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01 鱟

 

鱟，音[hòu]，屬于肢口綱劍尾目的海生節(jié)肢動物，鱟形似蟹，身體呈青褐色或暗褐色（圖一）；鱟除了長相比較奇特以外，還有另一個獨有的特點，一般動物的血液中由于含有鐵元素而呈現(xiàn)紅色，而鱟的血液卻是含有銅元素而呈現(xiàn)藍(lán)色（圖二）。鱟的祖先出現(xiàn)在4億年前的古生代泥盆紀(jì)，隨著時間的推移，地球上的其他生物都經(jīng)歷著進(jìn)化或滅絕等過程，但鱟確一直保持著其祖先的原始面貌，因此，鱟也被稱為地球生物的“活化石”。

 

圖一 鱟

來源：浙江中醫(yī)藥博物館

圖二 鱟的血液

圖片來源網(wǎng)絡(luò)

 

02 鱟試劑的發(fā)展

 

Fred Bang

1956年，美國科學(xué)家Fred Bang發(fā)現(xiàn)革蘭氏陰性菌能使鱟血液凝固；

1963-1964年，Bang和病理學(xué)家Jack Levin證明了鱟學(xué)凝固的機(jī)制；

1968年，Bang和Levin開發(fā)出了鱟試劑；

1980年，美國將鱟試劑檢測法收錄藥典（二十版）；

1995年，中國將鱟試劑檢測法收錄1995版藥典（第二部）。

 

 

鱟試劑的作用機(jī)理

 

目前常采用鱟試劑凝膠法來檢驗內(nèi)毒素，此法將待測樣品加入鱟試劑中。通過觀察有無凝膠形成作為反應(yīng)的終點，如鱟試劑凝固，則證明待測樣品中含有內(nèi)毒素（圖三）。此方法的特點是簡單易操作，可進(jìn)行定性和半定量分析。

 

圖三 鱟試劑作用機(jī)理

 

 

鱟試劑的制備

 

目前鱟試劑制備的基本工藝如下：

 

圖四 鱟試劑的制備流程圖

 

03 鱟試劑的短缺

 

革蘭氏陰性菌是致熱性最強(qiáng)的內(nèi)毒素，鱟試劑檢測法是檢測內(nèi)毒素最敏感的方法，而醫(yī)藥行業(yè)進(jìn)行檢測需要消耗的鱟試劑量比較大，再加上人類對鱟的捕殺和濫用，根據(jù)國家林業(yè)和草原局、農(nóng)業(yè)農(nóng)村部2021年2月25日公告（2021年第3號文件），內(nèi)毒素檢測試劑所用原料鱟（中國鱟及圓尾鱟）現(xiàn)已被列為國家二級保護(hù)動物（圖五），這也印證了前文所說，市場上所使用的鱟試劑面臨著短缺。

 

圖五 國家林業(yè)和草原局、農(nóng)業(yè)農(nóng)村部公告（部分節(jié)選）

 

04 熱原

 

何為熱原

 

熱原是指能夠引起恒溫動物體溫異常升高的物質(zhì)，熱原引起的熱原反應(yīng)臨床上最明顯的表現(xiàn)就是體溫升高（圖六）、發(fā)熱、惡心、嘔吐等現(xiàn)象，發(fā)展到后期嚴(yán)重的可引起昏迷、休克，甚至死亡。

 

 圖六 發(fā)熱機(jī)理

 

 

熱原的來源

 

熱原的來源主要有以下兩個途徑（見表一）：第一、藥品和醫(yī)療器械生產(chǎn)過程中混入的細(xì)菌在生長和繁殖過程中以及死亡后所釋放出的內(nèi)毒素，此途徑熱原主要采用前文所述的鱟試劑熱原法進(jìn)行評價；第二，由醫(yī)用材料所介導(dǎo)的非內(nèi)毒素相關(guān)的因素而引起致熱物質(zhì)，此途徑熱原主要采用家兔熱原法進(jìn)行評價。

表一 不同途徑介導(dǎo)的熱原物質(zhì)

 

信息來源：GB/T 16886.11-2011 附錄F

 

05 醫(yī)療器械中熱原的檢測

 

 

家兔熱原檢測法

 

目前醫(yī)療器械中熱原檢測的方法還是普遍采用家兔熱原檢測法，中國藥典（2020年版）規(guī)定，將一定劑量的供試品通過耳緣靜脈注入家兔體內(nèi)（圖七），在規(guī)定時間內(nèi)觀察家兔體溫升高的情況，以判定供試品中所含熱原的限度是否符合規(guī)定。

 

圖七 家兔耳緣靜脈注射

 

 

哪些醫(yī)療器械需要進(jìn)行熱原試驗

 

醫(yī)療器械的種類繁多，根據(jù)醫(yī)療器械的使用特征可將市面上的醫(yī)療器械按以下四大類劃分（圖八）。

 

圖八 根據(jù)醫(yī)療器械使用特征分類

 

醫(yī)療器械在使用的過程中分與人體接觸和不與人體接觸兩種形式，對于與人體接觸的醫(yī)療器械需要考慮接觸的醫(yī)療器械材料是否對人體有影響或者危害，為此需要進(jìn)行生物學(xué)評價。根據(jù)GB/T 16886.1-2011《醫(yī)療器械生物學(xué)評價第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與試驗》中規(guī)定，熱原試驗屬于全身毒性（急性）試驗中的一種試驗類型，也是生物學(xué)評價需要考慮的一種試驗。

 

是不是所有與人體接觸的醫(yī)療器械都需要進(jìn)行熱原試驗?zāi)兀扛鶕?jù)與人體接觸的性質(zhì)和接觸時間的不同，所需要進(jìn)行的生物學(xué)評價試驗也不同。直接或間接與血管內(nèi)、淋巴內(nèi)或鞘內(nèi)接觸的產(chǎn)品，或是可能與類似全身接觸的產(chǎn)品，或是眼內(nèi)使用的眼科產(chǎn)品都需要進(jìn)行熱原試驗。GB/T 16886.1-2011附錄A中給出了進(jìn)行熱原試驗的評定框架，參考圖九、表二，本文也給出了市面上常見的需要進(jìn)行熱原檢測試驗的醫(yī)療器械產(chǎn)品舉例，可供參考（圖十）。

 

圖九 與人體接觸性質(zhì)和接觸時間

 

表二 考慮進(jìn)行熱原試驗的判定

 

圖十 需要進(jìn)行熱原試驗的醫(yī)療器械品名列舉

 

 

06 總結(jié)

 

醫(yī)療器械在輔助治療人類各種疾病中發(fā)揮著重要的作用，但并不希望這些醫(yī)療器械在使用過程中對使用者產(chǎn)生不良事件，而組成醫(yī)療器械的材料所致以及醫(yī)療器械生產(chǎn)過程中容易混入熱原物質(zhì)，因此，如何準(zhǔn)確的評價所使用醫(yī)療器械的生物安全性顯得尤為重要。

 

根據(jù)《中國藥典》和GB/T 14233.2-2005中規(guī)定熱原檢測的兩種方法：鱟試劑法和家兔法，雖然鱟試劑檢測方法簡單經(jīng)濟(jì)，但鱟試劑法在醫(yī)療器械熱原檢測中無法推廣最大的局限性在于其只能特異性的內(nèi)毒素所介導(dǎo)的熱原，無法判斷是否由醫(yī)療器械材料所介導(dǎo)的熱原物質(zhì)。而家兔熱原法則能更好的反應(yīng)出產(chǎn)品的熱原情況。鄒文等學(xué)者也將鱟試劑法和家兔法檢測熱原進(jìn)行了比較研究，結(jié)果顯示家兔熱原法在醫(yī)療器械熱原檢測中較鱟試劑法更為靈敏和可靠。目前市面上也已經(jīng)在開發(fā)其他的熱原檢測的試驗方法，如人全血 IL -1βELISA 法、重組表達(dá)的C因子檢測方法等。

 

醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)特別是生產(chǎn)無菌、植入類醫(yī)療器械針對自身產(chǎn)品的特性，結(jié)合本文表二提供的判定框架，謹(jǐn)慎選擇進(jìn)行熱原檢測的方法。正確的反映出產(chǎn)品的熱原水平，確?；颊叩挠眯蛋踩?。

 

參考文獻(xiàn)

 

[1] 美國藥典（第二十版）

[2] 中國藥典（1995版第二部）

[3] 中國藥典（2020年版四部通則1142）

[4] 熱原和熱原的檢查方法

[5] GB/T 16886.11-2011 醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第11部分 全身毒性試驗

[6] GB/T 14233.2-2005 醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第2部分 生物學(xué)試驗方法

[7] 家兔法和內(nèi)毒素法檢查生物材料熱原的適應(yīng)性研究