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 概念：官方解釋為持續(xù)工藝確認(rèn)CPV （Continued Process Verfication )，就是在產(chǎn)品生命周期中，對商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)控和趨勢分析，以確保工藝和產(chǎn)品質(zhì)量始終處于受控狀態(tài)。

持續(xù)性工藝確認(rèn)要做些什么，為什么要進(jìn)行？

持續(xù)工藝確認(rèn)是確保工藝在經(jīng)過驗(yàn)證后，在日常商業(yè)化生產(chǎn)過程中，保持工藝的驗(yàn)證（受控）狀態(tài)。實(shí)際上不是所有的工藝變化的來源，都能在階段1（工藝設(shè)計(jì)）和階段2（工藝確認(rèn)）中達(dá)到預(yù)期的體現(xiàn)，持續(xù)對工藝的過程監(jiān)控就是的生產(chǎn)過程中發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)中一些不可預(yù)期事件或趨勢，可能提示工藝控制問題，并有機(jī)會獲得工藝改進(jìn)機(jī)會。

 在產(chǎn)品生命周期中，隨著企業(yè)對工藝的理解和工藝性能控制水平不斷提高，應(yīng)當(dāng)對持續(xù)工藝確認(rèn)的范圍和頻率進(jìn)行周期性的審核和調(diào)整。持續(xù)工藝確認(rèn)的結(jié)果會顯示工藝和產(chǎn)品的趨勢，可以用來支持產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析。

這個概念通常被這樣誤解？

法規(guī)中有提到說“若企業(yè)尚未開展持續(xù)工藝確認(rèn)，則應(yīng)該定期開展工藝再驗(yàn)證。對已開展有效的持續(xù)工藝確認(rèn)的企業(yè)，則不必要求工藝再驗(yàn)證。”日常工作中聽到有部分企業(yè)人員將持續(xù)工藝確認(rèn)理解為“持續(xù)工藝確認(rèn)”與“工藝再驗(yàn)證”這兩者二選一執(zhí)行即可，其實(shí)這樣理解是錯誤的。

持續(xù)工藝確認(rèn)階段并非是原來所有的回顧性驗(yàn)證或者年度回顧，它更加強(qiáng)調(diào)工藝驗(yàn)證的持續(xù)狀態(tài)，即持續(xù)的工藝驗(yàn)證并非只局限于在每年年底或者只是選擇多批的產(chǎn)品進(jìn)行分析，而是時刻對產(chǎn)品工藝數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，確保通過這種連續(xù)不斷的跟蹤，能夠及時發(fā)現(xiàn)工藝中的缺陷，并及時糾正。

有許多情況下會引發(fā)工藝再驗(yàn)證，例如監(jiān)管部門的要求、原輔料及直接接觸產(chǎn)品的包裝材料發(fā)生變更、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境、場地變更，生產(chǎn)工藝、檢驗(yàn)方法等發(fā)生改變時都需要進(jìn)行工藝再驗(yàn)證，在GMP附錄《確認(rèn)與驗(yàn)證》有明確規(guī)定，在產(chǎn)品生命周期中，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行持續(xù)工藝確認(rèn)，對商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)控和趨勢分析，以確保工藝和產(chǎn)品質(zhì)量始終處于受控狀態(tài)。關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行再驗(yàn)證，確保其能夠達(dá)到預(yù)期效果，從法規(guī)層面我們可以看出二者不替代。

持續(xù)工藝確認(rèn)主要是對商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)控和趨勢分析，以確保工藝和產(chǎn)品質(zhì)量始終處于受控狀態(tài)。在產(chǎn)品生命周期中，隨著企業(yè)對工藝的理解和工藝性能控制水平的變化，應(yīng)當(dāng)對持續(xù)工藝確認(rèn)的范圍和頻率進(jìn)行周期性的審核和調(diào)整。持續(xù)工藝確認(rèn)的分析結(jié)果會顯示工藝和產(chǎn)品的趨勢，可以用來支持產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析。

持續(xù)工藝確認(rèn)的范圍和頻率，應(yīng)對持續(xù)工藝確認(rèn)的范圍和頻率進(jìn)行周期性的審核和調(diào)整。持續(xù)工藝確認(rèn)至關(guān)重要的是要有一個或多個系統(tǒng)，用來探測所設(shè)計(jì)的工藝的正常波動或漂移和探測工藝的異常波動或漂移，并建立適當(dāng)?shù)臋z測、控制和緩和策略以及適當(dāng)?shù)膱?bào)警與行動限。

如何應(yīng)用持續(xù)性工藝確認(rèn)？

持續(xù)性工藝確認(rèn)的內(nèi)容及要收集的數(shù)據(jù)資料包括但不限于以下這些：原輔料質(zhì)量狀況，包括供應(yīng)商情況，購入物料批次，檢驗(yàn)情況，應(yīng)特別注意不合格情況。半成品、成品質(zhì)量情況，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變化，質(zhì)量指標(biāo)CQA如水分、含量等的趨勢。工藝性能指標(biāo)趨勢CPP如含量做控制圖、裝量做過程能力。異常報(bào)告，質(zhì)量投訴、不良反應(yīng)報(bào)告、偏差/CAPA、工藝偏離報(bào)告、產(chǎn)率差異等其他異常報(bào)告；硬件變化，設(shè)備的更換、維修、維護(hù)、校驗(yàn)情況及評價(jià)；廠房設(shè)施、公用系統(tǒng)、設(shè)備、儀器（校驗(yàn)情況）

持續(xù)工藝確認(rèn)過程中數(shù)據(jù)分析方法，持續(xù)工藝確認(rèn)中對哪些數(shù)據(jù)，使用什么樣的分析，有無預(yù)定的標(biāo)準(zhǔn)，是什么（如含量趨勢使用PPK＞1.0）。通常需要根據(jù)工序中參數(shù)性質(zhì)進(jìn)行選擇。期間收集的信息應(yīng)能證明產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性在整個工藝過程中處于受控狀態(tài)，能評估工藝的穩(wěn)定性與工藝能力。

建議由統(tǒng)計(jì)學(xué)專員或經(jīng)過充分培訓(xùn)的人員來開發(fā)制定用于衡量與評價(jià)工藝穩(wěn)健性和工藝能力的數(shù)據(jù)收集方案、統(tǒng)計(jì)方法和程序（如minitab JMP Excel等）。

建議這些數(shù)據(jù)應(yīng)進(jìn)行趨勢統(tǒng)計(jì)并由經(jīng)過培訓(xùn)的人員進(jìn)行審核，并經(jīng)質(zhì)量部門審核和批準(zhǔn)。

持續(xù)工藝確認(rèn)程序應(yīng)說明如何進(jìn)行趨勢分析和計(jì)算，探測工藝波動或漂移、偏離。并確定其根本原因（Root cause）。詳細(xì)檢查批間和批內(nèi)的變異，可作為持續(xù)工藝確認(rèn)評估的方法之一。

在工藝確認(rèn)階段完成后，對工藝參數(shù)和質(zhì)量屬性進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測和/或取樣，直到獲得足夠數(shù)據(jù)可以用于評估顯著性漂移?？山邮軜?biāo)準(zhǔn)（適當(dāng)時），確定日常監(jiān)測可接受標(biāo)準(zhǔn)，持續(xù)工藝確認(rèn)附加取樣的可接受標(biāo)準(zhǔn)，日常監(jiān)測多為取樣做一次/二次檢查，得出一個平均數(shù)值結(jié)果，這樣單值不利于對相關(guān)參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，故對個別關(guān)鍵工序可能采取多點(diǎn)取樣、檢查，以滿足統(tǒng)計(jì)分析要求，但這時的檢查項(xiàng)目必須明確，如混合均勻性，在附加取樣時，采用多點(diǎn)取樣、檢查水分的形式進(jìn)行。

 OOT 和OOS 結(jié)果及處理策略， 持續(xù)確認(rèn)期間，發(fā)生的OOT/OOS情況匯總及處理策略。每年在年度回顧時定期進(jìn)行評審，當(dāng)發(fā)生重大偏差等嚴(yán)重性高的事件時也應(yīng)進(jìn)行工藝或產(chǎn)品評審。生產(chǎn)、質(zhì)量、監(jiān)管部門溝通評審控制策略的法規(guī)符合性。

持續(xù)工藝確認(rèn)測試計(jì)劃再評審時限

按每一階段持續(xù)工藝確認(rèn)中確定的CPP和/或CQA，做控制圖或Cpk/PPk，判斷是否符合預(yù)定要求（工藝是否穩(wěn)定、能力好壞、趨勢好壞），以確定后續(xù)持續(xù)工藝確認(rèn)的測試計(jì)劃（是繼續(xù)下一階段，還是需重新制定限度參數(shù)等）。

建立控制限的參數(shù)選擇，主要對關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析以制定控制限、CPK/PPK等。

持續(xù)工藝確認(rèn)出現(xiàn)異常時的處理原則

假如多次出現(xiàn)工藝監(jiān)測異常，可能要返回到現(xiàn)代工藝驗(yàn)證的第一階段或變更工藝后進(jìn)行第二階段的確認(rèn)。某些變更后沒有進(jìn)行工藝驗(yàn)證的情況需要加強(qiáng)監(jiān)測（加大頻率等），對認(rèn)知度成熟的產(chǎn)品（如老產(chǎn)品）可以用產(chǎn)品質(zhì)量回顧的形式實(shí)現(xiàn)持續(xù)工藝確認(rèn)。對于新產(chǎn)品，產(chǎn)品認(rèn)知度相對較低，必需增加持續(xù)的取樣監(jiān)測（增加取樣檢測項(xiàng)目和頻率），這取決于產(chǎn)品及其工藝的復(fù)雜程度、工藝一致性、自動化的程度等。

若多次因工藝漂移而失控，說明過去的控制策略失效了。好的工藝設(shè)計(jì)及開發(fā)應(yīng)該能夠預(yù)見重要的變異來源，并建立適當(dāng)?shù)臋z測、控制或緩和策略以及適當(dāng)?shù)膱?bào)警與行動限。對工藝漂移、偏離進(jìn)行定期的評估，可能會對取樣和/或監(jiān)測做出相應(yīng)的調(diào)整。