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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2021-03-23 13:59
1、標(biāo)題：關(guān)于研制現(xiàn)場(chǎng)核查的相關(guān)問(wèn)題
咨詢(xún)內(nèi)容：老師您好，想咨詢(xún)一下：申辦方委托藥學(xué)研究公司進(jìn)行藥學(xué)研究，向其贈(zèng)送原料、輔料、包材用于研究，對(duì)于受托的藥學(xué)研究公司，其是否需要留存原輔包的所有資質(zhì)證明文件，包括合同、發(fā)票、批準(zhǔn)證明文件等（復(fù)印件），還是有相應(yīng)的贈(zèng)送證明即可，研制現(xiàn)場(chǎng)核查時(shí)核查老師是如何要求的，望老師給予指導(dǎo)，謝謝！
回復(fù)：您好，您提及的這些這些證明文件都應(yīng)當(dāng)保留，特別是證明關(guān)鍵批次樣品試制所用的原輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器等具有合法來(lái)源的（如供貨協(xié)議、發(fā)票等），并與申報(bào)資料一致。研制現(xiàn)場(chǎng)核查時(shí)，企業(yè)應(yīng)能提供以追溯。
2、標(biāo)題：環(huán)境監(jiān)測(cè)表面取樣必須有棉簽擦拭取樣嗎？
咨詢(xún)內(nèi)容：無(wú)菌藥品附錄中提到，應(yīng)當(dāng)對(duì)微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，監(jiān)測(cè)方法包括：沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法、表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）等，日常生產(chǎn)中對(duì)于C+A下，無(wú)菌隔離器的表面微生物的取樣可不可以只用接觸碟法、不用棉簽擦拭法？
回復(fù)：您好！表面微生物的檢測(cè)方法必須考慮取樣的準(zhǔn)確性和代表性，基本的監(jiān)測(cè)方法有接觸碟法、擦拭法以及表面沖洗法，取樣的準(zhǔn)確性受收集和處理樣品的過(guò)程影響。各種取樣方法均有優(yōu)缺點(diǎn)，至于具體采用何種取樣法，應(yīng)根據(jù)企業(yè)的實(shí)際情況綜合評(píng)估確定。感謝您對(duì)我中心的關(guān)注！
3、標(biāo)題：藥品持續(xù)穩(wěn)定性考察
咨詢(xún)內(nèi)容：老師，您好！藥品長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察的測(cè)試時(shí)間點(diǎn)中國(guó)藥典有規(guī)定，但藥品持續(xù)穩(wěn)定性考察的時(shí)間測(cè)試點(diǎn)沒(méi)有規(guī)定，我們一個(gè)藥品有效期為24個(gè)月，是否可以設(shè)置為有效期的開(kāi)始點(diǎn)（0個(gè)月）、中間點(diǎn)（12個(gè)月）和結(jié)束點(diǎn)（24個(gè)月）？或者還有其它更好的建議？謝謝！
回復(fù)：您好！《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》第二百三十五條規(guī)定，考察批次和檢驗(yàn)頻次應(yīng)當(dāng)能夠獲得足夠的數(shù)據(jù)，以供趨勢(shì)分析。通常情況下，每種規(guī)格、每種內(nèi)包裝形式的藥品，至少每年應(yīng)當(dāng)考察一個(gè)批次，除非當(dāng)年沒(méi)有生產(chǎn)。3個(gè)考察時(shí)間點(diǎn)是不能接受的，不滿(mǎn)足趨勢(shì)分析的需要。謝謝您對(duì)我中心的關(guān)注！
4、標(biāo)題：化學(xué)合成的原料藥粗品 進(jìn)入潔凈區(qū)方式
咨詢(xún)內(nèi)容：老師，你好，我司有個(gè)化學(xué)原料藥，在粗品階段是固體，且在各種溶劑中均不溶。一般原料藥在最后一步精制過(guò)程中，是通過(guò)管道過(guò)濾進(jìn)入潔凈區(qū)，以去除異物和降低微生物負(fù)荷。像這種固體且不溶的物料怎么進(jìn)入潔凈區(qū)？怎么操作符合GMP要求？若必須通過(guò)管道過(guò)濾進(jìn)入，我司該該品種在粗品前一步是可溶性的，可以把這個(gè)步驟一起放入潔凈區(qū)，但由于該步驟反應(yīng)溫度有60-70℃，而潔凈區(qū)對(duì)溫濕度有要求，這對(duì)潔凈區(qū)也是個(gè)挑戰(zhàn)。
回復(fù)：您好！由于對(duì)您咨詢(xún)的品種的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等未知，故不能給出確切的建議。一般情況下，物料、產(chǎn)品進(jìn)入潔凈區(qū)的方式為管道輸送或傳遞窗、傳遞間等傳遞。對(duì)于在潔凈區(qū)的生產(chǎn)工序有哪些，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、設(shè)備設(shè)施等綜合考慮。感謝您對(duì)我中心的關(guān)注！
5、標(biāo)題：大容量注射劑熱穿透試驗(yàn)容器內(nèi)部冷熱點(diǎn)確認(rèn)
咨詢(xún)內(nèi)容：老師您好！有兩個(gè)問(wèn)題咨詢(xún)：（1）對(duì)于軟袋包裝的100ml、250ml和500ml大容量注射劑，采用頂部和側(cè)面噴淋方式的水浴滅菌柜滅菌，被滅菌的藥物平放在滅菌車(chē)上，袋身整體高度不超過(guò)5cm，請(qǐng)問(wèn)在做熱穿透試驗(yàn)時(shí)，是否要對(duì)軟袋內(nèi)部不同位置冷熱點(diǎn)進(jìn)行確認(rèn)？（2）對(duì)100ml規(guī)格的塑瓶和直立袋在做熱穿透試驗(yàn)時(shí)，是否要對(duì)容器內(nèi)部不同位置冷熱點(diǎn)進(jìn)行確認(rèn)？
回復(fù)：您好！熱穿透確認(rèn)是證明預(yù)期的能量已經(jīng)傳遞到材料（比如液體）或負(fù)荷內(nèi)的元件的表面。熱穿透溫度探測(cè)器應(yīng)位于液體容器的冷點(diǎn)位置或最難滅菌的多孔/硬元件的最慢加熱位置。容器內(nèi)的冷點(diǎn)是滅菌過(guò)程中灌封液體容器中最低F0的部位，在液體物品滅菌程序的開(kāi)發(fā)時(shí)，采用冷點(diǎn)建立滅菌程序的方法是一個(gè)比較保守的方法。對(duì)于大容量注射劑而言，冷點(diǎn)位于產(chǎn)品的幾何中心和縱軸的底部，此冷點(diǎn)需要確認(rèn)。感謝您對(duì)我中心的關(guān)注！
6、標(biāo)題：做普通口服固體制劑中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品的暫存期制定依據(jù)的穩(wěn)定性考察
咨詢(xún)內(nèi)容：請(qǐng)問(wèn)：做普通口服固體制劑中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品的暫存期制定依據(jù)的穩(wěn)定性考察實(shí)驗(yàn)，是需要整批產(chǎn)品在暫存間（或中間站）進(jìn)行存儲(chǔ)條件下的穩(wěn)定性考察？還是可以取本批產(chǎn)品的小樣，放穩(wěn)定性試驗(yàn)箱內(nèi)進(jìn)行暫存條件下的穩(wěn)定性考察？問(wèn)題核心為：中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品的暫存期制定依據(jù)的穩(wěn)定性考察對(duì)象是需要整批產(chǎn)品進(jìn)行考察還是可以取小樣進(jìn)行考察？謝謝老師的回答，辛苦
回復(fù)：您好！中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品（以下簡(jiǎn)稱(chēng)產(chǎn)品）進(jìn)行穩(wěn)定性考察時(shí)，①產(chǎn)品應(yīng)在相應(yīng)的環(huán)境條件下儲(chǔ)存（模擬最?lèi)毫拥馁A存條件，可用恒溫恒濕箱或真實(shí)的貯存條件）；②產(chǎn)品數(shù)量足夠且應(yīng)具有代表性；③產(chǎn)品的包裝容器應(yīng)與商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品相同或相似。感謝您對(duì)我中心的關(guān)注！
7、標(biāo)題：液相 chemstation C版本工作站在現(xiàn)場(chǎng)核查時(shí)的合規(guī)性考慮。
咨詢(xún)內(nèi)容：老師您好：我們有一個(gè)化學(xué)原料藥品種，工藝優(yōu)化部分的HPLC圖譜是在chemstation C版本的工作站分析的，我們的研發(fā)工作嚴(yán)格遵守真實(shí)性要求，請(qǐng)問(wèn)由于該版本工作站系統(tǒng)本身的缺陷，現(xiàn)場(chǎng)核查的時(shí)候是否能接受？
回復(fù)：您好！在藥品研發(fā)過(guò)程中，應(yīng)當(dāng)采取相應(yīng)的措施確保數(shù)據(jù)可靠性。如果系統(tǒng)本身存在缺陷，應(yīng)當(dāng)立即評(píng)估并改正，以確保數(shù)據(jù)可靠性。
8、標(biāo)題：關(guān)于滴眼液內(nèi)包材變更
咨詢(xún)內(nèi)容：我司有一滴眼液產(chǎn)品擬進(jìn)行內(nèi)包材變更粒料。我司使用的是吹灌封工藝。請(qǐng)問(wèn)變更粒料會(huì)引發(fā)原輔包關(guān)聯(lián)審評(píng)現(xiàn)場(chǎng)檢查嗎？
回復(fù)：您好！根據(jù)總局關(guān)于調(diào)整藥品注冊(cè)受理工作的公告（2017年第134號(hào)），根據(jù)藥品技術(shù)審評(píng)中的需求開(kāi)展現(xiàn)場(chǎng)核查 , 建議您咨詢(xún)審評(píng)中心。
9、標(biāo)題：新藥/仿制藥在批準(zhǔn)前BE批、穩(wěn)定性批次、注冊(cè)批可否銷(xiāo)毀
咨詢(xún)內(nèi)容：請(qǐng)問(wèn)，新藥/仿制藥在批準(zhǔn)前BE批、穩(wěn)定性批次、注冊(cè)批可否銷(xiāo)毀？其他中試以上研究批次可否銷(xiāo)毀？是否有文件規(guī)定了相關(guān)要求。
回復(fù)：您好！品種注冊(cè)申報(bào)過(guò)程中的關(guān)鍵生產(chǎn)批次建議在品種審批結(jié)束前不要銷(xiāo)毀，以免影響品種相關(guān)補(bǔ)充研究或者現(xiàn)場(chǎng)核查、抽樣檢驗(yàn)等。
10、標(biāo)題：實(shí)驗(yàn)記錄、使用記錄等操作者簽字規(guī)范性問(wèn)題咨詢(xún)
咨詢(xún)內(nèi)容：老師，您好！實(shí)驗(yàn)記錄與使用記錄，操作者使用名字首字母縮寫(xiě)進(jìn)行簽字（例如：李強(qiáng)，簽字：LQ），但簽名字跡已在質(zhì)量部與人力資源部備案，請(qǐng)問(wèn)現(xiàn)場(chǎng)核查時(shí)是否可以接受？如不能，應(yīng)采取何種補(bǔ)救措施？敬盼您的回復(fù)，謝謝！
回復(fù)：您好！簽字應(yīng)當(dāng)能使相關(guān)的活動(dòng)或數(shù)據(jù)歸屬至人，保證相關(guān)記錄內(nèi)容真實(shí)、可追溯。
11、標(biāo)題：肌肉松弛藥品是否不能跟普通藥品共線生產(chǎn)
咨詢(xún)內(nèi)容：您好，我公司擬開(kāi)發(fā)一化藥品種，舒更葡糖鈉注射液，屬于肌肉松弛類(lèi)藥品。我們關(guān)注到同品種申報(bào)企業(yè)有按照特殊藥品安排該品種樣品的生產(chǎn)工藝驗(yàn)證，與普通藥品生產(chǎn)線區(qū)分開(kāi)來(lái)。GMP中未明確上述事項(xiàng)，特此提出，肌肉松弛藥品是否不能跟普通藥品共線生產(chǎn)？請(qǐng)老師抽出寶貴時(shí)間予以指導(dǎo)，十分感謝。
回復(fù)：您好！企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素進(jìn)行綜合評(píng)估，確定共用設(shè)施設(shè)備的可行性，并制定相應(yīng)的控制措施及驗(yàn)證方式。
12、標(biāo)題：是否需要專(zhuān)線生產(chǎn)
咨詢(xún)內(nèi)容：老師您好！請(qǐng)教，氟維司群注射液——雌激素作用的有效和特異性抑制劑，是否需要專(zhuān)線生產(chǎn)？
回復(fù)：您好！企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素進(jìn)行綜合評(píng)估，確定共用設(shè)施設(shè)備的可行性，并制定相應(yīng)的控制措施及驗(yàn)證方式。
13、標(biāo)題：關(guān)于注冊(cè)申報(bào)時(shí)工藝驗(yàn)證批次的檢驗(yàn)問(wèn)題
咨詢(xún)內(nèi)容：老師: 您好 請(qǐng)問(wèn)原料藥注冊(cè)申報(bào)的工藝驗(yàn)證期間，生產(chǎn)企業(yè)是否可以將中間體檢驗(yàn)以及成品檢驗(yàn)的所有項(xiàng)目均委托其他單位檢測(cè)？工藝驗(yàn)證批次的穩(wěn)定性研究也委托其他單位考察？現(xiàn)場(chǎng)檢查是否會(huì)被接受？
回復(fù)：您好！申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)具有質(zhì)量控制能力，質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的人員、設(shè)施、設(shè)備應(yīng)當(dāng)與產(chǎn)品性質(zhì)和生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)。企業(yè)通常不得進(jìn)行委托檢驗(yàn)，確需委托檢驗(yàn)的，應(yīng)當(dāng)按照藥品GMP第十一章中委托檢驗(yàn)部分的規(guī)定，委托外部實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行檢驗(yàn)，但應(yīng)當(dāng)在檢驗(yàn)報(bào)告中予以說(shuō)明，并在申報(bào)資料中明確說(shuō)明。
14、標(biāo)題：藥品GMP認(rèn)證
咨詢(xún)內(nèi)容：新的藥品管理法于今年12月1日實(shí)施，那么，在12月1日前（含11月30日）藥品GMP證書(shū)到期的企業(yè)是否需要進(jìn)行藥品GMP再認(rèn)證？請(qǐng)老師在百忙中給予回復(fù)為盼，謝謝！
回復(fù)：您好！新修訂的《藥品管理法》自2019年12月1日起施行，請(qǐng)關(guān)注相關(guān)法規(guī)、規(guī)章及國(guó)家局的規(guī)范性文件等內(nèi)容，以正式發(fā)布的文件為準(zhǔn)。
15、標(biāo)題：GMP認(rèn)證
咨詢(xún)內(nèi)容：老師您好！新的《藥品管理法》于今日上午表決通過(guò)，定在2019年12月1日實(shí)施，對(duì)于GMP認(rèn)證這塊，企業(yè)還需要申報(bào)GMP認(rèn)證嗎？例如我司現(xiàn)在有一新藥拿到了藥品注冊(cè)批件，準(zhǔn)備近期申報(bào)GMP認(rèn)證。時(shí)間剛好在2019年12月-2020年1月左右。我司現(xiàn)在是繼續(xù)申請(qǐng)GMP認(rèn)證，還是自行確認(rèn)符合GMP要求直接生產(chǎn)？
回復(fù)：您好！新修訂的《藥品管理法》自2019年12月1日起施行，請(qǐng)關(guān)注相關(guān)法規(guī)、規(guī)章及國(guó)家局的規(guī)范性文件等內(nèi)容，以正式發(fā)布的文件為準(zhǔn)。
16、標(biāo)題：原輔包和制劑關(guān)聯(lián)審評(píng)政策下，原料藥的銷(xiāo)售問(wèn)題。
咨詢(xún)內(nèi)容：老師您好：請(qǐng)問(wèn)，原輔包和制劑關(guān)聯(lián)審評(píng)政策下，原料藥企業(yè)新開(kāi)發(fā)的原料藥產(chǎn)品是否可銷(xiāo)售給仿制藥企業(yè)用于制劑研發(fā)？對(duì)于進(jìn)口未獲得批準(zhǔn)文件的原料藥用于制劑研發(fā)的操作，是有文件《國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于研制過(guò)程中所需研究用對(duì)照藥品一次性進(jìn)口有關(guān)事宜的公告（2016年第120號(hào)）》支持的。但對(duì)于國(guó)產(chǎn)未獲批準(zhǔn)文件的原料藥用于制劑研發(fā)，有哪個(gè)文件支持呢？謝謝解答。
回復(fù)：您好！建議向藥品注冊(cè)管理部門(mén)咨詢(xún)。感謝您對(duì)我中心的關(guān)注！
17、標(biāo)題：生物相容性檢測(cè)
咨詢(xún)內(nèi)容：請(qǐng)問(wèn)需要滅菌的產(chǎn)品的生物相容性評(píng)價(jià)是使用未滅菌的產(chǎn)品還是滅菌的產(chǎn)品進(jìn)行？還是都可以？
回復(fù)：生物相容性評(píng)價(jià)為產(chǎn)品注冊(cè)過(guò)程中開(kāi)展，請(qǐng)咨詢(xún)國(guó)家藥監(jiān)局醫(yī)療器械技術(shù)審 評(píng)中心。
18、標(biāo)題：參比制劑發(fā)票問(wèn)題咨詢(xún)
咨詢(xún)內(nèi)容：我們選擇的參比制劑在國(guó)外上市，用于藥學(xué)質(zhì)量對(duì)比研究的參比制劑沒(méi)有進(jìn)行一次性進(jìn)口，是在國(guó)外直接采購(gòu)的，發(fā)票為藥店購(gòu)物票（等同于上市國(guó)家的發(fā)票），這種情況，提供國(guó)外發(fā)票是否能證明參比制劑的來(lái)源是有效的。
回復(fù)：您好！根據(jù)《總局關(guān)于發(fā)布仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)研制現(xiàn)場(chǎng)核查指導(dǎo)原則等4個(gè)指導(dǎo)原則的通告》(2017年第77號(hào))附件1仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)研制現(xiàn)場(chǎng)核查指導(dǎo)原則，現(xiàn)場(chǎng)檢查確認(rèn)研究用參比制劑需要有明確的來(lái)源及來(lái)源證明，如購(gòu)買(mǎi)發(fā)票、贈(zèng)送證明等。申請(qǐng)人應(yīng)將參比制劑的來(lái)源證明保存完整備查。
19、標(biāo)題：通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的品種需進(jìn)行原輔料供應(yīng)商變更
咨詢(xún)內(nèi)容：老師您好！我想咨詢(xún)一下：通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的品種如果需進(jìn)行原輔料供應(yīng)商的變更，企業(yè)需采取哪些變更控制措施？目前有無(wú)相應(yīng)的法規(guī)政策或指導(dǎo)原則指導(dǎo)企業(yè)開(kāi)展相應(yīng)的變更控制工作？盼復(fù)，謝謝！
回復(fù)：您好！藥品GMP對(duì)變更控制有明確的要求，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)按照藥品GMP執(zhí)行。企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立變更控制系統(tǒng)，對(duì)所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更進(jìn)行評(píng)估和管理。需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)的變更應(yīng)當(dāng)在得到批準(zhǔn)后方可實(shí)施。另外，為規(guī)范和指導(dǎo)已上市化學(xué)藥品的生產(chǎn)工藝變更研究，原食藥監(jiān)總局2017年發(fā)布了《已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，該原則中未涉及的變更事項(xiàng)，仍按照2008年《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一）》開(kāi)展變更研究。
20、標(biāo)題：已通過(guò)一致性評(píng)價(jià)品，批量擴(kuò)大問(wèn)題咨詢(xún)
咨詢(xún)內(nèi)容：老師您好！想咨詢(xún)的問(wèn)題如下：已通過(guò)一致性評(píng)價(jià)品，想要羅達(dá)批量，批件備注的是：必要時(shí)需要報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)，請(qǐng)問(wèn)這個(gè)批量擴(kuò)大的必要時(shí)怎么理解？若是上報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)，需要做哪些研究工作？謝謝，期待您的回復(fù)指導(dǎo)！
回復(fù)：您好！涉及的注冊(cè)批件有關(guān)問(wèn)題建議向藥品注冊(cè)管理或藥品審評(píng)部門(mén)咨詢(xún)。感謝您對(duì)我中心的關(guān)注！
21、標(biāo)題：關(guān)于原料藥變更的問(wèn)題
咨詢(xún)內(nèi)容：尊敬的審核查驗(yàn)中心老師：我想問(wèn)一下原料藥場(chǎng)地變更和工藝變更+場(chǎng)地變更申報(bào)時(shí)需準(zhǔn)備的資料和申報(bào)時(shí)間有沒(méi)有區(qū)別？
回復(fù)：您好！有關(guān)申報(bào)資料的問(wèn)題，請(qǐng)向藥品審評(píng)相關(guān)部門(mén)咨詢(xún)。感謝您對(duì)我中心的關(guān)注！
22、標(biāo)題：藥用輔料的微生物限度檢驗(yàn)與否？
咨詢(xún)內(nèi)容：中國(guó)藥典2015版四部，通則0251藥用輔料，規(guī)定藥用輔料的微生物限度應(yīng)符合所應(yīng)用制劑的相應(yīng)要求。通則1107的表三也規(guī)定了非無(wú)菌藥用原料及輔料的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)。如果在中國(guó)藥典二部的各品種項(xiàng)下，無(wú)微生物標(biāo)準(zhǔn)的，是不是必須按照四部通則規(guī)定？
回復(fù)：您好！關(guān)于中國(guó)藥典的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)問(wèn)題建議向國(guó)家藥典委員會(huì)咨詢(xún)。
23、標(biāo)題：企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)
咨詢(xún)內(nèi)容：尊敬的老師您好，我們依據(jù)藥典標(biāo)準(zhǔn)制定企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，描述需要完全一致嗎，比如藥典用大寫(xiě)的M，企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)用小寫(xiě)的m，今后在申報(bào)資料中也用小寫(xiě)的m，這是允許的嗎？
回復(fù)：您好！盡管從您的提問(wèn)中看不出字母M的具體含義，但原則上質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)采用標(biāo)準(zhǔn)的文字表達(dá)，如果企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)中國(guó)藥典制定，通常其描述應(yīng)當(dāng)與中國(guó)藥典保持一致。涉及申報(bào)資料的有關(guān)問(wèn)題，建議向藥品注冊(cè)管理部門(mén)或?qū)徳u(píng)部門(mén)咨詢(xún)。
24、標(biāo)題：D級(jí)潔凈區(qū)除塵問(wèn)題
咨詢(xún)內(nèi)容：我們是口服固體制劑車(chē)間，車(chē)間設(shè)計(jì)是各產(chǎn)塵間（粉碎過(guò)篩、制粒干燥、整?？偦旌蛪浩┚兄迸?，實(shí)際操作過(guò)程只有少量粉塵，是否可以用直排方式除塵，而不用加裝單獨(dú)的除塵設(shè)施？
回復(fù)：您好！《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》第一百九十七條規(guī)定“生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)當(dāng)盡可能采取措施，防止污染和交叉污染”，第一百九十八條規(guī)定“應(yīng)當(dāng)定期檢查防止污染和交叉污染的措施并評(píng)估其適用性和有效性”。企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)具體生產(chǎn)操作、設(shè)備設(shè)施等情況，采取適當(dāng)?shù)拇胧┛刂平徊嫖廴镜娘L(fēng)險(xiǎn)，并評(píng)估其適用性和有效性。
25、標(biāo)題：不同規(guī)格藥品批量劃分
咨詢(xún)內(nèi)容：背景：有一口服速釋片劑，大規(guī)格和小規(guī)格為等比制劑。問(wèn)題1：驗(yàn)證批及商業(yè)批是否可按照大規(guī)格和小規(guī)格一起濕法制粒、總混后，再根據(jù)各自的片重、片型進(jìn)行壓片。問(wèn)題2：如果商業(yè)批可這樣操作，請(qǐng)問(wèn)今后是否必須以這樣的形式進(jìn)行生產(chǎn)，是否可更改為單個(gè)規(guī)格？需要進(jìn)行其他補(bǔ)充驗(yàn)證嗎？
回復(fù)：您好！首先，應(yīng)當(dāng)按照批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝組織生產(chǎn)。關(guān)于驗(yàn)證，藥品GMP確認(rèn)與驗(yàn)證附錄第二十一條規(guī)定，采用新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝進(jìn)行首次工藝驗(yàn)證應(yīng)涵蓋該產(chǎn)品的所有規(guī)格。第二十二條規(guī)定，工藝驗(yàn)證批的批量應(yīng)當(dāng)與預(yù)定的商業(yè)批的批量一致。企業(yè)首次工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品上市批量對(duì)所有規(guī)格產(chǎn)品進(jìn)行驗(yàn)證。
26、標(biāo)題：有關(guān)原料藥生產(chǎn)設(shè)備的清場(chǎng)的咨詢(xún)
咨詢(xún)內(nèi)容：GMP194條：每次生產(chǎn)結(jié)束后應(yīng)當(dāng)進(jìn)行清場(chǎng)，確保設(shè)備和工作場(chǎng)所沒(méi)有遺留與本次生產(chǎn)有關(guān)的物料……。197條：生產(chǎn)開(kāi)始前應(yīng)當(dāng)進(jìn)行檢查，確保設(shè)備和工作場(chǎng)所沒(méi)有上批遺留的產(chǎn)品、文件或與本批產(chǎn)品生產(chǎn)無(wú)關(guān)的物料......。原料藥附錄33條：同一中間產(chǎn)品或原料藥的殘留物帶入后續(xù)數(shù)個(gè)批次中的，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格控制。帶入的殘留物不得引入降解物或微生物污染，也不得對(duì)原料藥的雜質(zhì)分布產(chǎn)生不得影響。問(wèn)題1：為了控制粉塵擴(kuò)散和降低勞動(dòng)強(qiáng)度，原料藥生產(chǎn)潔凈區(qū)使用的設(shè)備在操作過(guò)程是全封閉操作，出料時(shí)設(shè)備內(nèi)部的產(chǎn)品難以出干凈，有約1~3的產(chǎn)品殘留在設(shè)備內(nèi)部。請(qǐng)問(wèn)在同一產(chǎn)品聯(lián)系生產(chǎn)上下批之間是否允許有上批產(chǎn)品殘留（與194和197條有沖突），批間只對(duì)設(shè)備外部和周?chē)M(jìn)行小清場(chǎng)？當(dāng)然前提是按原料藥附錄33條的要求進(jìn)行評(píng)估。問(wèn)題2：假如不可以有產(chǎn)品殘留的話(huà)，如何理解原料藥附錄33條？
回復(fù)：企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品及工藝特點(diǎn)設(shè)計(jì)清潔方式、清潔頻率，因原料藥的特殊性質(zhì)，同一中間產(chǎn)品或原料藥可以殘留到后續(xù)批次中，但應(yīng)按規(guī)范要求進(jìn)行充分研究和控制，確保不對(duì)后續(xù)產(chǎn)品造成不良影響，并提供相關(guān)證據(jù)。
27、標(biāo)題：關(guān)于原料藥批量放大
咨詢(xún)內(nèi)容：老師，您好！請(qǐng)問(wèn)原料藥（已批準(zhǔn)上市）批量放大（如：5kg/批放大為10kg/批）是否需要報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)，原生產(chǎn)工藝路線、工藝參數(shù)，投料比等均未發(fā)生變更，但會(huì)涉及設(shè)備大小變更（設(shè)備材質(zhì)、設(shè)備原理不變）。
回復(fù)：您好！產(chǎn)品批量放大首先應(yīng)根據(jù)相關(guān)變更技術(shù)指導(dǎo)原則開(kāi)展研究工作，按照藥品注冊(cè)相關(guān)法規(guī)和要求申報(bào)。涉及補(bǔ)充申請(qǐng)等事項(xiàng)，建議向藥品注冊(cè)管理部門(mén)咨詢(xún)。
28、標(biāo)題：無(wú)菌制劑無(wú)菌檢測(cè)的環(huán)境要求
咨詢(xún)內(nèi)容：無(wú)菌制劑做無(wú)菌檢驗(yàn)項(xiàng)目時(shí)：2010版藥典要求環(huán)境是C+A;2015版藥典要求環(huán)境是B+A;2020版藥典快實(shí)施了，不知是否有改變！個(gè)人認(rèn)為環(huán)境C+A更能檢測(cè)產(chǎn)品的無(wú)菌性，接近醫(yī)院使用的環(huán)境，這樣理解是否正確！
回復(fù)：您好！藥典標(biāo)準(zhǔn)的問(wèn)題，建議向國(guó)家藥典委員會(huì)咨詢(xún)。
29、標(biāo)題：新藥片劑工藝中使用到并最終去除的溶劑要求
咨詢(xún)內(nèi)容：尊敬的審核查驗(yàn)中心老師：我司有1個(gè)化藥一類(lèi)片劑品種，在包衣混懸液中選用乙醇作為溶劑，且在工藝中將最終被除去。我們認(rèn)為這種情況下乙醇不是制劑的最終成分，僅為工藝需要，可以視為非藥用輔料，即不需要符合中國(guó)藥典中關(guān)于輔料乙醇的要求（即非藥用級(jí)別），也無(wú)需選擇在CDE輔料平臺(tái)備案的廠家。此外，乙醇在產(chǎn)品中的殘留量應(yīng)以中國(guó)藥典0861或ICHQ3C作為限度要求。請(qǐng)問(wèn)這種理解是否正確？是否可以采用食品級(jí)乙醇？乙醇的資質(zhì)需要提供哪些？請(qǐng)老師給些建議。
回復(fù)：您好！藥用輔料應(yīng)當(dāng)符合相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)要求，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。具體建議向藥品審評(píng)部門(mén)咨詢(xún)。
30、標(biāo)題：參比制劑合法來(lái)源問(wèn)題咨詢(xún)
咨詢(xún)內(nèi)容：老師：您好！我公司有一個(gè)化學(xué)仿制藥一致性評(píng)價(jià)品種，屬于二類(lèi)精神藥品，自行從國(guó)外購(gòu)買(mǎi)的參比制劑，沒(méi)有辦理進(jìn)出口許可證，但有合同協(xié)議、發(fā)票、包裝標(biāo)簽、說(shuō)明書(shū)、實(shí)物等。請(qǐng)問(wèn)，在現(xiàn)場(chǎng)核查過(guò)程中是否存在不合法的問(wèn)題，謝謝！
回復(fù)：您好！根據(jù)《總局關(guān)于發(fā)布仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)研制現(xiàn)場(chǎng)核查指導(dǎo)原則等4個(gè)指導(dǎo)原則的通告》(2017年第77號(hào))附件1仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)研制現(xiàn)場(chǎng)核查指導(dǎo)原則，現(xiàn)場(chǎng)檢查確認(rèn)研究用參比制劑需要有明確的來(lái)源及來(lái)源證明，如購(gòu)買(mǎi)發(fā)票、贈(zèng)送證明等。申請(qǐng)人應(yīng)將參比制劑的來(lái)源證明保存完整備查。
31、標(biāo)題：一致性評(píng)價(jià)時(shí)，以中試批做注冊(cè)批，中試物料的檢驗(yàn)需要在GMP體系中進(jìn)行嗎？研發(fā)單位能否進(jìn)行檢測(cè)？
咨詢(xún)內(nèi)容：一致性評(píng)價(jià)時(shí)，以中試批做注冊(cè)批，中試物料的檢驗(yàn)需要在GMP體系中進(jìn)行嗎？研發(fā)單位能否進(jìn)行檢測(cè)？
回復(fù)：您好！注冊(cè)批物料的生產(chǎn)、檢驗(yàn)等過(guò)程等均應(yīng)符合藥品GMP的要求。
32、標(biāo)題：甘露醇藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)咨詢(xún)
咨詢(xún)內(nèi)容：老師您好，我們的藥品有使用甘露醇作為輔料，但在中國(guó)藥典四部輔料中未收載，而是收載在二部中，類(lèi)別未脫水藥。請(qǐng)問(wèn)老師我們是否必須遵循二部甘露醇的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)？該品種在初始申請(qǐng)的時(shí)候報(bào)的輔料為參考USP標(biāo)準(zhǔn)制定。還是我們要繼續(xù)采用USP標(biāo)準(zhǔn)？謝謝
回復(fù)：您好！有關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、注冊(cè)申報(bào)要求的問(wèn)題，建議向標(biāo)準(zhǔn)管理部門(mén)和審評(píng)部門(mén)咨詢(xún)。感謝您對(duì)我中心的關(guān)注。
33、標(biāo)題：凍干制劑無(wú)菌工藝模擬試驗(yàn)的培養(yǎng)基選擇
咨詢(xún)內(nèi)容：中心老師，您好！凍干制劑凍干結(jié)束時(shí)基本為真空狀態(tài)下壓塞后軋蓋，請(qǐng)問(wèn)在無(wú)菌工藝模擬試驗(yàn)時(shí)是選擇需氧胰酪大豆胨液體培養(yǎng)基（TSB），還是選擇厭氧硫乙醇酸鹽液體培養(yǎng)基（FTM）呢？謝謝回復(fù)！
回復(fù)：您好！1、凍干過(guò)程的進(jìn)箱、凍干、出箱操作是凍干制劑無(wú)菌工藝一部分，因此應(yīng)在無(wú)菌工藝模擬試驗(yàn)中模擬產(chǎn)品的凍干操作過(guò)程。冷凍可能使培養(yǎng)基捕獲的微生物受損，影響其生長(zhǎng)，因此方案設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)給予考慮和評(píng)估。如影響明顯，則不推薦模擬冷凍過(guò)程。模擬凍干時(shí)，必須考慮真空度、維持時(shí)間及溫度。一定溫度下的真空度會(huì)使培養(yǎng)基沸騰，應(yīng)避免這種情況的發(fā)生。2、模擬凍干操作過(guò)程有以下兩種模式，企業(yè)應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估設(shè)計(jì)模擬的方式。一是縮短維持時(shí)間模式。即培養(yǎng)基灌裝到容器中，半壓塞，將容器轉(zhuǎn)移至凍干機(jī)內(nèi),在凍干機(jī)箱體內(nèi)部分抽真空，維持真空狀態(tài)的時(shí)間短于實(shí)際凍干周期，然后箱體破空（可依據(jù)產(chǎn)品特性設(shè)計(jì)破空次數(shù)），在凍干機(jī)內(nèi)完全壓塞。應(yīng)當(dāng)有預(yù)防性措施確保培養(yǎng)基保持在有氧狀態(tài)以免阻礙微生物生長(zhǎng)的情況發(fā)生。此模式關(guān)注了風(fēng)險(xiǎn)最大的裝載和壓塞操作，但模擬凍干的時(shí)間較短，可能導(dǎo)致污染風(fēng)險(xiǎn)低于正常生產(chǎn)。二是全程維持時(shí)間模式。即培養(yǎng)基灌裝到容器中，半壓塞，將容器轉(zhuǎn)移至凍干機(jī)內(nèi),模擬正常的生產(chǎn)的凍干時(shí)間，在凍干機(jī)箱體內(nèi)全部或部分抽真空，箱體破空，在凍干機(jī)內(nèi)完全壓塞，轉(zhuǎn)移至下道工序密封。此種模式為全程模擬，和實(shí)際生產(chǎn)一致。但應(yīng)關(guān)注長(zhǎng)時(shí)間真空可能導(dǎo)致培養(yǎng)基水分揮發(fā)過(guò)度，可能降低微生物回收率，且較為費(fèi)時(shí)。因此，按照產(chǎn)品是否在嚴(yán)格的厭氧條件下操作來(lái)選擇培養(yǎng)基，無(wú)菌操作在嚴(yán)格的厭氧環(huán)境中進(jìn)行時(shí) (即氧氣濃度低于0.1%)，應(yīng)考慮采用厭氧培養(yǎng)基，如硫乙醇酸鹽液體培養(yǎng)基 (FTM)，其余可正常選用TSB培養(yǎng)基進(jìn)行。凍干產(chǎn)品可在凍干模擬中部分抽真空，然后破空完全壓塞。
34、標(biāo)題：藥用輔料企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)制定
咨詢(xún)內(nèi)容：公司需要檢驗(yàn)一批用于生產(chǎn)口服固體制劑的微晶纖維素，最終的固體制劑會(huì)在中國(guó)和美國(guó)同時(shí)申報(bào)注冊(cè)，那這批微晶纖維素內(nèi)控的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)，是不是需要同時(shí)符合中國(guó)藥典四部藥用輔料中微晶纖維素的要求以及USP Monograph 中微晶纖維素的要求呢？現(xiàn)在USP和中國(guó)藥典對(duì)口服固體制劑的微生物限度的檢測(cè)項(xiàng)目相同，都是需氧菌總數(shù)、霉菌和酵母菌總數(shù)，大腸埃希菌，中國(guó)藥典四部藥用輔料中微晶纖維素的檢測(cè)項(xiàng)目也是需氧菌總數(shù)、霉菌和酵母菌總數(shù)，大腸埃希菌，但是USP中除了這三個(gè)檢測(cè)項(xiàng)目外，還有金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、沙門(mén)菌。因?yàn)槲乙话阏J(rèn)為藥用輔料的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)參考制劑的標(biāo)準(zhǔn)就可以了，想咨詢(xún)一下使用微晶纖維素生產(chǎn)的制劑只檢測(cè)三個(gè)項(xiàng)目，那微晶纖維素還需要檢測(cè)金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、沙門(mén)菌嗎？
回復(fù)：您好！用于國(guó)內(nèi)制劑申報(bào)的微晶纖維素微生物限度應(yīng)符合《中國(guó)藥典》要求，用于國(guó)外制劑申報(bào)的微晶纖維素質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)請(qǐng)咨詢(xún)申報(bào)國(guó)。
35、標(biāo)題：工藝變更的一致性評(píng)價(jià)問(wèn)題
咨詢(xún)內(nèi)容：您好，請(qǐng)問(wèn)如果原料藥工藝變更的話(huà)，后續(xù)制劑的一致性評(píng)價(jià)還需再做一遍嗎？或者是有沒(méi)有需要再做一致性評(píng)價(jià)的明確標(biāo)準(zhǔn)？謝謝
回復(fù)：您好！請(qǐng)咨詢(xún)藥品審評(píng)部門(mén)。
36、標(biāo)題：注射劑現(xiàn)場(chǎng)核查要求（20號(hào)公告）
咨詢(xún)內(nèi)容：老師，您好， 目前我公司正在準(zhǔn)備注射劑的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的物料及排產(chǎn)時(shí)間，關(guān)于動(dòng)態(tài)檢查有些疑惑請(qǐng)您指導(dǎo)：注射劑一個(gè)品種多個(gè)規(guī)格的產(chǎn)品請(qǐng)問(wèn)是動(dòng)態(tài)生產(chǎn)一個(gè)規(guī)格還是每個(gè)規(guī)格都生產(chǎn)？若是每個(gè)規(guī)格都生產(chǎn)，動(dòng)態(tài)檢查現(xiàn)場(chǎng)查看每個(gè)規(guī)格的全過(guò)程還是只要看到這個(gè)產(chǎn)品的全過(guò)程即可? 期待您的回復(fù)，非常感謝！
回復(fù)：你好，注射劑一個(gè)品種多個(gè)規(guī)格產(chǎn)品要求每個(gè)規(guī)格都要有動(dòng)態(tài)生產(chǎn)。
37、標(biāo)題：2019年藥品境外生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查任務(wù)公告
咨詢(xún)內(nèi)容：尊敬的國(guó)家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗(yàn)中心: 我們注意到每年CFDI都會(huì)發(fā)布藥品境外生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查任務(wù)公告，但是2019年的計(jì)劃還遲遲沒(méi)有發(fā)布，請(qǐng)問(wèn)2019年的計(jì)劃什么時(shí)候會(huì)發(fā)布呢? 謝謝您的回復(fù)。Yingying
回復(fù)：你好，按照2018年12月26日發(fā)布的《藥品醫(yī)療器械境外檢查管理規(guī)定》，根據(jù)國(guó)家局境外檢查任務(wù)，我中心會(huì)將《境外檢查告知書(shū)》發(fā)送持有人或其代理人。
38、標(biāo)題：關(guān)于滴眼劑生產(chǎn)線設(shè)備
咨詢(xún)內(nèi)容：由于已使用的最大產(chǎn)能的吹灌封一體設(shè)備產(chǎn)能難以保證臨床使用量。請(qǐng)問(wèn)，采用吹灌封一體設(shè)備生產(chǎn)的滴眼劑生產(chǎn)線，生產(chǎn)同一品種同一劑型同一個(gè)規(guī)格的滴眼劑，可以同時(shí)配備幾臺(tái)吹灌封一體設(shè)備？
回復(fù)：同時(shí)配備幾臺(tái)吹灌封設(shè)備，取決于配液罐體積及需在多長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)灌完。
39、標(biāo)題：關(guān)于滴眼劑生產(chǎn)線
咨詢(xún)內(nèi)容：請(qǐng)問(wèn)，滴眼劑生產(chǎn)線采用吹灌封一體設(shè)備，每增加一臺(tái)吹灌封設(shè)備，就劃分為一個(gè)生產(chǎn)線么？
回復(fù)：滴眼劑的批量以配液罐的配液量為一批，如有兩條吹灌封一體設(shè)備，為一拖二，兩條灌裝線上生產(chǎn)的產(chǎn)品盡量分開(kāi)放置，如在批號(hào)上有1或2灌裝線生產(chǎn)標(biāo)識(shí)更好，這是為產(chǎn)品出現(xiàn)問(wèn)題時(shí)便于偏差調(diào)查。
40、標(biāo)題：注射劑生產(chǎn)線
咨詢(xún)內(nèi)容：請(qǐng)問(wèn)：1、同一條凍干粉針生產(chǎn)線，可同時(shí)使用幾臺(tái)凍干設(shè)備？是以?xún)龈稍O(shè)備數(shù)量劃分生產(chǎn)線數(shù)量的么？2、同一條水針生產(chǎn)線，可同時(shí)使用幾臺(tái)灌裝設(shè)備？是以灌裝設(shè)備數(shù)量劃分生產(chǎn)線數(shù)量的么？
回復(fù)：1.一條凍干生產(chǎn)線（含稱(chēng)量、配液、除菌過(guò)濾、灌裝、凍干、軋蓋）中，凍干設(shè)備可以配幾臺(tái)，這與產(chǎn)品的凍干曲線（即時(shí)間）、凍干設(shè)備體積有關(guān)，因此企業(yè)應(yīng)根據(jù)此確定配備幾臺(tái)凍干設(shè)備。凍干產(chǎn)品以一個(gè)凍干設(shè)備凍干的量為一批。2.同一水針生產(chǎn)線，以稀配罐為一批，可以有幾條灌裝線，可分為1、2、3號(hào)灌裝線，產(chǎn)品盡量分開(kāi)放置，以便出現(xiàn)問(wèn)題時(shí)可追蹤查找原因。
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