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眼表的解剖學(xué)含義是指起始于上下瞼緣的眼球表面的全部黏膜結(jié)構(gòu)，主要包括角膜、結(jié)膜上皮。嚴重的眼表損傷和缺失會對視功能造成嚴重危害，甚至導(dǎo)致失明。

調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，2010~2013年間，美國各醫(yī)院急診科接收的眼部嚴重?zé)齻颊邤?shù)量逾14萬例。角膜嚴重?zé)齻旅ず?，患者如何?fù)明是眼科面臨的主要課題，眼表重建技術(shù)開辟了治療各種眼表疾病的新途徑。

01、新技術(shù)研發(fā)情況

隨著技術(shù)的發(fā)展，新材料、新技術(shù)、新工藝在眼表植入式醫(yī)療器械領(lǐng)域不斷應(yīng)用，領(lǐng)扣型人工角膜、生物結(jié)膜、組織工程角膜等前沿技術(shù)成為業(yè)內(nèi)研發(fā)熱點。

領(lǐng)扣型人工角膜

患者眼部遭受嚴重角膜化學(xué)傷、熱燒傷后，常因角膜混濁伴角膜新生血管化而致盲，接受常規(guī)人角膜供體移植術(shù)是患者復(fù)明的有效途徑，但該手術(shù)術(shù)后免疫排斥反應(yīng)發(fā)生率高達65%。行人角膜供體移植術(shù)后發(fā)生免疫排斥反應(yīng)的患者為高危角膜移植病例，植入由人工合成材料制成的人工角膜是其復(fù)明的有效手段。

國際上，人工角膜主要有波士頓型人工角膜和骨齒型人工角膜兩種。近年來，日本和印度均有本土研制的人工角膜上市。我國尚未有由人造材料合成的人工角膜獲批上市。

目前，我國已有企業(yè)正在發(fā)力研制領(lǐng)扣型人工角膜。該產(chǎn)品根據(jù)我國患者角膜及眼表結(jié)構(gòu)特點自主研發(fā)生產(chǎn)，可按照患者眼軸長度選擇對應(yīng)的光焦度，其表面光潔度、光學(xué)偏心、光譜透過率、分辨率等物理化學(xué)及光學(xué)指標均已達到國際領(lǐng)先水平，生產(chǎn)工藝及檢驗設(shè)備均已申請專利保護。2019年7月，在前期醫(yī)療器械注冊檢驗和動物試驗都取得滿意結(jié)果的基礎(chǔ)上，該領(lǐng)扣型人工角膜的臨床試驗在山東省眼科醫(yī)院、中國人民解放軍總醫(yī)院、中山大學(xué)中山眼科中心、復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院等6家臨床試驗機構(gòu)陸續(xù)展開。患者視力在術(shù)后都恢復(fù)到0.1以上，療效評價超過世界衛(wèi)生組織的脫盲標準。

我國角膜盲患者基數(shù)大，有80萬重度角膜盲存量患者可望通過領(lǐng)扣型人工角膜植入術(shù)復(fù)明。在產(chǎn)品進入市場之初，如何穩(wěn)步進行市場深耕是關(guān)鍵問題。

生物結(jié)膜

目前，國內(nèi)外對于眼結(jié)膜缺損疾病的治療，輕度患者可用自體結(jié)膜移植進行修復(fù)；重度患者只能通過羊膜移植手術(shù)進行治療，但羊膜在眼表維持2~3周后便會自行溶解，因此只能作為臨時的結(jié)膜替代物，并不能從根本上解決結(jié)膜缺損的問題。因此，尋找可靠安全的結(jié)膜替代物，是治療結(jié)膜缺損相關(guān)疾病的良好途徑。

現(xiàn)階段，北京一家企業(yè)正在研發(fā)一款生物結(jié)膜覆蓋物，該產(chǎn)品取材于豬眼結(jié)膜，經(jīng)過脫細胞處理、去除抗原物質(zhì)，利用鈷-60輻照滅菌制備而成。作為結(jié)膜的替代物，該產(chǎn)品可用于治療多種原因引起的眼表上皮和結(jié)膜損傷，并可在手術(shù)移植后逐漸與自體結(jié)膜組織整合為一體，最終形成與正常結(jié)膜相似的結(jié)構(gòu)和功能。目前，根據(jù)醫(yī)療器械生物學(xué)評價系列標準的要求，該產(chǎn)品已完成臨床前生物安全性評價和病毒滅活驗證，均符合標準列明的各種毒性試驗要求，也已完成北京市醫(yī)療器械檢驗所的注冊檢驗。

組織工程角膜

支架材料、角膜種子細胞和植入后的眼表微環(huán)境是構(gòu)建組織工程角膜的3個必備條件。成功構(gòu)建組織工程角膜植片，需具備2個核心要素：一是接種自我更新能力強的干細胞（目前臨床上能成功應(yīng)用的只有角膜上皮干細胞）；二是制備出與種子細胞及微環(huán)境都具有良好生物相容性的細胞生物材料支架。

現(xiàn)階段，用于制備組織工程角膜的種子細胞主要有胚胎干細胞、原代培養(yǎng)細胞、成體干細胞及轉(zhuǎn)染細胞系細胞。其中，胚胎干細胞的功能問題、轉(zhuǎn)染細胞系細胞潛在的致瘤風(fēng)險、原代培養(yǎng)細胞的數(shù)量有限，以及成體干細胞誘導(dǎo)分化率低等問題，是限制這些細胞在組織工程角膜中得以廣泛應(yīng)用的主要因素。

常見的組織工程角膜支架材料有天然生物材料、天然高分子材料及合成高分子材料，但目前人工合成高分子材料仍未能完全具備天然角膜復(fù)雜的三維結(jié)構(gòu)。

組織工程角膜是我國眼科重點研發(fā)領(lǐng)域，相關(guān)法規(guī)和指導(dǎo)文件陸續(xù)出臺。鑒于組織工程角膜的構(gòu)建和植入對操作者的專業(yè)技術(shù)水平提出了很高要求，因此，探索建立干細胞產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)基地或是促進產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展的有效途徑。

02、已上市產(chǎn)品盤點

目前，我國已有多款脫細胞角膜基質(zhì)/植片及生物羊膜產(chǎn)品獲批上市，滿足了部分眼表疾病患者的臨床需求。

脫細胞角膜基質(zhì)/植片

脫細胞角膜基質(zhì)/植片由豬眼角膜經(jīng)物理、化學(xué)和酶消化等方法盡可能地去除細胞和抗原成分，經(jīng)病毒滅活等工藝制備而成。適用于用藥無效的尚未穿孔角膜潰瘍的治療，以及角膜穿孔的臨時性覆蓋。脫細胞角膜基質(zhì)/植片由豬角膜的前彈力層和部分基質(zhì)層組成，主要成分為膠原蛋白。研究發(fā)現(xiàn)，豬角膜解剖結(jié)構(gòu)和人角膜相似。此外，豬角膜制備角膜基質(zhì)具有一定優(yōu)勢，如相比人角膜，豬角膜來源豐富、質(zhì)量可控可溯源，且豬攜帶的病毒不太容易傳染給人類。

據(jù)國家藥監(jiān)局相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計，目前我國已獲注冊證的脫細胞角膜基質(zhì)/植片生產(chǎn)企業(yè)主要有2015年獲證的深圳艾尼爾角膜工程有限公司、2016年獲證的廣州優(yōu)得清生物科技有限公司及2019年獲證的青島中皓生物工程有限公司。目前，廣州悅清再生醫(yī)學(xué)科技有限公司、廣州中大醫(yī)療器械有限公司、廣州新誠生物科技有限公司、陜西瑞盛生物科技有限公司等有同類產(chǎn)品正在申報注冊中。

生物羊膜

羊膜是胎盤的最內(nèi)層，是上皮細胞互相連接構(gòu)成的薄膜，含有生長因子等物質(zhì)，表面光滑，無血管及淋巴管，富有韌性，厚0.02~0.5mm。羊膜基質(zhì)層含有大量Ⅰ、Ⅳ、Ⅴ型膠原蛋白、纖維黏連蛋白及層黏連蛋白等成分，可促進角膜上皮細胞爬行和覆蓋，抑制炎癥狀態(tài)下角膜新生血管形成，具有抗炎、抗菌等功能，在眼表疾病的臨床治療中表現(xiàn)出良好療效，是一種理想的再生型修復(fù)材料。相比于人體羊膜，生物羊膜可以規(guī)避產(chǎn)品滅菌滅病毒、可溯性等方面的風(fēng)險，且貨架期比較長，保存方便。

根據(jù)國家藥監(jiān)局相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計，目前已獲注冊證的用于眼表疾病治療的生物羊膜生產(chǎn)企業(yè)有2家，分別為江西瑞濟生物工程技術(shù)股份有限公司和廣州瑞泰生物科技有限公司。

03、加強人才培養(yǎng) 打破發(fā)展瓶頸

對于眼部化學(xué)傷急性期，羊膜移植已經(jīng)成為首選的手術(shù)治療方式之一。在眼部化學(xué)傷早中期進行羊膜移植術(shù)能很好地促進眼表上皮化，減少患眼炎性反應(yīng)，抑制后期瘢痕所致的并發(fā)癥。生物羊膜產(chǎn)品的上市，極大方便了臨床醫(yī)院尤其是基層臨床醫(yī)院對眼部化學(xué)傷患者的救治。

脫細胞角膜基質(zhì)/植片的適用范圍主要是板層角膜移植，角膜內(nèi)皮細胞正常的患者才能使用。目前，脫細胞角膜基質(zhì)/植片產(chǎn)品在國內(nèi)上市周期為5年左右，國際上未見同類產(chǎn)品上市。醫(yī)生和患者的認可度及培訓(xùn)力度仍然不夠，制約了產(chǎn)品的使用。

脫細胞角膜基質(zhì)/植片、生物羊膜等眼表植入式醫(yī)療器械為以視功能重建為核心的眼表重建提供了產(chǎn)業(yè)化支持，目前處在市場培育推廣階段。未來，角膜盲患者進行復(fù)明手術(shù)時，會得到整體化解決方案。比如，在植入領(lǐng)扣型人工角膜時，可以將脫細胞角膜基質(zhì)/植片或者組織工程角膜作為載體角膜，術(shù)后可以通過生物羊膜或者生物結(jié)膜覆蓋以促進載體角膜的上皮化。

眼表植入式醫(yī)療器械具有較好應(yīng)用前景，但與此同時，我國眼科醫(yī)生資源緊缺，人均資源占有量不及世界平均水平，眼科醫(yī)生數(shù)量特別是角膜科醫(yī)生數(shù)量的不足，是制約眼表植入式醫(yī)療器械市場發(fā)展的重要因素。