和特點(diǎn)，體現(xiàn)臨床優(yōu)勢和價(jià)值。因此，針對中藥創(chuàng)新研發(fā)及成果轉(zhuǎn)化過程中存在的關(guān)鍵瓶頸問題，開展理論、模式研究和關(guān)鍵技術(shù)攻關(guān)，構(gòu)建中藥創(chuàng)新研發(fā)的理論、科學(xué)模式與共性技術(shù)體系，對于滿足臨床用藥需求、提高我國中藥行業(yè)原始創(chuàng)新能力以及促進(jìn)產(chǎn)業(yè)發(fā)展均具有重大戰(zhàn)略意義。
1、總體思路
中藥新藥研發(fā)應(yīng)以總體思路統(tǒng)領(lǐng)，體現(xiàn)“綱舉目張”。以總體思路統(tǒng)領(lǐng)選題、科研設(shè)計(jì)和整個(gè)研究工程，抓住以質(zhì)量為主線的全產(chǎn)業(yè)鏈的質(zhì)量追蹤體系假設(shè)，才能把握大局，“一以貫之”，實(shí)現(xiàn)最終目的。
1.1面向國家重大戰(zhàn)略需求
中藥新藥研發(fā)關(guān)乎國民健康、醫(yī)療事業(yè)和產(chǎn)業(yè)發(fā)展，因此，中藥新藥研發(fā)首先要面向國家的重大戰(zhàn)略需求，解決臨床迫切問題，滿足提高國民醫(yī)療健康水平的需要?？芍攸c(diǎn)關(guān)注以下幾個(gè)方面。
1.1.1重大常見疾?。撼Ｒ娭卮蠹膊∫恢笔菄倚滤巹?chuàng)制支持和鼓勵(lì)的重點(diǎn)方向，自“十一五”以來，國家“重大新藥創(chuàng)制”“重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃”等重大科技項(xiàng)目中，分別將心血管疾病、惡性腫瘤、代謝類疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、免疫性疾病等重大疾病列為重點(diǎn)支持領(lǐng)域。中藥新藥研發(fā)應(yīng)對這些領(lǐng)域給予更多的關(guān)注。
1.1.2難治性疾病：難治性疾病對人類健康的威脅亦很大，開發(fā)有效的治療藥物，解決難治性疾病的治療問題，符合國家重大戰(zhàn)略需求，是中藥新藥研發(fā)的重要方向。
1.1.3重大健康事件：重大健康事件的防控是舉國體制疾病防控的重要內(nèi)容。近年來，感染性疾病頻發(fā)，已成為對人類健康的重大威脅，特別是今年以來，新冠疫情的全球爆發(fā)，形成全球聯(lián)合抗疫新模式，并且，抗疫期間中醫(yī)藥發(fā)揮的重要作用，也為未來中藥新藥的開發(fā)和“雙循環(huán)”格局下的市場路徑提供了新的機(jī)遇。
1.2堅(jiān)持以臨床需求為核心的原則
作為祖國醫(yī)學(xué)的重要組成部分，中藥是源于臨床并應(yīng)用于臨床，是中藥新藥研發(fā)的重要特點(diǎn)。實(shí)施從源于臨床的中藥作為開發(fā)起點(diǎn)，經(jīng)過藥學(xué)和生物學(xué)研究形成中藥新藥，再經(jīng)臨床試驗(yàn)，以循證中藥學(xué)研究，獲得更優(yōu)的臨床證據(jù)，然后實(shí)現(xiàn)其臨床價(jià)值。堅(jiān)持以臨床需求為核心的原則具需求有以下幾方面的涵義。
1.2.1滿足臨床需求：中藥新藥研究的目的是滿足臨床用藥需求，基于該目的的新藥研究必須以臨床需求為導(dǎo)向。臨床需求主要反映在以下幾個(gè)方面：①疾病的發(fā)病率及流行病學(xué)特點(diǎn)；②針對現(xiàn)行干預(yù)手段和臨床方案存在的問題；③患者的臨床獲益訴求；④體現(xiàn)與同類藥物的比較優(yōu)勢。通過中藥新藥開發(fā)，解決以上問題，為臨床提供有效的治療藥物。
1.2.2體現(xiàn)臨床價(jià)值：應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)原則和方法肯定新藥的核心價(jià)值是臨床價(jià)值。藥品是人類用于防病治病的主要工具，針對特定的疾病臨床上采取不同的干預(yù)手段和治療藥物。從根本意義上講，所有藥物都是用于治療疾病的，但不同藥物會(huì)承擔(dān)不同的角色，發(fā)揮不同的作用，聯(lián)合用藥也多見于臨床方案。如中藥在腫瘤的放化療中的減毒增效、抗哮喘藥物的糖皮質(zhì)激素＋β受體激動(dòng)劑的協(xié)同增效，以及我國抗擊新冠疫情中的中醫(yī)藥方案等。不論任何新藥，必須滿足和體現(xiàn)在現(xiàn)有療法和藥物中新藥的特有的臨床價(jià)值。
1.2.3針對用藥習(xí)慣和方式：不可否認(rèn)，臨床用藥和臨床方案存在固有認(rèn)識和用藥習(xí)慣，這些用藥原則和方式體現(xiàn)在臨床方案中，如腫瘤“三階梯療法”、放化療與中藥輔助用藥、抗炎與β受體激動(dòng)劑治療咳喘等。事實(shí)上，針對特定的疾病，中藥與化學(xué)藥各具不同特點(diǎn)和優(yōu)勢，是發(fā)揮各自作用的不同角色。在一定程度上，基于臨床經(jīng)驗(yàn)，已形成固有的臨床認(rèn)知和用藥習(xí)慣。因此，新藥研發(fā)過程中應(yīng)對現(xiàn)有的臨床方案和用藥習(xí)慣給予高度的重視。
1.2.4凸顯中藥臨床優(yōu)勢：與化學(xué)藥相比，中醫(yī)藥在某些方面存在獨(dú)特的優(yōu)勢，同樣，在另一些方面，也存在弱勢和不足。中藥新藥研發(fā)要始終突出中醫(yī)藥特色，辨證論治、揚(yáng)長避短、凸顯優(yōu)勢是中藥新藥研發(fā)的必須遵循的原則，首先要選擇中醫(yī)臨床優(yōu)勢病種進(jìn)行新藥開發(fā)；第二，突出中醫(yī)藥的臨床作用特點(diǎn)和比較優(yōu)勢；最后，基于中醫(yī)理論對疾病的認(rèn)識和藥物干預(yù)原則（治則）進(jìn)行臨床定位、處方選擇和科研設(shè)計(jì)。
1.2.5注重臨床證據(jù)：中藥新藥基于中醫(yī)理論，源于臨床經(jīng)驗(yàn)。新藥研發(fā)中臨床證據(jù)至關(guān)重要。特別是復(fù)方中藥，其主要來源于經(jīng)典古方、現(xiàn)代臨床經(jīng)驗(yàn)方（包括醫(yī)院制劑）和民間驗(yàn)方。復(fù)方新藥選擇應(yīng)考慮以下因素：①中醫(yī)藥臨床優(yōu)勢病種；②處方來源的人種藥理學(xué)經(jīng)驗(yàn)及背景、醫(yī)療實(shí)踐活動(dòng)的背景，針對人群體質(zhì)特點(diǎn)，處方沿革與應(yīng)用源流；③醫(yī)家的醫(yī)學(xué)流派、傾向、特長；④處方所用藥味的本草源流，一脈相承、沿革與變遷特點(diǎn)；⑤現(xiàn)代人群體質(zhì)特點(diǎn)及其發(fā)病、傳化及轉(zhuǎn)歸規(guī)律；⑥組方、藥味的藥理作用特點(diǎn)；⑦配伍原理；⑧現(xiàn)代臨床應(yīng)用資料。
1.2.6以臨床導(dǎo)向的科研設(shè)計(jì)
（1）基于臨床功效的表達(dá)方式制備工藝設(shè)計(jì)：提取純化及制劑工藝是中藥新藥研發(fā)的重要內(nèi)容，其工藝設(shè)計(jì)應(yīng)基于臨床功效的表達(dá)方式，即處方的功效表達(dá)路徑。目前中藥新藥研發(fā)存在許多誤區(qū)，往往更多關(guān)注于藥味的化學(xué)成分而忽視了處方的整體性；只看到藥味的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)而忽視了“性、味”及其物質(zhì)基礎(chǔ)在處方配伍及臨床功效中的作用，因而背離了中醫(yī)理論及方-證對應(yīng)治則的初衷。因此，中藥新藥研發(fā)的工藝設(shè)計(jì)應(yīng)基于中醫(yī)理論對疾病的認(rèn)識，以“病-證-方-藥-工-劑”遞進(jìn)關(guān)聯(lián)思維，從處方有效性獲取的角度，進(jìn)行科學(xué)合理地提取純化及制劑工藝設(shè)計(jì)、工藝路線篩選和工藝參數(shù)優(yōu)化，最后確定合理的提取純化和制劑工藝。
（2）基于臨床病-證結(jié)合建立藥效學(xué)模型和評價(jià)指標(biāo)：“辨證論治”是中醫(yī)理論的精髓和中藥臨床運(yùn)用的特點(diǎn)，“病-證”結(jié)合是中藥新藥研發(fā)的臨床定位方式，而“功能＋主治”是中藥作用的一般表述方式。因此，中藥新藥藥效學(xué)評價(jià)方法應(yīng)反映以上3方面的特點(diǎn)?；谥嗅t(yī)對疾病的認(rèn)識，在動(dòng)物模型的建立上，既要符合疾病的特點(diǎn)，又要反映中醫(yī)證候特點(diǎn)；在評價(jià)指標(biāo)上，既要有治療疾病的客觀指標(biāo)，又要有反映藥物功能的客觀指標(biāo)；同時(shí)，從中藥配伍理論出發(fā)，盡量挖掘中藥多組分復(fù)雜體系在不同靶點(diǎn)、通路和功效網(wǎng)絡(luò)的協(xié)同作用，以反映組方的作用特點(diǎn)和比較優(yōu)勢，提供新藥研發(fā)的充分實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
（3）基于中藥有效性表達(dá)特點(diǎn)的質(zhì)量控制方法的建立：中藥質(zhì)量控制方法的合理性主要取決于質(zhì)控指標(biāo)與其安全性、有效性的關(guān)聯(lián)度。中藥有效性的表達(dá)方式非常復(fù)雜，單一指標(biāo)的質(zhì)控方法顯然差強(qiáng)人意。劉昌孝院士針對中藥生物屬性、制造過程及配伍理論等自身醫(yī)藥體系的特點(diǎn)，整合多學(xué)科知識，提出“中藥質(zhì)量標(biāo)志物”的核心質(zhì)量概念，以此統(tǒng)領(lǐng)中藥質(zhì)量研究，進(jìn)一步密切中藥有效性-物質(zhì)基礎(chǔ)-質(zhì)量控制指標(biāo)成分的關(guān)聯(lián)度。中藥質(zhì)量標(biāo)志物的提出，有利于建立中藥全程質(zhì)量控制及質(zhì)量溯源體系。質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂是中藥新藥研發(fā)的重要內(nèi)容，中藥質(zhì)量標(biāo)志物的理論和方法與中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的原則與目標(biāo)一致，以中藥質(zhì)量標(biāo)志物概念統(tǒng)領(lǐng)，有利于科學(xué)有效的控制中藥新藥的安全性和有效性，提高質(zhì)控水平，并有利于建立基于“一致性”的質(zhì)量控制體系。
（4）基于中藥臨床干預(yù)方式和特點(diǎn)的臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)：中藥新藥源于臨床，最后還要回歸臨床，臨床始終是中藥新藥研發(fā)的核心環(huán)節(jié)。同時(shí)，中藥新藥有別于化學(xué)藥，從其自身特點(diǎn)出發(fā)，并以尋求比較優(yōu)勢為目的，中藥新藥的臨床定位及其實(shí)驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)就顯得十分重要。循證中醫(yī)藥研究20年的發(fā)展，學(xué)習(xí)和借鑒已有的成功的中藥新藥臨床研究設(shè)計(jì)理念和經(jīng)驗(yàn)，肯定會(huì)有利于提高臨床研究的質(zhì)量和效率。因此，臨床方案設(shè)計(jì)的入選病例標(biāo)準(zhǔn)、療效判定標(biāo)準(zhǔn)和客觀指標(biāo)應(yīng)盡量反映中醫(yī)藥的治療特點(diǎn)。同時(shí)，基于新藥的臨床價(jià)值、作用特點(diǎn)以及臨床應(yīng)用方式，實(shí)現(xiàn)臨床經(jīng)驗(yàn)-非臨床藥效學(xué)研究-臨床方案設(shè)計(jì)和臨床研究的聯(lián)動(dòng)，通過“轉(zhuǎn)化”和“逆轉(zhuǎn)化”研究，發(fā)現(xiàn)新藥的臨床特點(diǎn)，聚焦臨床定位。
1.3以企業(yè)需求和市場為導(dǎo)向
中藥新藥在制藥企業(yè)實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，制藥企業(yè)是新藥選題立項(xiàng)、科研投入的主體，是新藥研發(fā)價(jià)值驅(qū)動(dòng)的原動(dòng)力。新藥研發(fā)要以企業(yè)需求和市場為導(dǎo)向，企業(yè)的規(guī)模、經(jīng)營理念、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、產(chǎn)品管線、市場品牌、商業(yè)渠道等都是決定新藥選項(xiàng)的重要因素。研發(fā)機(jī)構(gòu)應(yīng)與企業(yè)形成研發(fā)理念的共識，同時(shí)，應(yīng)落實(shí)上游研發(fā)成果向下游轉(zhuǎn)化的順利銜接，并做好上市后的繼續(xù)提供持續(xù)的技術(shù)支持。此外，新藥研發(fā)一定要考慮藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)因素，從資源、成本等方面，與現(xiàn)有療法、同類藥物進(jìn)行“性價(jià)比”的分析，為患者、企業(yè)雙方獲益提供保證。
1.4基于新藥研發(fā)全過程和藥品全生命周期進(jìn)行科研設(shè)計(jì)
中藥新藥研究是一項(xiàng)涉及多學(xué)科的理論知識和集成的共性關(guān)鍵技術(shù)的系統(tǒng)工程，是以藥品生產(chǎn)和臨床應(yīng)用為最終目的的多學(xué)科結(jié)合的應(yīng)用用基礎(chǔ)研究和應(yīng)用研究，任何一個(gè)環(huán)節(jié)的缺失和不匹配都會(huì)導(dǎo)致整個(gè)項(xiàng)目的夭折和產(chǎn)業(yè)化失敗，充分體現(xiàn)“木桶效應(yīng)”的特點(diǎn)。
中藥新藥研發(fā)涉及選題定位-新藥發(fā)現(xiàn)-成藥性研究-臨床前研究-臨床評價(jià)-產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)化-上市后臨床價(jià)值的深入挖掘以及先進(jìn)制造全過程的多個(gè)環(huán)節(jié)。新藥研發(fā)要以整體視角、普遍聯(lián)系的思維進(jìn)行科研設(shè)計(jì)，關(guān)注各環(huán)節(jié)的關(guān)聯(lián)關(guān)系和傳遞規(guī)律。臨床前研究涉及選題定位、特點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、成藥性評價(jià)、非臨床的有效性和安全性評價(jià)以及工藝質(zhì)量等核心環(huán)節(jié)。由于其涉及多學(xué)科理論知識和關(guān)鍵技術(shù)，因此需要建立系統(tǒng)的創(chuàng)新體系，實(shí)現(xiàn)知識和技術(shù)的整合、貫通和傳遞。
從藥品全生命周期的角度，中藥新藥的形成涉及中藥基原植物-藥材-飲片-提取物-制劑-藥物傳輸與體內(nèi)過程直至發(fā)揮臨床療效的遞進(jìn)過程。以整體視角認(rèn)識藥物形成過程，可將藥物形成過程分為中藥原料形成過程、藥物制備過程以及藥物體內(nèi)過程，整個(gè)過程是一個(gè)中藥有效性及其物質(zhì)基礎(chǔ)的傳遞過程；而按新藥研發(fā)的流程認(rèn)識，整個(gè)過程又是知識的貫通整合過程。中藥原料形成過程，也是中藥有效物質(zhì)形成過程，應(yīng)基于中藥生物有機(jī)體在個(gè)體發(fā)育和系統(tǒng)發(fā)育過程中遺傳和變異的特點(diǎn)和規(guī)律，以系統(tǒng)生物學(xué)進(jìn)行統(tǒng)領(lǐng)和認(rèn)識；中藥的藥物制備過程是復(fù)雜化學(xué)體系的復(fù)雜多樣的變化過程，也是中藥有效性及其物質(zhì)基礎(chǔ)組合、傳遞、變化過程，應(yīng)以化學(xué)系統(tǒng)觀認(rèn)識和統(tǒng)領(lǐng)；藥物體內(nèi)過程是中藥的物質(zhì)基礎(chǔ)傳遞、暴露及有效性的表達(dá)過程，應(yīng)以中醫(yī)理論和系統(tǒng)論的觀點(diǎn)認(rèn)識和統(tǒng)領(lǐng)。
2、研發(fā)策略
按照新的藥品注冊分類，中藥新藥分為中藥創(chuàng)新藥、中藥改良型新藥、古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑、同名同方藥4類，根據(jù)不同類別新藥臨床價(jià)值特點(diǎn)、技術(shù)要求以及注冊要求，不同研發(fā)和生產(chǎn)主體應(yīng)針對性制定研發(fā)策略。
2.1中藥創(chuàng)新藥的研發(fā)對策
2.1.1來源于天然植物、動(dòng)物、礦物提取物的中藥創(chuàng)新藥：按照新的中藥新藥注冊分類，該類新藥屬于中藥新藥1.2類，與以往注冊分類比較，應(yīng)屬于原新藥注冊分類1類和5類，即通常所指有效成分和有效部位新藥范疇。該類新藥的研發(fā)，需要集中突出“創(chuàng)新性”的特點(diǎn)。
（1）課題來源：無論是源于中藥、民族藥還是民間藥的天然產(chǎn)物，傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)都是重要的線索和依據(jù)；其次，由于天然產(chǎn)物的生物合成具有特定的規(guī)律，植物種群及其親緣關(guān)系、次生代謝產(chǎn)物的地理、生態(tài)依賴性等都是新藥發(fā)現(xiàn)和選題的重要線索；當(dāng)然，醫(yī)學(xué)體系特長、流行病學(xué)和優(yōu)勢病種也是新藥選題是需要關(guān)注的因素。最后，由于該類創(chuàng)新藥沒有中藥配伍的優(yōu)勢，所以必須直面化藥，體現(xiàn)比較優(yōu)勢和臨床價(jià)值。該類新藥研發(fā)周期長、投入大、創(chuàng)新程度要求高，企業(yè)應(yīng)根據(jù)自身的發(fā)展要求合理定位。
（2）新藥篩選：靶點(diǎn)與表型結(jié)合的篩選方法應(yīng)該是該類新藥的篩選方法。根據(jù)適應(yīng)癥的需要、純度及不同的研發(fā)階段，可以選擇性的有所側(cè)重。
（3）成藥性評價(jià)：成藥性評價(jià)是創(chuàng)新藥研發(fā)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，一個(gè)好的候選藥物必須滿足成藥性要求才有可能開發(fā)成一個(gè)中藥新藥。長期以來，由于對成藥性評價(jià)重視不夠，上游的基礎(chǔ)研究不能向下游應(yīng)用開發(fā)有效轉(zhuǎn)化，致使大量新藥研發(fā)階段性成果夭折，因此，需要加強(qiáng)成藥性研究，面向臨床價(jià)值與產(chǎn)業(yè)化實(shí)施進(jìn)行成藥性評價(jià)。
（4）有效性與安全性：有效性方面成藥性評價(jià)應(yīng)針對臨床價(jià)值和與現(xiàn)有藥物進(jìn)行比較，通常需采取與疾病相關(guān)的整體動(dòng)物模型，以“金指標(biāo)”推斷出其臨床優(yōu)勢和作用特點(diǎn)。
（5）制備工藝的可實(shí)現(xiàn)性：制備工藝應(yīng)針對工業(yè)過程，實(shí)現(xiàn)小試-中試-大生產(chǎn)全過程的物質(zhì)傳遞的一致性和工藝參數(shù)放行。同時(shí)應(yīng)考慮資源、成本、環(huán)保等因素，保證項(xiàng)目能夠產(chǎn)業(yè)化實(shí)施。
（6）藥劑學(xué)實(shí)現(xiàn)的可行性：根據(jù)藥物的體內(nèi)過程和擬定的藥物傳輸途徑，進(jìn)行物理藥劑學(xué)和生物藥劑學(xué)研究，解決相關(guān)技術(shù)問題，落實(shí)制劑學(xué)的可實(shí)現(xiàn)性。
2.1.2復(fù)方中藥新藥：復(fù)方是中藥臨床應(yīng)用的主要形式，最能體現(xiàn)中藥的配伍理論和協(xié)同作用優(yōu)勢。因此，復(fù)方中藥新藥是中藥創(chuàng)新藥的主要內(nèi)容。復(fù)方新藥的研發(fā)應(yīng)集中體現(xiàn)中醫(yī)理論特點(diǎn)，凸顯中藥配伍優(yōu)勢。
在選題方面，應(yīng)選擇中醫(yī)藥臨床優(yōu)勢病種，針對臨床治療需求、現(xiàn)有療法和現(xiàn)有藥物，提出臨床治療問題，聚焦治療領(lǐng)域和選題方向。
復(fù)方中藥新藥的處方來源一般包括古方、臨床經(jīng)驗(yàn)方（包括院內(nèi)制劑）、民間方。應(yīng)體現(xiàn)以下優(yōu)勢和要求：①醫(yī)家經(jīng)驗(yàn)和臨床特長；②臨床證據(jù)；③成藥性的可行性（如藥味多少、處方劑量、原料合規(guī)、工藝實(shí)現(xiàn)可行性、產(chǎn)業(yè)化）等。
2.2改良型新藥
改良型新藥是指改變上市后中藥的給藥途徑、劑型，且具有臨床優(yōu)勢和特點(diǎn)，或增加功能主治的制劑。改良型新藥應(yīng)具有“必要”與“合理”性依據(jù)。
現(xiàn)有很多藥物多存在或多或少的問題，需要從改變劑型、給藥途徑、改變制備工藝和增加新的適應(yīng)癥等方面進(jìn)行改良，以提高療效、降低毒性，提高臨床價(jià)值。
2.3經(jīng)典名方新藥
經(jīng)典名方新藥是中藥新藥注冊分類的3.1類，按照新藥注冊要求，“一致性”是最重要的要求。即經(jīng)典名方新藥與古方用法物質(zhì)基準(zhǔn)的“一致”，實(shí)質(zhì)上是經(jīng)典名方制劑與古代經(jīng)典名方湯劑有效性的一致。經(jīng)典名方制劑的開發(fā)應(yīng)把握以下幾個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)。
（1）古方關(guān)鍵信息的考證：傳統(tǒng)醫(yī)藥經(jīng)驗(yàn)是經(jīng)典名方新藥研發(fā)的依據(jù)與基石。是建立在經(jīng)典名方的處方藥味、炮制方法、用量、煎煮方法以及服用劑量的基礎(chǔ)之上。古方關(guān)鍵信息的考證尤其要重視古方當(dāng)時(shí)歷史年代的藥材基原品種、用藥習(xí)慣、炮制方法以及度量衡的變化，并且反映醫(yī)家從事醫(yī)療活動(dòng)的地域特征以及疾病人群的體質(zhì)特點(diǎn)。同時(shí)，也要用發(fā)展的視角厘清古方沿革應(yīng)用的演變過程。明確新藥研發(fā)的核心依據(jù)。
（2）關(guān)鍵質(zhì)量屬性的提煉：經(jīng)典名方新藥不同于創(chuàng)新型新藥和改良型新藥，其不強(qiáng)調(diào)“優(yōu)效”，而是要求“一致”，即經(jīng)典名方“新藥制劑”與古代經(jīng)典名方“湯劑”安全性、有效性的一致。而“關(guān)鍵質(zhì)量屬性”最能反映安全性與有效性的本質(zhì)內(nèi)涵，又是新藥研發(fā)過程中“一致性”評價(jià)最有效的抓手。重視關(guān)鍵質(zhì)量屬性的提煉是保證“一致性”的關(guān)鍵。關(guān)鍵質(zhì)量屬性的提煉應(yīng)基于中醫(yī)理論，從疾病的病因病機(jī)出發(fā)，根據(jù)醫(yī)家的譴藥組方法理，分析組方各藥味的功能作用，在此基礎(chǔ)上，關(guān)聯(lián)與功能作用相關(guān)的藥理作用及其可能的物質(zhì)基礎(chǔ)，逐步聚焦到能反映關(guān)鍵質(zhì)量屬性的化學(xué)物質(zhì)。
（3）基于一致性和制造全過程優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品的生產(chǎn)：傳統(tǒng)制法獲得“湯劑”與現(xiàn)代工業(yè)大生產(chǎn)制備的顆粒劑存在天然的鴻溝，需要在工藝路線、工藝參數(shù)以及設(shè)備條件等方面，通過科學(xué)細(xì)致的研究，才能架起之間的橋梁，滿足經(jīng)典名方新藥“一致性”要求。同時(shí)，經(jīng)典名方新藥要求生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品，因此需要建立全過程的優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品生產(chǎn)制造和質(zhì)量控制體系。
3、技術(shù)路徑
3.1基于傳統(tǒng)藥物經(jīng)驗(yàn)和系統(tǒng)與進(jìn)化植物學(xué)理論的中藥新藥先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)技術(shù)
中藥和天然藥物主要來源于植物的次生代謝產(chǎn)物，按照系統(tǒng)與進(jìn)化植物學(xué)理論，植物藥形成不但與其個(gè)體發(fā)育過程密切相關(guān)，其化學(xué)成分的類型還可追溯到與其系統(tǒng)發(fā)育過程，如種系發(fā)生、起源與演化、分布與散播途徑、共祖近度、進(jìn)化速率、地質(zhì)歷程、生態(tài)歷程等。并且存在以下規(guī)律：①單元發(fā)生的類群具有共同的祖先（祖種），大多數(shù)屬是一個(gè)自然的類群。②屬內(nèi)各成員之間的差異無不打上地質(zhì)歷程和生態(tài)歷程的烙印。③與祖種親緣關(guān)系近的類群含有該屬的原始化學(xué)成分，分布于屬的起源中心或原始種保存地；與祖種親緣關(guān)系較遠(yuǎn)的類群含有該屬的新生（進(jìn)化）化學(xué)成分，分布于屬的進(jìn)化中心或多樣性中心或分布區(qū)邊緣。④近緣類群隨地理梯度和生態(tài)梯度具有各式各樣的替代現(xiàn)象。
藏醫(yī)藥臨床實(shí)踐和藏藥材主產(chǎn)地的青藏高原，具有獨(dú)特的地質(zhì)特點(diǎn)和植物區(qū)系特色。在大陸漂移過程中，歐亞板塊與印度板塊撞擊致使喜馬拉雅山脈隆起和青藏高原抬升，因而青藏高原具有獨(dú)特的地質(zhì)特點(diǎn)和植物區(qū)系特色。藏醫(yī)藥經(jīng)驗(yàn)基于藏族人群體質(zhì)和病理特點(diǎn)，重點(diǎn)針對流行病學(xué)的地區(qū)和人群的多發(fā)病，基于疾病的認(rèn)識和藥物干預(yù)原則，其譴藥組方又帶有明顯的醫(yī)學(xué)體系色彩。該地區(qū)是南、北古陸和古地中海的交接處，既有東亞植物區(qū)系成分，又有不少古地中海和中亞成分，既有第三紀(jì)以前的孑遺成分，又不斷出現(xiàn)新生類型，同時(shí)保留了演化過程的中間類型，新老兼?zhèn)?、各方交匯，垂直分布明顯，有許多替代現(xiàn)象。青藏高原植物區(qū)系特點(diǎn)明顯，在新藥發(fā)現(xiàn)過程中具有重要的價(jià)值。
在新藥發(fā)現(xiàn)過程中結(jié)合親緣關(guān)系學(xué)、植物區(qū)系地理學(xué)理論、生源途徑假說以及民族民間藥物學(xué)經(jīng)驗(yàn)，可進(jìn)一步明確新藥的目標(biāo)植物類群及其地理定位，最后聚焦活性成分和功效的地理定位，避免盲目性，提高新藥發(fā)現(xiàn)效率。
3.2基于“全息指紋技術(shù)”的中藥新藥提取純化技術(shù)
針對中藥復(fù)雜體系特點(diǎn)，以“病-證-方-藥-物-效”六位一體的遞進(jìn)性關(guān)聯(lián)思維為依據(jù)，建立以全息指紋圖譜技術(shù)為核心、整合中醫(yī)理論與藥效學(xué)評價(jià)的中藥提取優(yōu)化方法，多個(gè)中藥新藥的研制。
基于中醫(yī)理論和復(fù)方中藥復(fù)雜體系作用原理特點(diǎn)和多成分、多靶點(diǎn)的特性，針對目前中藥復(fù)方提取方法局限性和技術(shù)瓶頸，本課題組提出了源于臨床療效的中藥復(fù)雜體系活性物質(zhì)群的有效獲取策略；構(gòu)建了“病-證-方-藥-物-效”六位一體的遞進(jìn)性關(guān)聯(lián)思維及可溯源的中藥復(fù)雜體系活性物質(zhì)群分析評價(jià)方法，以及可追蹤的中藥制備工藝系統(tǒng)；并在國內(nèi)率先開展以活性篩選為導(dǎo)向的工藝路線篩選策略，結(jié)合多指標(biāo)成分和指紋圖譜評價(jià)技術(shù)開展了超臨界萃取、大孔樹脂純化、生物轉(zhuǎn)化等現(xiàn)代提取制備技術(shù)在中藥中應(yīng)用研究，并建立了相應(yīng)的關(guān)鍵技術(shù)。
經(jīng)過多年的技術(shù)攻關(guān)，通過應(yīng)用現(xiàn)代分析技術(shù)構(gòu)建復(fù)方體系的全息指紋譜表征譜，采用化學(xué)計(jì)量學(xué)方法對工藝過程和關(guān)鍵參數(shù)進(jìn)行辨析，優(yōu)化中藥提取工藝參數(shù)，建立了科學(xué)合理中藥制備工藝體系。
3.3基于臨床需求和藥物體內(nèi)過程的制劑技術(shù)
中藥制劑是中藥有效成分的載體和進(jìn)入體內(nèi)的基本形式，是中醫(yī)藥理論、中藥功效信息的具體表現(xiàn)形式。中藥化學(xué)物質(zhì)組體內(nèi)暴露及其動(dòng)力學(xué)行為使其發(fā)揮療效的基礎(chǔ)，本課題組提出基于“物質(zhì)-藥代-功效”為核心的的中藥創(chuàng)新研發(fā)理論與關(guān)鍵技術(shù)，為中藥新藥研發(fā)和中藥大品種的二次開發(fā)提供了新的研究模式。
對于多組分中藥現(xiàn)代制劑及釋藥技術(shù)，目前國際上均無實(shí)質(zhì)性突破。中藥現(xiàn)代制劑具有自身的特點(diǎn)，需要解決中藥復(fù)雜化學(xué)體系的提取純化制備、藥物傳輸途徑與體內(nèi)暴露方式、多組分物質(zhì)體內(nèi)代謝、藥物動(dòng)力學(xué)及生物效應(yīng)規(guī)律的研究和評價(jià)等技術(shù)難題。同時(shí)，中藥多組分釋藥技術(shù)以及制劑工藝還要滿足工業(yè)化生產(chǎn)的實(shí)際需要，以實(shí)現(xiàn)制劑的工程化產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)化。此外，在中藥的常規(guī)劑型上也存在一些共性關(guān)鍵技術(shù)問題，如軟膠囊囊殼老化崩解遲緩問題、注射劑穩(wěn)定性問題、揮發(fā)性成分的穩(wěn)定性問題、中藥制劑的吸濕性問題、水難溶性藥物的溶解性問題等。這些共性技術(shù)問題已成為制約中藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展和技術(shù)創(chuàng)新的瓶頸。鑒于中藥產(chǎn)業(yè)的現(xiàn)實(shí)情況，迫切需要以中藥制劑關(guān)鍵技術(shù)及產(chǎn)品創(chuàng)新為核心，建立公共技術(shù)平臺和中藥現(xiàn)代制劑研究與開發(fā)技術(shù)體系，開發(fā)一系列中藥制劑共性關(guān)鍵技術(shù)，并使上游技術(shù)順暢向下游應(yīng)用轉(zhuǎn)化，加快和推進(jìn)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的新藥開發(fā)，提高我國中藥行業(yè)的整體科研水平，不斷增強(qiáng)行業(yè)的自主創(chuàng)新能力和國際競爭力，加速推進(jìn)中藥制劑的現(xiàn)代化國際化進(jìn)程。
3.4基于中藥質(zhì)量標(biāo)志物（Q-Marker）的質(zhì)量評價(jià)技術(shù)
中藥質(zhì)量標(biāo)志物是中藥質(zhì)量控制新概念，與中藥的有效性高度關(guān)聯(lián)，并且具有整體、多元質(zhì)控的特點(diǎn)，著眼于中藥生產(chǎn)全過程的質(zhì)量傳遞和溯源，且專屬性更強(qiáng)。這些特點(diǎn)反映質(zhì)量控制的發(fā)展方向，符合中藥新藥研發(fā)的技術(shù)要求，應(yīng)成為中藥新藥質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的重要依據(jù)和技術(shù)方法?；谥兴庂|(zhì)量標(biāo)志物的中藥新藥質(zhì)量控制技術(shù)包括：質(zhì)量標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)和確定、多元質(zhì)量控制方法的建立、高覆蓋樣品分析、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立和質(zhì)量控制體系的建立。
3.5有效性與安全性評價(jià)技術(shù)
非臨床有效性與安全性評價(jià)是新藥臨床前研究的重點(diǎn)，既是重要有效性評價(jià)提供重要的證據(jù)，也為發(fā)現(xiàn)新藥臨床作用特點(diǎn)提供重要的線索。大多源于中藥處方都具有一定的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)和有效性證據(jù)，這些證據(jù)是新藥非臨床有效性評價(jià)的重要依據(jù)，同時(shí)，在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)緊密結(jié)合中醫(yī)藥理論和處方特點(diǎn)、突顯比較優(yōu)勢。
3.6產(chǎn)業(yè)化工程化技術(shù)
產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)化研究是中藥新藥研發(fā)的重要環(huán)節(jié)，也是實(shí)現(xiàn)科研價(jià)值的重要體現(xiàn)，從理論→實(shí)驗(yàn)室→中試放大→產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化是一項(xiàng)系統(tǒng)工程。
中藥新藥產(chǎn)業(yè)化是實(shí)現(xiàn)科研成果轉(zhuǎn)化的最終標(biāo)志，在臨床和產(chǎn)業(yè)化的研究階段，當(dāng)劑型基本確定后，為了適應(yīng)大生產(chǎn)的要求，還需要一個(gè)工程化的研究，是實(shí)驗(yàn)室小試走向規(guī)模化的關(guān)鍵步驟。
通過新藥品種的工程化轉(zhuǎn)化關(guān)鍵技術(shù)研究，特別是針對參數(shù)傳遞、質(zhì)量一致性以及制造過程的在線監(jiān)測、過程控制等產(chǎn)業(yè)化的核心內(nèi)容進(jìn)行技術(shù)攻關(guān)，形成了小試-中試-大生產(chǎn)的工程化技術(shù)模式，建立了系統(tǒng)、完整的從新藥研發(fā)到產(chǎn)業(yè)化實(shí)施的技術(shù)體系。
4、展望——迎接中藥創(chuàng)新發(fā)展的新時(shí)代
在我國，由中藥?化學(xué)藥和生物制品等組成藥物結(jié)構(gòu)格局（也稱“三套馬”車格局）,共同構(gòu)筑具有中國特色的藥品供給安全體系。提升中藥是我國藥品的重要組成部分的地位，也是我國藥品概念與范疇與世界上其他國家和地區(qū)相比較而形成的中國特色?2017年7月1日《中華人民共和國中醫(yī)藥法》、2019年12月1日修改后的《中華人民共和國藥品管理法》（以下簡稱《藥品管理法》）以及將于2020年7月1日新修訂《藥品注冊管理辦法》的實(shí)施，將對中藥新藥的研發(fā)產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響，需要中藥新藥研發(fā)相關(guān)人員對既往研發(fā)模式及技術(shù)評價(jià)方法做出相應(yīng)改變，以適應(yīng)新形勢下的研發(fā)要求?特別修改后的《藥品管理法》中“國家支持以臨床價(jià)值為導(dǎo)向、對人的疾病具有明確或者特殊療效的藥物創(chuàng)新”以及貫穿藥品全生命周期管理理念，對準(zhǔn)確把握中藥新藥臨床定位以及風(fēng)險(xiǎn)評估帶來了新的挑戰(zhàn)?
2020年6月2日中央召開專家座談會(huì)，習(xí)近平主席指出，中西醫(yī)結(jié)合、中西藥并用，是這次疫情防控的一大特點(diǎn)，也是中醫(yī)藥傳承精華、守正創(chuàng)新的生動(dòng)實(shí)踐。要加強(qiáng)古典醫(yī)籍精華的梳理和挖掘，建設(shè)一批科研支撐平臺，改革完善中藥審評審批機(jī)制，促進(jìn)中藥新藥研發(fā)和產(chǎn)業(yè)發(fā)展。要加強(qiáng)中醫(yī)藥服務(wù)體系建設(shè)，提高中醫(yī)院應(yīng)急和救治能力。要強(qiáng)化中醫(yī)藥特色人才建設(shè)，打造一支高水平的國家中醫(yī)疫病防治隊(duì)伍。要加強(qiáng)對中醫(yī)藥工作的組織領(lǐng)導(dǎo)，推動(dòng)中西醫(yī)藥相互補(bǔ)充、協(xié)調(diào)發(fā)展。這次會(huì)議為古代經(jīng)典名方的開發(fā)起了喚醒的作用。
經(jīng)過3個(gè)月的準(zhǔn)備，于2020年11月6日國家藥品監(jiān)管管理局和國家中醫(yī)藥管理局聯(lián)合召開了古代經(jīng)典名方研發(fā)推進(jìn)作會(huì)，會(huì)議明確提出提高對古代經(jīng)典名方研創(chuàng)工作的認(rèn)識，強(qiáng)化古代經(jīng)典名方研創(chuàng)總體規(guī)劃和頂層設(shè)計(jì)，深化古代經(jīng)典名方專家隊(duì)伍和服務(wù)機(jī)構(gòu)建設(shè)，細(xì)化古代經(jīng)典名方。希望以經(jīng)典名方研發(fā)為契機(jī)，突破中藥質(zhì)量瓶頸，推進(jìn)高臨床價(jià)值中藥制劑研發(fā)，發(fā)展中藥監(jiān)管科學(xué)，保障古代經(jīng)典名方科學(xué)、有序、高質(zhì)量發(fā)展。在新的歷史時(shí)期和形勢下，加快推進(jìn)古代經(jīng)典名方工作，是深入貫徹落實(shí)習(xí)近平總書記“傳承精華、守正創(chuàng)新”要求，落實(shí)《中華人民共和國中醫(yī)藥法》相關(guān)規(guī)定的具體舉措，對于發(fā)掘中醫(yī)藥寶藏的臨床價(jià)值、科學(xué)價(jià)值、經(jīng)濟(jì)價(jià)值，維護(hù)人民群眾生命安全和身體健康具有重要意義。
隨著藥品監(jiān)管科學(xué)發(fā)展，我國在中藥注冊監(jiān)管、質(zhì)量管理、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂、安全性評價(jià)、療效評價(jià)、循證中醫(yī)藥研究和上市后不良反應(yīng)監(jiān)測等方面的進(jìn)步和經(jīng)驗(yàn)的積累。特別是中國加入世界衛(wèi)生組織（WHO）草藥產(chǎn)品注冊監(jiān)管聯(lián)盟（InternationalRegulatory Cooperation for Herbal Medicines，IRCH），使中藥走向世界，出現(xiàn)如下轉(zhuǎn)變：（1）推進(jìn)以中藥標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)的國際區(qū)域或國際草藥標(biāo)準(zhǔn)的建立，為落實(shí)“一帶一路”倡議，為“一帶一路”沿線國家完善草藥標(biāo)準(zhǔn)監(jiān)管體系，以標(biāo)準(zhǔn)為帶動(dòng)，推進(jìn)中醫(yī)藥的國際化發(fā)展；（2）積極組織專家組和國內(nèi)科研機(jī)構(gòu)，參與WHO織草藥藥典的編寫；（3）以中國中醫(yī)藥循證醫(yī)學(xué)發(fā)展20年的經(jīng)驗(yàn)及其中心的實(shí)力為基點(diǎn)，積極參與國際草藥循證研究工作；（4）落實(shí)“粵港澳大灣區(qū)發(fā)展規(guī)劃綱要”，加快在粵港澳大灣區(qū)建立草藥健康產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中心，與澳門的WHO傳統(tǒng)醫(yī)藥合作中心合作，推進(jìn)國際草藥產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的研究、制訂與推廣；（5）組織專家隊(duì)伍，積極參與到IRCH傳統(tǒng)藥物和草藥及相關(guān)產(chǎn)品的數(shù)據(jù)收集工作，識別和界定相關(guān)產(chǎn)品的法律類別及相應(yīng)的術(shù)語規(guī)范。這些均有利于中藥參與國際合作和市場發(fā)展。
從這些信息，可以看到國家發(fā)展中藥的政策和舉措，將會(huì)為中醫(yī)藥研發(fā)、產(chǎn)業(yè)發(fā)展和臨床應(yīng)用的設(shè)計(jì)發(fā)展思路和策略提供政策和策略依據(jù)。
5、結(jié)語
中藥新藥研發(fā)是舉國體制下的中藥創(chuàng)新研究的重要內(nèi)容，需要政-產(chǎn)-學(xué)-研-用的緊密合作與聯(lián)動(dòng)，建立共享創(chuàng)新研發(fā)合作平臺，解決常見重大疾病的防控問題，為臨床提供有效藥物，促進(jìn)中藥產(chǎn)業(yè)的健康發(fā)展。
同時(shí)，中藥新藥研發(fā)是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，需要多學(xué)科的知識整合和多學(xué)科的合作，涉及新藥發(fā)現(xiàn)-成藥性評價(jià)-臨床前研究-臨床研究直至產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)的多個(gè)環(huán)節(jié)，涵蓋中藥生產(chǎn)的全產(chǎn)業(yè)鏈。需要整體設(shè)計(jì)、序貫研究，才能達(dá)到成功研發(fā)新藥并產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
中藥新藥研發(fā)要突出中醫(yī)藥的自身特點(diǎn)，體現(xiàn)比較優(yōu)勢和臨床核心價(jià)值。面對新形勢的機(jī)遇與挑戰(zhàn)，中藥新藥研發(fā)還要加強(qiáng)技術(shù)創(chuàng)新，突破關(guān)鍵技術(shù)瓶頸，建立適合中藥特點(diǎn)的關(guān)鍵技術(shù)群系。同時(shí)，加強(qiáng)成藥性評價(jià)和新藥成果的轉(zhuǎn)化研究，不斷提高中藥新藥的轉(zhuǎn)化效率。
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