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新藥和仿制藥研發(fā)過(guò)程中，分析方法轉(zhuǎn)移是常見的一項(xiàng)技術(shù)工作。分析方法轉(zhuǎn)移是一個(gè)文件記錄和實(shí)驗(yàn)確認(rèn)的過(guò)程，它的目的是證明方法接收實(shí)驗(yàn)室在采用另一個(gè)方法建立實(shí)驗(yàn)室驗(yàn)證過(guò)的非法定分析方法檢測(cè)樣品，接受方有能力成功操作該方法，檢測(cè)結(jié)果與方法建立方的檢測(cè)結(jié)果一致。分析方法技術(shù)轉(zhuǎn)移是保證不同實(shí)驗(yàn)室之間獲得一致、可靠和準(zhǔn)確檢測(cè)果的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。

 

分析方法轉(zhuǎn)移過(guò)程是賦予一個(gè)實(shí)驗(yàn)室運(yùn)行另一個(gè)實(shí)驗(yàn)方法的資格，一般要求接收方能提供文件證明方法技術(shù)轉(zhuǎn)移成功完成，下表為移交方和接收方的通常的職責(zé)。

 

表1: 分析方法轉(zhuǎn)移：轉(zhuǎn)移方和接收方的職責(zé)

方法轉(zhuǎn)移成功的關(guān)鍵因素在于分析方法接收方和轉(zhuǎn)移方之間能夠有效溝通及方法轉(zhuǎn)移時(shí)的詳細(xì)風(fēng)險(xiǎn)分析。轉(zhuǎn)移方需要向接受方提供完整的方法文檔、方法驗(yàn)證報(bào)告和接受標(biāo)準(zhǔn)及方法開發(fā)的報(bào)告。

 

1. 分析方法轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

方法轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估可以根據(jù)屬性分為兩種：技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和操作風(fēng)險(xiǎn)。

 

1）技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)主要是指與分析方法操作本身、方法系統(tǒng)適用性、接受標(biāo)準(zhǔn)及操作人員的培訓(xùn)相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。

操作風(fēng)險(xiǎn)主要是指與方法相關(guān)的資源變異性、合適的可控性及實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量的控制。具體見表1。

表2. 方法轉(zhuǎn)移的技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)考慮方面

 

2）分析方法轉(zhuǎn)移操作風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

當(dāng)接收方產(chǎn)生的數(shù)據(jù)不同于發(fā)送方的數(shù)據(jù)，則需要對(duì)兩方的操作上的差異進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

對(duì)于一些操作上的可變理，使用常見的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具（如，過(guò)程圖、魚骨圖）進(jìn)行系統(tǒng)的評(píng)估。

雙方在完成技術(shù)和操作風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后，應(yīng)制定計(jì)劃以解決對(duì)于方法理解上的差距，并完成分析方法操作說(shuō)明的制定，以確保在日常使用中產(chǎn)生和申報(bào)數(shù)據(jù)能適合使用。

 

2. 分析方法轉(zhuǎn)移的類型

分析方法轉(zhuǎn)移的類型包括方法比對(duì)研究、實(shí)驗(yàn)室間方法共同驗(yàn)證、接收方分析方法全驗(yàn)證或部分驗(yàn)證，以及分析方法轉(zhuǎn)移豁免。

 

a. 方法比對(duì)實(shí)驗(yàn)一般要求預(yù)先起草實(shí)驗(yàn)比對(duì)的方案和接受標(biāo)準(zhǔn)。雙方實(shí)驗(yàn)室討論溝通后批次方案然后執(zhí)行。

 

b. 對(duì)于接受方一開始就有參加方法的開發(fā)，或者接受方與轉(zhuǎn)移方屬于同一公司不同實(shí)驗(yàn)室，可以采用共同驗(yàn)證的方式進(jìn)行方法轉(zhuǎn)移。產(chǎn)生的驗(yàn)證數(shù)據(jù)共同寫入一個(gè)驗(yàn)證報(bào)告。驗(yàn)證完成后，證明接收方有能力使用該方法，不再執(zhí)行其他的方法轉(zhuǎn)移工作。

或者接收方對(duì)分析方法進(jìn)行全部驗(yàn)證，獨(dú)立產(chǎn)生驗(yàn)證的數(shù)據(jù)和報(bào)告。

 

c. 分析方法移交豁免的方式，即接受方不需要進(jìn)行上述提到的方法對(duì)比或驗(yàn)證工作，需要進(jìn)行文件記錄豁免的原因。這種情況通常是接收實(shí)驗(yàn)室可能已經(jīng)為相似產(chǎn)品或相同產(chǎn)品執(zhí)行了該方法，僅進(jìn)行方法的性能確認(rèn)即可。

 

3. 分析方法對(duì)比策略

分析方法對(duì)比實(shí)驗(yàn)研究常用于比較后期和較復(fù)雜的方法轉(zhuǎn)移。在轉(zhuǎn)移前，文件必須規(guī)定結(jié)果評(píng)估的方法和一些統(tǒng)計(jì)學(xué)采納的標(biāo)準(zhǔn)。常使用F-檢驗(yàn)或t-檢驗(yàn)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行比較與分析。

 

1）分析方法轉(zhuǎn)移的性能項(xiàng)目評(píng)估

在分析方法轉(zhuǎn)移過(guò)程中，常見的分析方法如，鑒別，雜質(zhì)定量、定性，含量測(cè)定，它們的性能項(xiàng)目評(píng)估是不同的，如下表3：

表3: 分析方法轉(zhuǎn)移性能項(xiàng)目評(píng)估

 

2）分析方法轉(zhuǎn)移研究設(shè)計(jì)和評(píng)價(jià)接受標(biāo)準(zhǔn)

在進(jìn)行分析方法對(duì)比時(shí)，樣品的選擇非常關(guān)鍵，應(yīng)選擇有代表性的關(guān)鍵中間樣品及原料藥和成品。當(dāng)對(duì)比穩(wěn)定性指示方法時(shí)，可對(duì)比降解的樣品，或者不同濃度的加標(biāo)樣品。

另一方面，方法對(duì)比時(shí)應(yīng)執(zhí)行足夠數(shù)量的樣品和測(cè)試次數(shù)，以確定兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室之間的等同性。檢測(cè)差異的能力或建立沒(méi)有差異的信心取決于每個(gè)實(shí)驗(yàn)室的測(cè)定數(shù)量。

對(duì)于含量測(cè)定方法，雙方實(shí)驗(yàn)室采用同三批代表性樣品測(cè)試，或者對(duì)同一批樣品進(jìn)行至少三次重實(shí)驗(yàn)，雙方各2位操作員重復(fù)操作進(jìn)行精密度考察。結(jié)果進(jìn)行雙樣本t-檢驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)室間的差異在95%置信區(qū)間差異£2%。

對(duì)含量均勻度，雙方采用同一批樣品，進(jìn)行均勻度測(cè)試，雙方各需要2位操作員。比較均值在±3%以內(nèi)。結(jié)果的變異性通過(guò)t-檢驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)室間的差異在95%置信區(qū)間差異£3%。

對(duì)于有關(guān)物質(zhì)定量方法，雙方采用同三批代表性樣品，或者一批樣品兩次重復(fù)實(shí)驗(yàn)。雙方各需要2位操作員。對(duì)于高水平雜質(zhì)的樣品，進(jìn)行雙樣本t-檢驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)室間的差異在95%置信區(qū)間差異£10%；對(duì)于低水平雜質(zhì)的樣品，進(jìn)行雙樣本t-檢驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)室間的差異在95%置信區(qū)間差異£25%；

溶出度的方法轉(zhuǎn)移，各測(cè)試6份樣品，雙方均能滿足溶出度的接受標(biāo)準(zhǔn)，并且樣品溶出度分布圖具有可比性；或其平均值偏差在±5%范圍。

各方法的操作和接受標(biāo)準(zhǔn)具體見表4。

表4: 分析方法轉(zhuǎn)移的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和接受標(biāo)準(zhǔn)

方法的耐用性對(duì)于方法的轉(zhuǎn)移至關(guān)重要。中間精密度實(shí)驗(yàn)有助于方法轉(zhuǎn)移的順利進(jìn)行。方法轉(zhuǎn)移成功后，雙方實(shí)驗(yàn)室需要記錄方法轉(zhuǎn)移過(guò)程中觀察到的任何現(xiàn)象。記錄影響方法轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵影響因素，幫助管理分析方法的生命周期。

 

當(dāng)兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室的平均值之差有顯著性差異時(shí)，可能有兩種情況：一是雙方實(shí)驗(yàn)室存在系統(tǒng)誤差；二是試驗(yàn)樣本有差異。

 

在這兩種情況下，兩實(shí)驗(yàn)室可交換分析的樣品，以判斷是否存在系統(tǒng)誤差；或采用同一種已知認(rèn)定值的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，檢查是否存在系統(tǒng)誤差；或者再增加第三方實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行分析，評(píng)價(jià)原來(lái)兩實(shí)驗(yàn)室的分析結(jié)果。

4. 方法轉(zhuǎn)移的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)

1) t檢驗(yàn)

表3的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)是基于測(cè)試藥物的典型分析方法。一般來(lái)說(shuō)，兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室之間的可接受的均值差異（q）可以等于或大于中間精密度，但應(yīng)低于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的上下限。                

 

SIP：中間精密度

n: 樣本量

q:雙方實(shí)驗(yàn)室均值的差異

LSL：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)下限

USL：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)上限

 

實(shí)驗(yàn)室間的均值結(jié)果和精密度（中間精密度）顯示的等效性，是定量方法轉(zhuǎn)移評(píng)估時(shí)關(guān)注的關(guān)鍵參數(shù)。

兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室間均值差異的置信區(qū)間可以假設(shè)為[-q, +q]，該區(qū)間為實(shí)驗(yàn)室之間可接受的最大差異，只要均值間的差異在這個(gè)范圍內(nèi)，則代表統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)沒(méi)有顯著差異。在確定這個(gè)區(qū)間的最大差異（q）時(shí)，應(yīng)充分考慮質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、與分析方法相關(guān)的內(nèi)部控制限度及方法的精密度。

當(dāng)比較兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室結(jié)果時(shí)，區(qū)間是以零為中心，則表明兩組數(shù)據(jù)之間沒(méi)有偏差。它的置信區(qū)間就可以根據(jù)兩組數(shù)據(jù)之間的差異和合并的標(biāo)準(zhǔn)偏差計(jì)算得到。只要置信區(qū)間被嚴(yán)格定位于可接受的標(biāo)準(zhǔn)區(qū)間之內(nèi)，則統(tǒng)計(jì)學(xué)上的零假設(shè)可以被拒絕，接受它的條件假設(shè)，認(rèn)為兩組結(jié)果間是等效的。

合并標(biāo)準(zhǔn)差Sp計(jì)算如下：

2.）F檢驗(yàn)

 

轉(zhuǎn)移方和接受方之間的精密度比較可對(duì)比它們的標(biāo)準(zhǔn)差，進(jìn)行F檢驗(yàn)。

 

F = ST^2/ SR^2

H0:  ST^2 / SR^2>= k

H0: ST^2 / SR^2<= k

ST^2: 轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)室方差

SR^2: 接收方實(shí)驗(yàn)室方差

k: 為>=1的參數(shù)，方法非劣性邊界參數(shù)

 

非劣性用于中間精密度比較，是一種單邊檢驗(yàn)，反應(yīng)在一定置信水平下F值是否在邊界值內(nèi)。

 

零假設(shè)為接收方實(shí)驗(yàn)室分析數(shù)據(jù)的方差劣于發(fā)送方實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)方差。

 

條件假設(shè)為接收方實(shí)驗(yàn)室分析數(shù)據(jù)的方差不劣于發(fā)送方實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)方差。

 

當(dāng)在95%置信水平條件，拒絕零假設(shè)，接收條件假設(shè)，意味著接收方實(shí)驗(yàn)室分析數(shù)據(jù)組的中間精密度不劣于發(fā)送方實(shí)驗(yàn)室分析數(shù)據(jù)組。

 

5. 小結(jié)

分析方法轉(zhuǎn)移屬于技術(shù)轉(zhuǎn)移的一種，涉及到風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估管理、轉(zhuǎn)移計(jì)劃、操作流程、知識(shí)培訓(xùn)、接受標(biāo)準(zhǔn)和統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)，以及方法轉(zhuǎn)移報(bào)告。一個(gè)成功的方法轉(zhuǎn)移需要保證雙方實(shí)驗(yàn)室的檢測(cè)數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性、一致性和可靠性，從而確保不同實(shí)驗(yàn)室之間方法的等效性。方法轉(zhuǎn)移同時(shí)也是評(píng)估不同實(shí)驗(yàn)室之間檢測(cè)能力的一個(gè)重要指標(biāo)。

 

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