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摘 要

Abstract

 

本文通過回顧國家藥品監(jiān)督管理局2016~2019 年醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)督抽查情況，歸納臨床試驗過程中存在的主要問題，并探討和分析問題產(chǎn)生的原因，同時提出解決問題的建議和措施，旨在為醫(yī)療器械臨床試驗參與各方如何避免類似問題提供參考，從而提高臨床試驗質(zhì)量。

 

Though an overview of the random inspections of medical device clinical trials conducted by the National Medical Products Administration from 2016 to 2019, this paper summarizes the main problems of medical device clinical trials, analyzes the causes of the problems,and puts forward countermeasures. The aim of this paper is to provide information for stakeholders in medical deviceclinical trials to avoid similar problems and to improve the quality of clinical trials.

 

 

關(guān)鍵詞

Key words

 

醫(yī)療器械；臨床試驗；監(jiān)督抽查；問題；分析

 

medical device; clinical trial; random inspection; findings; analysis

 

醫(yī)療器械臨床試驗數(shù)據(jù)是支持醫(yī)療器械上市的重要依據(jù)，臨床試驗數(shù)據(jù)是否真實可靠，決定了上市后醫(yī)療器械的有效性和安全性。2016~2019 年，國家藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱國家藥監(jiān)局）共開展了8 批醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)督抽查工作，80 個醫(yī)療器械注冊申請項目接受了臨床試驗現(xiàn)場檢查。本文通過回顧國家藥監(jiān)局2016~2019 年醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)督抽查情況，歸納臨床試驗過程中存在的主要問題，并探討和分析了問題產(chǎn)生的原因，同時提出解決問題的建議和措施，旨在為醫(yī)療器械臨床試驗參與各方如何避免類似問題提供參考，從而提高臨床試驗質(zhì)量。

 

一、檢查依據(jù)和檢查內(nèi)容

 

為貫徹落實《國務院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》[1] 要求，加強醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)督管理，2016 年6 月，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《關(guān)于開展醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)督抽查工作的通告（2016 年第98 號）》[2]，對在審的醫(yī)療器械臨床試驗數(shù)據(jù)真實性、合規(guī)性開展監(jiān)督抽查，查處臨床試驗違法違規(guī)尤其是弄虛作假行為；注冊申請人如認為其注冊申請臨床試驗數(shù)據(jù)存在真實性和嚴重合規(guī)性問題的，可以申請自行撤回。公告發(fā)布后，對業(yè)界發(fā)揮了很大的震懾作用。通過自查，291 家企業(yè)主動申請撤回524 個醫(yī)療器械注冊申請項目[2-6]。

 

為明確現(xiàn)場檢查的標準，國家藥監(jiān)局根據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》《醫(yī)療器械注冊管理辦法》《體外診斷試劑注冊管理辦法》《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》以及《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導原則》等法規(guī)文件要求。2018 年，隨著《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》的頒布實施，國家藥監(jiān)局發(fā)布了《國家藥監(jiān)局綜合司關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械臨床試驗檢查要點及判定原則的通知》[7]，對醫(yī)療器械臨床試驗檢查要點進行了修訂，并細化了檢查結(jié)果的判定原則，并用于指導對臨床試驗項目的現(xiàn)場檢查和臨床試驗各方對臨床試驗項目的自查。

 

現(xiàn)場檢查內(nèi)容包括臨床試驗的批準及備案情況、臨床試驗機構(gòu)資質(zhì)、受試者保護、研究者對臨床試驗方案的依從性、申辦方的履行職責情況、臨床試驗相關(guān)記錄、臨床試驗用醫(yī)療器械及生物樣本的管理，以及臨床試驗樣品研制環(huán)節(jié)等，以確保臨床試驗符合我國的相關(guān)法律法規(guī)要求、受試者的安全和權(quán)益得到了充分的保護、提交的臨床試驗數(shù)據(jù)真實完整可靠。醫(yī)療器械臨床試驗方案和SOP 也是臨床試驗現(xiàn)場檢查的重要依據(jù)。

 

醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)督檢查采用回顧性檢查方式，對注冊申請的在審臨床試驗項目進行抽查。抽查范圍包括所有境內(nèi)第三類醫(yī)療器械和在中國境內(nèi)開展臨床試驗的進口注冊申請醫(yī)療器械。結(jié)合審評情況，綜合考慮申報品種的風險程度、進口境內(nèi)申請量比例、申請人情況、臨床試驗機構(gòu)規(guī)模、地域和承擔項目數(shù)量等因素選擇被檢查品種。2016~2019年，共抽查在審品種80 個，涉及臨床試驗機構(gòu)162 家。按產(chǎn)品類別分，醫(yī)療器械65 個，診斷試劑15 個；按申請人分，國內(nèi)品種62 個，進口品種18 個。國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗中心（以下簡稱核查中心）根據(jù)抽查品種情況，對其中的10 個品種開展了產(chǎn)品研發(fā)、臨床試驗樣品和注冊檢驗樣品的真實性核查。經(jīng)現(xiàn)場檢查，共發(fā)現(xiàn)15 個品種存在真實性問題[8-14]，涉及臨床試驗機構(gòu)21 家。按產(chǎn)品類別分，醫(yī)療器械6 個，診斷試劑9 個；按申請人分，國內(nèi)品種10 個，進口品種5 個。

 

對存在真實性問題的，國家藥監(jiān)局給予公開曝光，并依據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》《醫(yī)療器械注冊管理辦法》《體外診斷試劑注冊管理辦法》等相關(guān)規(guī)定，對相應醫(yī)療器械注冊申請不予注冊，并自不予注冊之日起一年內(nèi)不予再次受理。不涉及真實性但存在合規(guī)性問題的，結(jié)合注冊申請資料和臨床試驗監(jiān)督檢查發(fā)現(xiàn)的問題，對注冊申請項目的安全性和有效性進行綜合評價，按照相關(guān)規(guī)定開展審評審批。

 

二、現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)的主要問題

 

上述80 個品種的現(xiàn)場檢查，共發(fā)現(xiàn)問題982 個，平均每個品種12.3 個。按品種分，醫(yī)療器械共發(fā)現(xiàn)問題865 個，平均每個品種13.3 個；診斷試劑共發(fā)現(xiàn)問題117 個，平均每個品種7.8 個。

 

為了明確各類問題的發(fā)生比例，按臨床試驗前準備、受試者權(quán)益保障、臨床試驗方案執(zhí)行、試驗用產(chǎn)品管理、生物樣本管理、臨床試驗記錄和試驗數(shù)據(jù)溯源等7 個方面對發(fā)現(xiàn)問題進行歸類和排序。如圖1 所示，在醫(yī)療器械臨床試驗中，發(fā)生最多的問題是原始記錄不完整（29.36%）、生物樣本管理（18.27%）和試驗用醫(yī)療器械管理（16.65%）。如圖2 所示，在診斷試劑臨床試驗中，發(fā)生最多的問題是數(shù)據(jù)不一致或不能溯源（36.75%）、偏離臨床試驗方案（25.64%）和原始記錄不完整（15.38%）。

 

臨床試驗中的問題主要集中在以下幾個方面：

 

1. 原始記錄不完整

 

原始記錄是臨床試驗數(shù)據(jù)和結(jié)果的源頭，沒有記錄就沒有發(fā)生。臨床試驗記錄應真實、準確、及時和完整，編造原始記錄或記錄不完整、數(shù)據(jù)不一致或不能溯源，均會導致臨床試驗結(jié)果不可靠，影響注冊申請項目的審評審批。醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)督檢查中存在部分試驗原始記錄不完整或過于簡單等情況，如受試者病史、診斷信息不完整，不能確認受試者是否符合入組標準；原始病歷中受試者使用試驗用產(chǎn)品的信息不完整，不能確認受試者的具體使用情況；受試者隨訪記錄不完整，無法確認隨訪結(jié)果的真實、可靠性；不良事件/ 嚴重不良事件、合并用藥收集不完整，影響對產(chǎn)品安全性、有效性的判定。

 

2. 數(shù)據(jù)不一致或不能溯源

 

按照《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）要求，臨床試驗的原始數(shù)據(jù)、CRF、統(tǒng)計報告和總結(jié)報告的數(shù)據(jù)應保持一致，不一致的應有合理理由?，F(xiàn)場檢查中，發(fā)現(xiàn)部分數(shù)據(jù)未保持一致，如原始病歷與數(shù)據(jù)庫中的受試者癥狀體征、療效判定、不良事件、合并用藥、隨訪情況不一致，統(tǒng)計分析報告與臨床試驗總結(jié)報告的數(shù)據(jù)不一致，或者作為注冊申請資料的臨床試驗總結(jié)報告與臨床試驗機構(gòu)存檔的不一致。上述情況有些是由于疏忽造成的，有些則屬于不合理的修改，如故意刪除不良事件的信息或無理由地修改療效判定的結(jié)果。原始數(shù)據(jù)溯源是現(xiàn)場檢查的重要部分，如果原始數(shù)據(jù)無法溯源則可能判定為存在真實性問題。例如，檢驗科、B 超、心電圖、CT 等檢查檢驗結(jié)果在原始儀器上無源數(shù)據(jù)或與源數(shù)據(jù)不一致，不同受試者的檢測值異常雷同等。

 

3. 偏離臨床試驗方案

 

研究者應當嚴格遵循臨床試驗方案，未經(jīng)申辦者和倫理委員會的同意，不得偏離方案或者實質(zhì)性改變方案。偏離臨床試驗方案，會干擾醫(yī)療器械安全性和有效性的客觀評價，獲得的臨床試驗數(shù)據(jù)可能無法用于統(tǒng)計分析，從而導致臨床試驗失敗；同時，受試者的合法權(quán)益也無法得到全面保障。如發(fā)生方案偏離，應如實記錄，并按照要求報告?zhèn)惱砦瘑T會。例如，篩選的受試者未能提供方案需要的病理及影像學資料，或符合排除標準，但仍然正常入組；不同臨床試驗機構(gòu)采用的評價標準不一致，但未予以說明；受試者未按照隨機表進行隨機；受試者未按方案要求進行隨訪或隨訪時間超窗；受試者使用了方案禁止使用的同類產(chǎn)品等。對體外診斷試劑來說，還存在檢測結(jié)果不一致時未按方案規(guī)定進行復測；試驗用樣本為同一患者同一日期或不同日期采集的陽性樣本；試驗用樣本凍存時間超出方案規(guī)定時間；樣本的編盲人員與試驗人員未分別設置；臨床試驗檢測人員不符合資質(zhì)要求等。

 

4. 臨床試驗用產(chǎn)品管理不規(guī)范

 

臨床試驗用產(chǎn)品的管理是臨床試驗過程中非常重要的一部分，常見問題包括臨床試驗用產(chǎn)品的運輸、交接、儲存等記錄未保存或信息不完整；臨床試驗用產(chǎn)品與注冊申報產(chǎn)品的規(guī)格型號不一致；儀器使用記錄不完整或記錄不一致；儀器操作系統(tǒng)中的信息缺失或不完整。

 

5. 生物樣本管理不規(guī)范

 

生物樣本管理應做到全程可追溯。常見的問題包括生物樣本的交接、保存、使用、留存和銷毀等記錄不完整，生物樣本的保存條件不符合要求。

 

6. 其他

 

除以上情況外，其他常見的問題還包括臨床試驗項目或臨床試驗機構(gòu)未按照規(guī)定備案，臨床試驗或其修訂版未通過倫理委員會審查批準，知情同意書簽署不規(guī)范，個別研究者不具備相應的資質(zhì)，臨床試驗前培訓不符合要求等。

 

三、分析和思考

 

總體來看，隨著醫(yī)療器械臨床試驗相關(guān)法規(guī)的不斷完善，監(jiān)督抽查工作的持續(xù)開展，申辦者的責任意識不斷加強，研究者的經(jīng)驗逐步增加，我國的醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量將不斷提高。但由于醫(yī)療器械臨床試驗的特殊性，以及創(chuàng)新醫(yī)療器械的不斷出現(xiàn)，臨床試驗的管理和實施仍需要各方共同努力，以滿足公眾的用械安全。筆者認為包括以下幾個方面：

 

（1） 申辦者負責發(fā)起、申請、組織、監(jiān)查臨床試驗，并對臨床試驗的真實性、可靠性負責。隨著創(chuàng)新醫(yī)療器械的不斷出現(xiàn)，臨床試驗組織管理的難度將進一步增大，對申辦者的要求將進一步提高。申辦者應發(fā)揮責任主體作用，建立并持續(xù)完善臨床試驗質(zhì)量管理體系，加強對臨床試驗質(zhì)量管理。

 

申辦者應根據(jù)試驗用醫(yī)療器械的特性，選擇合適的臨床試驗機構(gòu)和研究者；按照臨床試驗方案制定相應的SOP，對參加臨床試驗人員進行臨床試驗方案、SOP 等方面的統(tǒng)一培訓，使研究者更加了解和熟悉試驗用醫(yī)療器械的技術(shù)性能及操作方法，更好地保護受試者安全和權(quán)益。針對臨床試驗主觀評價指標，申辦者應制定統(tǒng)一的評估標準，減少不同研究者之間操作誤差，確保臨床試驗結(jié)果的一致性。此外，申辦者應根據(jù)醫(yī)療器械的試驗設計及其影響因素，評估臨床試驗風險環(huán)節(jié)，建立基于風險的監(jiān)查，對臨床試驗全過程進行有效監(jiān)督，及時發(fā)現(xiàn)、糾正臨床試驗中存在的問題，保證臨床試驗的實施符合法律法規(guī)和試驗方案的要求，確保受試者安全和臨床試驗數(shù)據(jù)準確可靠。

 

（2） 臨床試驗機構(gòu)和研究者應落實各自職責，保證臨床試驗質(zhì)量。臨床試驗機構(gòu)是受試者權(quán)益保護的責任主體和臨床試驗項目的直接管理者，應確保臨床試驗的科學性和倫理合理性，審查和監(jiān)督臨床試驗的實施，保護受試者權(quán)益，持續(xù)提高臨床試驗質(zhì)量。臨床試驗機構(gòu)應具有醫(yī)療器械臨床試驗管理部門，配備適宜的管理人員和辦公條件；建立并完善醫(yī)療器械臨床試驗管理制度和SOP ；重視并加強對臨床試驗管理部門人員和研究者的醫(yī)療器械臨床試驗相關(guān)法規(guī)和專業(yè)知識培訓與考核，提高機構(gòu)規(guī)范化管理和研究者臨床試驗水平。臨床試驗機構(gòu)應采取有效措施，充分調(diào)動研究者積極性，提高研究者對臨床試驗方案和SOP 的依從性；及時糾正臨床試驗中存在的問題，跟蹤監(jiān)督至整改落實到位；針對臨床試驗的薄弱環(huán)節(jié)，開展有針對性的培訓，避免類似問題重復發(fā)生。

 

研究者是臨床試驗的實施者，也是保證臨床試驗質(zhì)量的源頭, 其專業(yè)水平和責任心決定著臨床試驗質(zhì)量。研究者應確保所有參加臨床試驗人員熟悉醫(yī)療器械臨床試驗有關(guān)規(guī)定，具有醫(yī)療器械臨床試驗所需的專業(yè)知識和經(jīng)驗；監(jiān)督臨床試驗實施及所有參加臨床試驗人員履行其工作職責，并采取有效措施對臨床試驗中出現(xiàn)的問題進行管理和改進。臨床試驗過程中，應嚴格執(zhí)行臨床試驗方案和SOP，盡量規(guī)范化操作，避免臨床試驗結(jié)果產(chǎn)生偏倚；對于受試者在臨床試驗和隨訪期間出現(xiàn)的不良事件，應及時做出臨床判斷，采取妥善的治療和處理措施，保障受試者在試驗期間的安全；發(fā)生嚴重不良事件的，應對受試者采取適當?shù)闹委煷胧?，同時按要求進行書面報告；受試者存在合并疾病需要治療和處理時，應避免使用可能干擾臨床試驗結(jié)果或者受試者安全的合并用藥；如實記錄臨床試驗結(jié)果，確保臨床試驗數(shù)據(jù)真實、完整和準確。

 

（3） 近年來，國家藥監(jiān)局高度重視醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)督管理工作，監(jiān)督抽查作為監(jiān)管的重要方式和手段，對確保臨床試驗數(shù)據(jù)質(zhì)量、提高臨床試驗水平，發(fā)揮了極為重要的作用。一方面通過公開曝光，嚴厲打擊了臨床試驗弄虛作假行為，凈化了臨床試驗環(huán)境，確保了醫(yī)療器械臨床試驗數(shù)據(jù)真實可靠；同時，對整個醫(yī)療器械臨床試驗行業(yè)形成高壓態(tài)勢，起到了“利劍高懸”的震懾作用，促使臨床試驗各方嚴格按照國家法律法規(guī)開展醫(yī)療器械臨床試驗。另一方面通過查找臨床試驗中存在的問題和薄弱環(huán)節(jié)，防范和化解臨床試驗風險；同時促進參與臨床試驗各方對臨床試驗質(zhì)量的重視，引導其改進和完善臨床試驗質(zhì)量管理體系，提高臨床試驗水平，從而推動我國醫(yī)療器械行業(yè)的發(fā)展和創(chuàng)新。

 

2018 年1 月1 日起， 醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)實行備案管理，截止到2020 年底，已備案機構(gòu)967 家。為提高機構(gòu)整體水平，國家藥監(jiān)局組織開展了多次專項培訓，極大提高了醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)的管理水平和臨床試驗水平。今后，在進一步加強這類培訓的基礎上，建議建立統(tǒng)一的臨床試驗機構(gòu)信用檔案，運用信息化手段實施智慧監(jiān)管，加強對問題較多和有不良行為記錄的臨床試驗機構(gòu)監(jiān)管，重點監(jiān)督其對重大問題的整改落實情況。

 

隨著我國藥品醫(yī)療器械審評審批制度的深入推進，法律法規(guī)和指導原則的不斷完善，必將推動我國臨床試驗水平加速與國際接軌，促進醫(yī)療器械行業(yè)的健康發(fā)展。