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本文中出現(xiàn)的幾個(gè)術(shù)語：

MRA：mutagen risk assessment ，誘變物風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

MIs：mutagenic impurities

PMIs：potentially mutagenic impurities，含有警示結(jié)構(gòu)但未經(jīng)Ames確證。

 

降解雜質(zhì)的誘變風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

 

一、穩(wěn)定性研究相關(guān)的MRA

 

進(jìn)行誘變雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估(MRA)，首先是要確定降解途徑和降解產(chǎn)物。

 

強(qiáng)制降解研究

 

ICH Q1 中描述的設(shè)計(jì)完善的強(qiáng)制降解實(shí)驗(yàn)將會(huì)產(chǎn)生一系列的降解產(chǎn)物，這些降解產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)可以包括在基因雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中。

不過這些降解物屬于“潛在的”，因?yàn)樗鼈冊(cè)陂L(zhǎng)期和加速穩(wěn)定性研究期間可能會(huì)形成，也可能不會(huì)形成。

加速穩(wěn)定性研究

 

加速實(shí)驗(yàn)的降解物也應(yīng)包括在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中。

加速研究可以包括一系列穩(wěn)定性條件，從露天儲(chǔ)存到在最終包裝產(chǎn)品中進(jìn)行的研究。這些條件下形成的降解物歸屬于“潛在降解產(chǎn)物”的集合中。

長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究

 

長(zhǎng)期穩(wěn)定性儲(chǔ)存條件形成的降解物也應(yīng)包括在MRA中，并歸屬于“實(shí)際降解物”集合中。

降解產(chǎn)物MRA的一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)是和法規(guī)要求等價(jià)，不能避重就輕，最好也不要過度研究。

應(yīng)側(cè)重于主要降解途徑及其相關(guān)的主要降解物；沒有在實(shí)驗(yàn)中觀察到的假設(shè)降解物將不需要包括在MRA中。

一旦確定了降解物的結(jié)構(gòu)，就可以通過SAR評(píng)估，然后按照M7規(guī)則分類。

如果SAR評(píng)估為陽性，可以進(jìn)行Ames實(shí)驗(yàn)繼續(xù)確證。

如果Ames也為陽性，一是通過評(píng)估該降解物是否屬于藥物的活躍降解途徑，如果該降解途徑非活躍（inactive)，該降解物也可以評(píng)估后不再進(jìn)行研究。二是確定在有效期內(nèi)究竟會(huì)產(chǎn)生多少量的MI，通過實(shí)際檢測(cè)值和安全限度值比較。

如果需要，可以制定相應(yīng)的減緩和控制等相應(yīng)策略。

使用長(zhǎng)期和加速穩(wěn)定性研究也可以代替Ames實(shí)驗(yàn)。

如果該降解物在有效期內(nèi)的形成水平低于安全限值，則可以不納入MRA中進(jìn)行評(píng)估。

 

二、使用軟件預(yù)測(cè)潛在降解

 

在進(jìn)行強(qiáng)制降解和相關(guān)穩(wěn)定性研究之前，通過計(jì)算機(jī)軟件預(yù)測(cè)，有助于考慮潛在的降解途徑，并潛在地指導(dǎo)分析方法的開發(fā)。

比較常用的商業(yè)預(yù)測(cè)軟件是來自Lhasa的Zeneth，Zeneth可以借助數(shù)據(jù)庫中大量的化學(xué)原理和專業(yè)知識(shí)，從不同角度預(yù)測(cè)藥物分子的詳細(xì)降解產(chǎn)物。

Zeneth的最大優(yōu)點(diǎn)是可以給出比較全面的降解產(chǎn)物，但同時(shí)這也是它的最大缺點(diǎn)。

軟件預(yù)測(cè)一般都會(huì)過度預(yù)測(cè)，很多的產(chǎn)物在實(shí)際中不會(huì)出現(xiàn)，因此強(qiáng)制降解實(shí)驗(yàn)作為補(bǔ)充驗(yàn)證是必不可少的。

 

三、通過強(qiáng)制降解研究選擇鑒定特定降解物

 

提出了三種強(qiáng)制降解研究的方法：

 

1：對(duì)加速長(zhǎng)期產(chǎn)生的降解物進(jìn)行鑒定

強(qiáng)制降解(在適當(dāng)水平)，以幫助指導(dǎo)加速和長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究。

強(qiáng)制降解會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)生更大數(shù)量的降解產(chǎn)物，使降解物更容易通過現(xiàn)有的分析方法進(jìn)行檢測(cè)。

強(qiáng)制降解產(chǎn)物結(jié)構(gòu)不一定都要鑒定，除非在加速或長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究中也觀察到它們。

 

2：通過特定算法選取降解物進(jìn)行鑒定

第二種方法利用強(qiáng)制降解研究來描述潛在的降解產(chǎn)物和途徑，結(jié)構(gòu)鑒定側(cè)重于“主要”降解產(chǎn)物。

該算法來自于Alsante 等人的研究，將主要降解物定義為：

超過總降解物的10%以上的雜質(zhì)

一次降解實(shí)驗(yàn)中：API總共降解了4.46%，降解量的10%為0.446%，體系中檢測(cè)到大于0.446%的雜質(zhì)有C、D和F，因此該三個(gè)雜質(zhì)為主要降解雜質(zhì)，需要鑒定結(jié)構(gòu)。

單個(gè)最大降解雜質(zhì)以及大于最大降解雜質(zhì)25%的降解雜質(zhì)

同樣一張圖，最大單雜為D，D的25%為0.75%。使用該種策略，只需要鑒定雜質(zhì)C和D。

綜合兩種方案，只需要鑒定兩個(gè)雜質(zhì)：

 

3：通過動(dòng)力學(xué)等效和修正的Q3B閾值來確定降解物閾值

 

利用動(dòng)力學(xué)等效確定儲(chǔ)存周期

通過 Arrhenius equation可以有效預(yù)測(cè)反應(yīng)速率和溫度之間的關(guān)系，因此可以開發(fā)更加短期的實(shí)驗(yàn)研究數(shù)據(jù)。

首先要了解藥物的降解活化能Ea；如果Ea值未知，根據(jù)美國(guó)藥典推薦的Ea值為19.87kcal/mol(83.14kJ/mol)，作為計(jì)算平均動(dòng)態(tài)溫度的保守方法。

不同Ea值對(duì)降解速率影響很大：

計(jì)算在40°C/75%RH下6個(gè)月動(dòng)力學(xué)等效所需的天數(shù)如下：

如果溫度升高到80℃，可以在4.9天完成40℃時(shí)6個(gè)月的等效降解。

由于Arrhenius equation沒有考慮濕度對(duì)降解的影響，因此在不同溫度條件下降解研究時(shí)，應(yīng)該保持濕度一致。

強(qiáng)制降解物的鑒定閾值制定

ICH Q1A等法規(guī)問答中對(duì)誘變降解物鑒定進(jìn)行了解釋：長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究中形成的降解物，如果低于ICH鑒定閾值，則不需要對(duì)該降解物進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定。

根據(jù)該條說明，可以制定強(qiáng)制降解實(shí)驗(yàn)中的降解物鑒定閾值。

保守估計(jì)藥物在有效期內(nèi)降解值為2%，強(qiáng)制降解實(shí)驗(yàn)中藥物降解率為5~10%，是正常降解的2.5~5倍。因此強(qiáng)制降解實(shí)驗(yàn)中的降解物鑒定閾值應(yīng)該是正常條件的2.5~5倍。

不同降解值對(duì)應(yīng)的ID閾值。

四、案例研究

 

案例中：

假設(shè)降解產(chǎn)物：根據(jù)化學(xué)機(jī)理推測(cè)

潛在降解產(chǎn)物：通過強(qiáng)制降解發(fā)現(xiàn)的降解產(chǎn)物

畫圈的結(jié)構(gòu)是在穩(wěn)定性研究中發(fā)現(xiàn)超過特定閾值的降解物，并已經(jīng)被鑒定。

 

需要進(jìn)行MRA的降解物

 

降解物1-4和6應(yīng)包括在MRA中，因?yàn)樗鼈兪窃趶?qiáng)制降解和/或穩(wěn)定性研究期間觀察到的。降解物7和8是假設(shè)的降解物，在強(qiáng)制降解期間沒有觀察到，因此不需要包括在MRA中。

降解物5是6降解途徑中的中間體，在強(qiáng)制降解實(shí)驗(yàn)中未觀察到，根據(jù)以上理論5可能不需要包括在MRA中；但是由于API到6的降解途徑比較活躍，5是6的中間體，所以需要進(jìn)一步研究確認(rèn)。

 

降解物進(jìn)行SAR評(píng)估

 

通過評(píng)估可以得到降解物3（苯胺結(jié)構(gòu)）和5（過氧化物結(jié)構(gòu)）具有突變性，因此需要對(duì)藥物在有效期內(nèi)評(píng)估3和5的生成風(fēng)險(xiǎn)。

繼續(xù)評(píng)估有誘變的降解物

 

降解物3可以在穩(wěn)定性試驗(yàn)中觀察到，但是降解物5沒有觀察到。

5來源于芐基位置的自氧化，這在藥物中是一種普遍的現(xiàn)象，烷基過氧化物通常不穩(wěn)定，會(huì)進(jìn)一步形成穩(wěn)定的降解產(chǎn)物，所以在最終產(chǎn)物中無法觀察到。

通過RG12915藥物的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行說明：作者在200h發(fā)現(xiàn)體系中存在可以測(cè)量的氫過氧化物，但是在400h時(shí)幾乎完全消失，并且在氫過氧化物消失的同時(shí)，二次氧化的產(chǎn)物在逐漸增加。因此可以證明中間態(tài)的氫過氧化物無法穩(wěn)定的存在于最終產(chǎn)物中。

化合物5應(yīng)該包括在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中但是結(jié)論是不需要進(jìn)一步評(píng)估研究。

化合物3如果降解水平較高，需要進(jìn)一步研究，需要開發(fā)合適的方法將API水解生成的苯胺3控制到安全水平。

 

五、其他考慮因素

 

輔料、包裝

 

基于幾十年的長(zhǎng)期使用，現(xiàn)有的輔料被認(rèn)為是人類在醫(yī)療產(chǎn)品中使用的安全藥物，沒有任何重大問題。

雖然輔料本身不存在風(fēng)險(xiǎn)，但是要了解輔料在穩(wěn)定性以及和藥物相容性方面的影響。

可提取物和可浸出物和藥品問題相關(guān)，可能需要評(píng)估。

參考文獻(xiàn)：Strategies To Address Mutagenic Impurities Derived from Degradation in Drug Substances and Drug Products

DOI:10.1021/acs.oprd.5b00091