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嘉峪檢測網(wǎng) 2021-02-26 08:59
為提升我國制藥行業(yè)整體水平，保障藥品安全性和有效性，促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)升級和結(jié)構(gòu)調(diào)整，增強(qiáng)國際競爭能力，國家陸續(xù)出臺相關(guān)文件，對提高仿制藥質(zhì)量、開展并加快仿制藥質(zhì)量一致性評價等工作提出要求。
仿制藥的研發(fā)及審評應(yīng)基于仿制藥質(zhì)量和療效與原研藥品的一致原則，其中生物等效性評價是口服固體制劑研發(fā)及審評的重要關(guān)注點。
原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，闡述了以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性試驗的一般原則，適用于體內(nèi)藥物濃度能夠準(zhǔn)確測定并可用于生物等效性評價的口服及部分非口服給藥制劑，具有重要參考意義。
考慮到臨床試驗資源及試驗費(fèi)用問題，如何獲得仿制藥品種的生物等效性試驗的豁免（如基于BCS分類的生物豁免，或者對于多規(guī)格制劑規(guī)格之間的生物豁免），越來越受到國內(nèi)制藥企業(yè)的關(guān)注，目前在審評實際工作中也遇到越來越多案例。
對于基于BCS分類的生物豁免，歐美監(jiān)管機(jī)構(gòu)及ICH都有相關(guān)指南發(fā)布，可以基于產(chǎn)品的溶解性、滲透性以及體外溶出特性對BCS分類1和3類的口服常釋制劑申請豁免體內(nèi)臨床試驗，仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價辦公室也發(fā)布《人體生物等效性試驗豁免指導(dǎo)原則》并陸續(xù)公布可豁免或簡化人體生物等效性（BE）試驗品種。
對于存在多個規(guī)格的仿制藥品種，可能會涉及不同規(guī)格之間的生物豁免（即僅對部分規(guī)格進(jìn)行體內(nèi)BE研究，其他規(guī)格可申請BE豁免），考慮到這種生物豁免情形在實際研發(fā)及審評工作經(jīng)常遇到，而且國內(nèi)外的相關(guān)要求不明確，甚至技術(shù)要求存在不一致，給企業(yè)研發(fā)及實際審評工作（如境內(nèi)外共同開發(fā)共同申報）帶來困難和挑戰(zhàn)。
基于此，筆者經(jīng)調(diào)研國內(nèi)外相關(guān)指南，重點從藥學(xué)角度（如處方和體外溶出相似性）分析討論多規(guī)格固體制劑規(guī)格間生物豁免的要求（包括常釋及調(diào)釋制劑），代表個人觀點和審評體會，希望對仿制藥及已上市化學(xué)藥品仿制藥的一致性評價工作提供幫助。
國內(nèi)外技術(shù)要求匯總
FDA要求
根據(jù)美國聯(lián)邦法規(guī)要求，申請人可以通過提交體外證據(jù)來證明體內(nèi)生物等效，即豁免體內(nèi)的BE研究，其中提到了對于存在多個規(guī)格的常釋制劑規(guī)格之間生物豁免的要求，即可以在滿足相同劑型、處方比例相似、體外溶出三方面的前提下允許規(guī)格之間的生物豁免，但是未展開進(jìn)一步詳細(xì)說明。
根據(jù)FDA發(fā)布的《以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標(biāo)的仿制藥生物等效性研究指南》，該指南中明確了對于不同劑型（口服液、常釋和調(diào)釋片劑/膠囊劑、混懸液、咀嚼片）開展BE試驗的一般要求，其中提到，對常釋制劑和調(diào)釋制劑，若滿足一定條件，部分規(guī)格的生物等效性試驗可豁免，下面分別就常釋和調(diào)釋制劑兩方面分別進(jìn)行闡述。
首先，對于常釋制劑，規(guī)格間的生物豁免需要滿足的條件包括：①試驗規(guī)格符合生物等效的要求。②所有規(guī)格可接受的體外溶出結(jié)果。③所有規(guī)格處方比例相似，且處方比例相似包含如下幾種情況：不同規(guī)格之間原輔料比例相同（比如涉及25，50，100mg幾種規(guī)格，50mg輔料的用量，應(yīng)為25mg規(guī)格的2倍，應(yīng)為100mg規(guī)格的一半）、高活性藥物（即活性成分用量占比較低的情況，不同規(guī)格之間應(yīng)總重相同或允許±10%差異，輔料種類相同，輔料用量調(diào)整來彌補(bǔ)不同規(guī)格活性成分用量差異）、其他合理解釋（如通過劑型比例研究證明體內(nèi)生物利用度等效）。
其次，對于調(diào)釋制劑，規(guī)格間的生物豁免需要滿足的條件包括：①所有規(guī)格處方比例相似。②所有規(guī)格釋藥原理相同。③各規(guī)格制劑體外溶出結(jié)果可接受。比例相似的定義與常釋制劑相同，同時還明確了BE試驗規(guī)格與其他規(guī)格之間應(yīng)通過至少3種溶出介質(zhì)（例如pH1.2，4.5和6.8）的f2因子來證明溶出行為的相似性，而常釋制劑未對溶出提出細(xì)化要求。
近期，F(xiàn)DA更新發(fā)布了《新藥臨床試驗及上市申請?zhí)峤簧锢枚妊芯康囊话憧紤]-草案》，對新藥開發(fā)過程中涉及多規(guī)格制劑的規(guī)格間生物豁免的情況進(jìn)行了說明。筆者認(rèn)為，雖然該指南適用范圍是針對新藥的臨床試驗申請和上市申請等，但是其中對于處方比例的相似性的定義及體外溶出數(shù)據(jù)的要求，在仿制藥簡略新藥申請（ANDA）也可以借鑒。
其中，處方比例相似包含如下5種情況：不同規(guī)格之間原輔料比例相同、高活性藥物（即活性成分用量占片芯或膠囊內(nèi)容物的5%以內(nèi)的情況，不同規(guī)格之間總重相同或允許±10%差異，采用相同的輔料種類，調(diào)整一種或多種輔料用量來保持總重一致）、雙層片（每一層的所有組分都應(yīng)該比例相似，才能判定為整體的處方相似，如果有任何一層不滿足，則不能認(rèn)為是處方比例相似）、符合SUPAC二級變更（即輔料用量在SUPAC-IＲ/MＲ二級變更范圍內(nèi)）、其他合理依據(jù)（不符合上述情況，如提供合理依據(jù)，經(jīng)與審評部門溝通也可以認(rèn)可）。
筆者將該指南與FDA2013年發(fā)布的《以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標(biāo)的仿制藥生物等效性研究指南》進(jìn)行對比，發(fā)現(xiàn)該指南草案中對于處方比例相似的定義、溶出比較等進(jìn)行了部分調(diào)整和更新，具體涉及如下4個方面：
①該指南明確了高活性藥物是活性成分用量占片芯或膠囊內(nèi)容物的5%以內(nèi)。
②該指南增加了對于雙層片處方相似的要求。
③該指南增加了輔料用量（占總重）不超出SUPAC-IＲ/MＲ二級變更范圍的情形：對于常釋制劑，輔料用量的二級變更如下：填充劑（±10%）、崩解劑（淀粉±6%，其他±2%）、黏合劑（±1%）、潤滑劑（硬脂酸鎂/鈣±0.5%，其他±2%）、助流劑（滑石粉±2%，其他±0.2%）、薄膜包衣劑（±2%），這也與基于BCS分類的生物豁免指南中BCS3類藥物豁免要求中可允許的輔料用量差異范圍一致；對于調(diào)釋制劑，非釋藥控制性輔料的二級變更參考常釋制劑，釋藥控制性輔料的二級變更范圍應(yīng)≤10%。
④體外溶出明確了可采用一種推薦（如可用）的溶出方法進(jìn)行規(guī)格間的溶出對比。
為了更好地幫助仿制藥企業(yè)開展BE研究，除上述FDA發(fā)布的一般性的指導(dǎo)原則外，F(xiàn)DA還公布了特定藥物的BE指導(dǎo)原則，針對具體藥物提出具體指導(dǎo)意見，并不斷在特定藥物指南數(shù)據(jù)庫“Product Specific Ｒecommendations for Generic Drug Development”更新。
截至2019年2月，特定藥物品種數(shù)目已增錄至1600多個，涉及不同給藥途徑（口服占大部分，還包括舌下、肌注、吸入、鼻用、外用等）和劑型［片劑（口崩、咀嚼、泡騰、調(diào)釋等）、膠囊劑、脂質(zhì)體、乳膏、噴霧劑］。這些具體藥物指南對于口服給藥途徑的片劑/膠囊劑（包括常釋、調(diào)釋）的規(guī)格之間生物豁免的要求與FDA發(fā)布的一般性指導(dǎo)原則基本保持一致。
此外，具體品種指南中還對溶出數(shù)據(jù)的提交要求進(jìn)行說明：
對于常釋制劑，一般都要求采用FDA溶出數(shù)據(jù)庫的方法開展各規(guī)格自制制劑與參比制劑的溶出對比（12個樣品）；
對于調(diào)釋制劑，除要求采用FDA溶出數(shù)據(jù)庫的溶出方法開展自制制劑與參比制劑的各規(guī)格下的溶出對比（12個樣品）外，還明確要求提供自制制劑與參比制劑的各規(guī)格（12個樣本）在至少3種不同pH介質(zhì)（如pH1.2，4.5和6.8緩沖液，部分品種也要求水介質(zhì)）的溶出對比，溶出方法采用USP裝置Ⅰ（100r·min－1）和/或裝置Ⅱ（50r·min－1），或者轉(zhuǎn)速適當(dāng)增加。如需要，溶出介質(zhì)可加入適量的表面活性劑。取樣時間點應(yīng)包括早期數(shù)據(jù)點（1，2，4h）后面每隔2h取樣，直到80%以上藥物釋放。
EMA要求
根據(jù)EMA發(fā)布的生物等效研究指導(dǎo)原則，對于需要開展BE研究的多規(guī)格制劑品種，也明確了規(guī)格間生物豁免的可能性。
需要滿足的條件如下：
①不同規(guī)格采用相同的生產(chǎn)工藝。
②不同規(guī)格的處方種類相同。
③不同規(guī)格原輔料組成定量成比例，即規(guī)格之間原輔料的用量比例相同。常釋制劑的包衣層、膠囊殼、著色劑和矯味劑除外。當(dāng)處方中活性成分用量低于5%（API占片芯/膠囊內(nèi)容物的比例）時，不同規(guī)格之間應(yīng)該輔料用量相同，或者不同規(guī)格之間通過調(diào)節(jié)填充劑用量來彌補(bǔ)活性成分用量差異并達(dá)到相同總重（片芯、膠囊內(nèi)容物）。
④適宜的體外溶出數(shù)據(jù)。應(yīng)開展BE規(guī)格與其他規(guī)格之間溶出相似性比較，介質(zhì)通常應(yīng)包括pH1.2，4.5，6.8，如選擇其他介質(zhì)，應(yīng)提供依據(jù)。部分pH條件下不一定所有規(guī)格都滿足漏槽條件，這樣會導(dǎo)致不同規(guī)格之間的溶出會有差異。
這種情況下，建議進(jìn)行自制與相應(yīng)規(guī)格參比制劑的溶出對比，以確認(rèn)這個現(xiàn)象是由于原料藥而非處方組成導(dǎo)致的。另外，也可以選擇采用相同劑量進(jìn)行溶出比較以證明溶出相似性，如2片5mg規(guī)格與1片10mg規(guī)格進(jìn)行比較。
與FDA不同的是，該EMA指南未針對常釋及調(diào)釋制劑的豁免要求分類進(jìn)行闡述，根據(jù)EMA口服調(diào)釋制劑研究指南，如果將體內(nèi)研究結(jié)果外推用于支持其他規(guī)格調(diào)釋制劑的豁免，應(yīng)開展自制制劑其他規(guī)格與BE研究所用規(guī)格的溶出曲線比較，并判定相似性，而且在溶出曲線比較時，應(yīng)結(jié)合對活性成分的理化性質(zhì)及制劑的釋放機(jī)理的考慮，合理設(shè)定取樣時間點和頻率。
EMA指南還對組合制劑和雙層片的情況進(jìn)行了說明。對于組合制劑產(chǎn)品，所有活性成分都應(yīng)該滿足處方比例的要求（考慮其中一個活性成分時，其他活性成分可算作輔料）；對于雙層片產(chǎn)品，可對每個單層分別進(jìn)行考慮。
此外，還指出可以采用括號法的情況，即采用能代表極端情況的規(guī)格來開展BE研究，則其他規(guī)格可允許生物豁免，比如最高和最低規(guī)格，或者處方差異最大的2個規(guī)格。與FDA一樣，EMA從2013年開始，也定期公布并更新特定藥物的生物等效指南，對特定藥物的BE試驗方法進(jìn)行說明。
國內(nèi)法規(guī)
根據(jù)原國家食品藥品監(jiān)督管理總局2016年發(fā)布的《以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，若滿足一定條件可允許豁免部分規(guī)格的生物等效性試驗，并分常釋和調(diào)釋制劑2種情況進(jìn)行說明。
首先，對于常釋片劑和膠囊，一般采用申報的最高規(guī)格進(jìn)行單次給藥的空腹及餐后BE研究，若同時滿足以下條件，其他規(guī)格制劑的生物等效性試驗可豁免：
①試驗規(guī)格制劑符合生物等效性要求。
②各規(guī)格制劑在不同pH介質(zhì)中體外溶出曲線相似。
③各規(guī)格制劑的處方比例相似，對于制劑處方比例相似的要求與FDA基本一致，包括不同規(guī)格之間組成比例相似、高活性藥物（原料藥占制劑重量比例低）的情況。
其次，對于調(diào)釋制劑，一般采用申報的最高規(guī)格進(jìn)行單次給藥的空腹及餐后BE研究，若以下條件全部滿足，則可以認(rèn)為調(diào)釋制劑的其他規(guī)格與相應(yīng)規(guī)格的參比制劑具有生物等效性：
①其他規(guī)格制劑的活性和非活性組分組成比例與試驗規(guī)格的受試制劑相似。
②其他規(guī)格制劑的釋藥原理與試驗規(guī)格的受試制劑相同。
③各規(guī)格制劑體外溶出試驗結(jié)果相似。同時建議至少在3種不同pH溶媒（例如pH1.2，4.5和6.8）中通過f2值判斷其他規(guī)格的溶出曲線與BE研究中受試制劑溶出曲線的相似性。
除上述指導(dǎo)原則外，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局2015年發(fā)布的《普通口服固體制劑溶出度試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》，也對規(guī)格豁免的情況進(jìn)行了簡單說明：
對于多規(guī)格藥品，當(dāng)藥物具有線性動力學(xué)的特點且不同劑量規(guī)格藥品處方組成比例相似時，可對最大劑量規(guī)格的藥品開展BE研究，基于充分的溶出度比較試驗，可以豁免小劑量規(guī)格藥品的體內(nèi)研究。
處方組成比例相似性的判定可參見《已上市化學(xué)藥品變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》中“變更藥品處方中已有藥用要求的輔料”項下的相應(yīng)內(nèi)容。
需要說明的是，與FDA/EMA不同，國內(nèi)尚未有特定藥物的生物等效性指南發(fā)布。中國食品藥品檢定研究院于2017年對EMA和FDA《特定藥物的生物等效性指導(dǎo)原則》的有關(guān)內(nèi)容開展了翻譯工作并公布在官網(wǎng)，以期對我國正在開展的仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價工作起到借鑒和指導(dǎo)作用。
分析和討論
通過上述匯總可見，國內(nèi)外都明確了多規(guī)格仿制藥規(guī)格間生物豁免的可能性，而且藥學(xué)角度均重點關(guān)注處方和溶出度兩方面，如若能滿足處方相似及溶出相似的要求，原則上可基于特定規(guī)格的BE研究來豁免其他規(guī)格的體內(nèi)研究。雖然整體要求基本保持一致，但相互之間仍然存在部分差異。
處方相似性的要求
根據(jù)表1，對于處方相似性的判定：
①FDA包含情況較為全面，包括原輔料等比例、低活性藥物的考慮、參照SUPAC的允許變更范圍以及其他可以解釋情況等多個方面，操作較為靈活。
②國內(nèi)對于處方相似性的定義在《以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》有較為明確的說明，基本上沿用FDA2013年發(fā)布的《以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標(biāo)的仿制藥生物等效性研究指南》的定義，但對于后續(xù)FDA更新的關(guān)于高活性藥物的定義、SUPAC-IＲ/MＲ二級變更允許范圍、雙層片的要求等方面未涉及，僅在《普通口服固體制劑溶出度試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》指出也可參考《已上市化學(xué)藥品變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》中“變更藥品處方中已有藥用要求的輔料”項下的相應(yīng)內(nèi)容來評估處方比例相似。
③EMA的定義主要包括原輔料組成比例相似、高活性藥物2種情況，基本與FDA要求一致，而且也對雙層片處方相似的判定情況進(jìn)行了說明。
體外溶出的要求
根據(jù)表2，對于常釋制劑的規(guī)格間豁免：
①國內(nèi)要求各規(guī)格制劑在不同pH介質(zhì)中體外溶出曲線相似，未提供進(jìn)一步的解釋和說明。
②FDA《以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標(biāo)的仿制藥生物等效性研究指南》僅指出所有規(guī)格有可接受的體外溶出結(jié)果，闡述比較模糊，未對“可接受的體外溶出結(jié)果”進(jìn)行明確說明；FDA早期發(fā)布的常釋制劑的體外溶出試驗指導(dǎo)原則中提到可基于適當(dāng)?shù)捏w外溶出試驗來支持常釋制劑規(guī)格間的BE豁免，體外溶出試驗建議BE規(guī)格與其他規(guī)格之間進(jìn)行溶出曲線比較，但仍然未明確溶出試驗條件及要求；
筆者進(jìn)一步查閱，為支持常釋制劑規(guī)格之間的生物豁免，F(xiàn)DA認(rèn)為，如果已經(jīng)建立了適宜的溶出方法，而且溶出結(jié)果表明溶出特性與規(guī)格無關(guān)（不同規(guī)格溶出相似），通常可進(jìn)行一種介質(zhì)下的溶出曲線比較；如果尚未建立適宜的溶出方法，應(yīng)進(jìn)行3種介質(zhì)（pH1.2，4.5，6.8）下的溶出曲線比較。
③EMA明確要求應(yīng)開展自制制劑與BE規(guī)格樣品之間的溶出比較，而且EMA指南中的考慮較為周全，提到部分情況下允許采用其他試驗數(shù)據(jù)來支持的情形，如部分pH條件下不一定所有規(guī)格都滿足漏槽條件，這樣會導(dǎo)致不同規(guī)格之間的溶出會有差異，可進(jìn)行自制與相應(yīng)規(guī)格參比制劑的溶出對比，或者也可以選擇采用相同劑量進(jìn)行溶出比較以證明溶出相似性，整體上EMA可操作性和靈活性更強(qiáng)一些，而國內(nèi)及FDA在指導(dǎo)原則中并未描述允許采用其他試驗數(shù)據(jù)來支持的情況。
筆者檢索到FDA文章對具有規(guī)格依賴性溶出特征（即由于規(guī)格的不同導(dǎo)致溶出曲線不相似）的產(chǎn)品也會予以特殊考慮，即規(guī)格之間滿足處方相似但是不滿足溶出相似性，仍然可以基于對差異的因素合理分析（如溶解度、處方等）提供依據(jù)來申請生物豁免，以避免不必要的體內(nèi)研究。
根據(jù)表2，對于調(diào)釋制劑規(guī)格間的豁免，國內(nèi)外的要求較為明確，而且要求也基本保持一致，在處方比例相似的基礎(chǔ)上，都要求進(jìn)行自制制劑不同規(guī)格之間在多種溶出介質(zhì)下的溶出對比研究。經(jīng)進(jìn)一步查閱FDA相關(guān)指南及FDA文章，為支持調(diào)釋制劑規(guī)格之間的生物豁免，在滿足規(guī)格間處方比例相似和釋藥機(jī)理相同的前提下，應(yīng)根據(jù)調(diào)釋制劑的不同類型來提供相應(yīng)的溶出數(shù)據(jù)：對于小丸類緩釋膠囊，不同規(guī)格之間僅是小丸數(shù)量不同，在推薦的溶出方法下各規(guī)格之間應(yīng)溶出相似；對于緩釋片，BE試驗規(guī)格與其他規(guī)格之間至少3種溶出介質(zhì)（例如pH1.2，4.5和6.8）溶出相似；對于雙相釋放的遲釋制劑，可采用標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)無需多種介質(zhì)下進(jìn)行溶出比較。
值得一提的是，即使各監(jiān)管機(jī)構(gòu)都發(fā)布了規(guī)格之間生物豁免的指導(dǎo)原則，但是考慮到調(diào)釋制劑的復(fù)雜性，以及體內(nèi)外相關(guān)性受到多個因素（如活性成分、產(chǎn)品設(shè)計、處方因素、溶出方法）相互作用，已有相關(guān)案例提示，調(diào)釋制劑即使?jié)M足指南規(guī)格間生物豁免要求（如處方相似、體外溶出相似）仍然存在生物不等效的風(fēng)險。
FDA也曾經(jīng)發(fā)生過緩釋制劑（Impax/Teva公司開發(fā)的抗抑郁產(chǎn)品鹽酸安非他酮緩釋片）基于體外數(shù)據(jù)豁免BE上市后由于療效問題再撤市的情況。不管是常釋還是調(diào)釋制劑，F(xiàn)DA都建議申請人提供所有規(guī)格自制和參比制劑的溶出數(shù)據(jù)，用以評估相互之間的溶出差異。
EMA沒有強(qiáng)制要求提供參比制劑的溶出數(shù)據(jù)，EMA僅要求提供自制制劑規(guī)格間的溶出比較，但EMA建議提供BE研究批次（包括受試制劑及參比制劑）在不同緩沖介質(zhì)（pH1.2，4.5，6.8）以及QC介質(zhì)的溶出對比。
總結(jié)
在仿制藥產(chǎn)品研發(fā)及一致性評價研究過程中，企業(yè)應(yīng)結(jié)合每個品種的劑型特點、自制制劑規(guī)格之間的溶出對比情況、與參比制劑的溶出對比情況、活性藥物成分（API）溶解情況（漏槽條件）、處方相似性情況，提供充分的試驗數(shù)據(jù)，同時參考國內(nèi)外相關(guān)指南要求，綜合評估，為規(guī)格間的生物豁免提供支持依據(jù)。同樣，在審評工作中，應(yīng)根據(jù)企業(yè)提供的試驗數(shù)據(jù)，并結(jié)合品種和劑型特點，綜合評價規(guī)格之間BE豁免的合理性。
此外，隨著國內(nèi)制藥企業(yè)國際化步伐加快，越來越多國內(nèi)仿制藥企業(yè)走中、美、歐及境內(nèi)外共同開發(fā)共同申報的開發(fā)策略，考慮到國內(nèi)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)在技術(shù)要求上仍然存在部分差異，如計劃申請規(guī)格間BE豁免，企業(yè)在研發(fā)之初就應(yīng)對參比制劑及規(guī)格選擇的合理性、規(guī)格之間的處方相似性、溶出比較數(shù)據(jù)的科學(xué)性和全面性等多方面綜合考慮，必要時與審評機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通交流，以盡可能滿足不同監(jiān)管機(jī)構(gòu)規(guī)格間生物豁免的要求，避免不必要的重復(fù)工作。
來源：《中國新藥雜志》
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