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小分子藥物分子排列方式不同從而具有不同的晶型。不同的晶型理化性質(zhì)具有差異，包括密度、溶解度、可壓性、流動性甚至化學(xué)穩(wěn)定性等。不管是新藥開發(fā)，還是仿制藥開發(fā)過程中，對藥物晶型的考察是必不可少的環(huán)節(jié)。為了保證藥品在生產(chǎn)和儲存過程中質(zhì)量可控，需要對制劑過程中前后的藥物晶型進(jìn)行考察。本文從固體制劑過程中可能發(fā)生晶體轉(zhuǎn)變的工藝過程和風(fēng)險因素進(jìn)行簡要的總結(jié)和分析。

 

PART.01 晶型轉(zhuǎn)變的機(jī)制

 

圖1 晶型轉(zhuǎn)變機(jī)制

藥物的不同晶型具有不同的能量，能量較高的晶型往往向能量較低的晶型發(fā)生轉(zhuǎn)變，形成更穩(wěn)定的物理狀態(tài)。藥物不同晶型在制劑過程中發(fā)生轉(zhuǎn)變的主要機(jī)制見圖1。（圖1中，還有可能發(fā)生晶型A發(fā)生升華然后再轉(zhuǎn)變成晶型B，但是這種情況發(fā)生不常見，所以不作討論）圖中的外界因素包括，壓力、加熱、溶劑、水分（或者濕度）、輔料、機(jī)械力等。

圖1 晶型轉(zhuǎn)變外界因素和工藝過程

 

1、特定溫度下，不穩(wěn)定的晶型直接轉(zhuǎn)變成穩(wěn)定的晶型

 

這種情況在表1顯示的工藝過程中，一般受到表1所示的影響因素的影響下都有可能發(fā)生，一般是一種亞穩(wěn)定的晶型轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定的晶型。

 

2，某種晶型，在外界因素的影響下，轉(zhuǎn)變成溶液，然后再轉(zhuǎn)變成另外一種晶型。

 

因為晶體藥物在制劑過程中，特別是濕法制粒、包衣或者流化床微丸上藥過程中可能接觸到溶劑，晶體藥物溶解（或者部分溶解）到溶劑中，再干燥過程中，溶液中藥物發(fā)生重新結(jié)晶而轉(zhuǎn)變成其他晶體。

 

3，某種晶型，在外界因素的影響下，轉(zhuǎn)變成無定形，然后發(fā)生重結(jié)晶轉(zhuǎn)變?yōu)榱硗庖环N晶型。

 

因為晶體藥物在制劑過程中，受到熱或者機(jī)械力等外在因素的影響，破壞了晶型藥物的晶格結(jié)構(gòu)從而變成無定形，無定形態(tài)物質(zhì)在熱或者水分等因素的影響下重結(jié)晶轉(zhuǎn)變成其他晶型。

 

PART.02  工藝過程中的風(fēng)險因素

 

 

藥物不同的晶型具有不同的理化性質(zhì)，制劑過程或者儲存過程中發(fā)生轉(zhuǎn)晶，將影響藥品穩(wěn)定性和療效。例如雅培有限公司的利托那韋的經(jīng)典藥物利托那韋。利托那韋最初的上市劑型中為晶型Ⅰ，但是在上市后發(fā)現(xiàn)制劑中的原料藥晶型轉(zhuǎn)變?yōu)榫虸I，顯著降低了生物利用度，最終導(dǎo)致撤市。后來雅培不得不進(jìn)行研究并重新申請上市。從上述案例可以看出，晶型對制劑產(chǎn)品的質(zhì)量和療效非常重要。

 

1. 粉碎

制劑過程中，首先需要研究原料藥的基本理化性質(zhì)，而對原料藥的粒徑進(jìn)行控制和考察是制劑過程中必不可少的環(huán)節(jié)。研磨或者其他手段對藥物進(jìn)行粉碎，是減小藥物粒徑、增加比表面積的常用方法。其中研磨是粉碎中常用的手段之一， 然而研磨過程將對體系引入機(jī)械能和熱能，機(jī)械力和熱能有可能誘導(dǎo)晶型轉(zhuǎn)變。一方面研磨過程有可能誘導(dǎo)一種晶型直接向另外一種晶型發(fā)生轉(zhuǎn)變，而另外一方面也有可能打破晶格的結(jié)構(gòu)，使晶態(tài)藥物轉(zhuǎn)變成無定形態(tài)藥物，或者通過轉(zhuǎn)變成無定形態(tài)藥物重結(jié)晶進(jìn)而轉(zhuǎn)變成另外一種晶型。

 

關(guān)于研磨直接誘導(dǎo)晶型轉(zhuǎn)變的研究，Chan 等將 32 種具有多晶型的藥物通過研磨實驗來測試研磨對晶型轉(zhuǎn)變現(xiàn)象的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)， 其中11 種藥物會發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變。固體藥物在研磨過程中的轉(zhuǎn)晶受到很多因素的影響，如溫度、晶種和添加物等。而研磨誘導(dǎo)無定形產(chǎn)生的研究，研磨法包括球磨法和冷凍研磨，這兩種方法都被研究證明可以用來制備無定形態(tài)藥物。LIN等人以23種晶態(tài)物質(zhì)為模型藥物，通過冷凍研磨的方法可以將部分藥物會完全變?yōu)闊o定形態(tài)，比如甲氰咪胍經(jīng)過180分鐘的冷凍研磨，晶態(tài)藥物完全變?yōu)闊o定形態(tài)，但是對于萘普生，經(jīng)過240分鐘的冷凍研磨，依舊有晶態(tài)藥物的存在。通過不同藥物的性質(zhì)以及制備參數(shù)進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，影響無定形藥物研磨制備的因素主要有七種，包括藥物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度、熔點、融化焓、晶體密度、楊氏模量、摩爾體積、內(nèi)聚能等，這些因素都會影響冷凍研磨將晶態(tài)藥物變?yōu)闊o定形的效率。

 

2. 混合過程

混合過程中發(fā)生轉(zhuǎn)晶的幾率比較小，但是應(yīng)該警惕輔料帶來的影響，特別是輔料中水分的影響。

 

3.制粒過程

干法制粒過程涉及到機(jī)械擠壓和破碎造粒的過程，需要注意壓力和熱能等因素誘導(dǎo)晶型的轉(zhuǎn)變。具體情況可以參照粉碎和壓力誘導(dǎo)結(jié)晶的案例和分析。

 

濕法制粒過程因為要使用到水或者溶劑，有可能造成溶劑誘導(dǎo)晶型的轉(zhuǎn)變，而制粒干燥過程引入了加熱去除溶劑的操作，也有可能造成晶型的轉(zhuǎn)變。比如非常經(jīng)典的案例，茶堿在濕法制粒及隨后干燥過程中晶型的轉(zhuǎn)變。在濕法制粒過程中，茶堿無水物變?yōu)橐凰衔铩Ｈ欢诟稍镞^程中茶堿一水合物可完全變回?zé)o水物。

 

從上述例子可以看出，對于初始物料是溶劑合物的情況，在濕法制粒和干燥的過程需要格外注意，溶劑合物的形成，轉(zhuǎn)變和脫溶劑的過程。另外，濕法制粒過程中，溶劑的引入，有可能出現(xiàn)溶劑溶解晶型藥物，干燥過程重結(jié)晶而轉(zhuǎn)變另外一種晶型。

 

4.干燥

干燥時的溫度一般要遠(yuǎn)高于室溫，高溫有可能加速轉(zhuǎn)晶的發(fā)生。要警惕溶劑合物脫溶劑的情況發(fā)生。

 

此外，干燥過程，溫度要高于室溫，兩種溫度之間的轉(zhuǎn)變，要警惕互變多晶型的情況，所謂互變多晶型，就是存在一個轉(zhuǎn)變溫度，在該溫度點以上和以下，兩種晶型的穩(wěn)定性發(fā)生轉(zhuǎn)換。雖然這種情況在制劑過程中出現(xiàn)暫時沒有文獻(xiàn)報道，但還是應(yīng)該警惕。

 

5.壓片

壓片的過程，對制劑施加了壓力，有可能誘導(dǎo)晶型的轉(zhuǎn)變，而壓片的持續(xù)進(jìn)行，也需要考慮熱能的釋放，制劑溫度的上升誘導(dǎo)晶型的轉(zhuǎn)變。通常多晶型藥物的亞穩(wěn)定型與穩(wěn)定型在壓力下會相互轉(zhuǎn)變，并且隨著壓力的增大或壓片次數(shù)的增多而風(fēng)險增大。例如，利福平的晶型Ⅱ在超過一定壓力時轉(zhuǎn)化為晶型Ⅰ。法莫替丁的晶型 B 在壓片過程中轉(zhuǎn)化為晶型 A。

 

此外，壓力誘導(dǎo)無定形態(tài)藥物轉(zhuǎn)變成晶型藥物也有報道，需要引起注意。

 

6.包衣

包衣的過程一般有溶劑的參與，所以有可能誘導(dǎo)晶型的轉(zhuǎn)變，特別是對于微丸等，在制劑過程中將藥物溶解后作為包衣層，在包衣過程中易發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變。Lust 等將吡羅昔康溶于水后作為包衣層，結(jié)果表明，當(dāng)吡羅昔康無水物和一水合物在包衣過程中沒有發(fā)生轉(zhuǎn)變，但是吡羅昔康無定型態(tài)在包衣過程中則轉(zhuǎn)變?yōu)橐凰衔铩?/span>

 

PART.03  檢測晶型轉(zhuǎn)變是手段

 

 

制劑或者儲存過程中晶型是否發(fā)生轉(zhuǎn)變需要系統(tǒng)的考察，常用的檢測晶型轉(zhuǎn)變的手段有X射線衍射；偏光顯微鏡技術(shù)；差示掃描量熱法；紅外光譜；拉曼光譜；固態(tài)核磁技術(shù)等。通常會采用多種手段進(jìn)行檢測和鑒定。而制劑生產(chǎn)過程中也可運用過程分析技術(shù)進(jìn)行晶型的實時監(jiān)控，文獻(xiàn)報道的多采用近紅外光譜和拉曼光譜進(jìn)行在線監(jiān)控。

 

參考文獻(xiàn)

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