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在凍干產(chǎn)品升華干燥結束后，產(chǎn)品中含有的水分較低，如果使用西林瓶作為包材，則此時產(chǎn)品中的殘余水分，會受到西林瓶膠塞中含水量的影響。

西林瓶膠塞中含有一定量的水，膠塞的含水量取決于膠塞的組成，De Grazio和Flynn(2)證明，聚合物、硫化添加劑和填充物的選擇均會影響水的吸附和解吸。然而，即便是最好的膠塞混合物在室溫下儲藏3個月也會使215mg蔗糖的RM由1.95%增加到2.56%，其他膠塞材料混合物的增加可高達1.7%。Pikal和Shah(3)證明從膠塞中解吸出的水和被產(chǎn)品吸附的水，在平衡狀態(tài)下，取決于膠塞的質量和含水量以及干產(chǎn)品的含水量和吸附特性。

如果膠塞在技術上能達到的條件下盡可能小，材料也盡可能優(yōu)化，則膠塞的含水量取決于其前處理：蒸汽滅菌后的膠塞吸收的水（例如占其質量1.1%），這些水分只有通過真空干燥8h(3)或循環(huán)熱空氣（110℃）干燥8h才能降至 0.1%(4)。圖1(3)表示經(jīng)過蒸汽滅菌后的膠塞，在真空干燥8h后，釋放到乳糖中的水稍微少于未處理的膠塞所釋放的水。僅干燥1h蒸汽滅菌后的膠塞在25℃存儲6個月后使乳糖的殘余水分（RM）增加2.4倍。圖1(3)還表示在達到一種平衡狀態(tài)以后水分實際上不再改變，達到平衡狀態(tài)的時間主要取決于溫度。對于給定的產(chǎn)品到達水分最大值的一半，所需的時間在40℃時為4天，在5℃時增加為10個月。特殊的是乳糖的吸附等溫線在25℃~60℃之間與溫度無關；萬古霉素在25℃~40℃之間也是如此。圖2 表明對于兩種不同的產(chǎn)品來說，平衡水分與膠塞的處理方法和干產(chǎn)品的量有關，與25℃~40℃之間的存儲溫度無關，萬古霉素很明顯比乳糖更易吸濕。

圖 1:100mg乳糖在25℃時的水分與時間的函數(shù)關系（引自(3)圖4）

西林瓶采用經(jīng)過不同前處理的13mm的膠塞；SV1：蒸汽滅菌后的膠塞，經(jīng)過1h的真空干燥；U：未經(jīng)處理；SV8：蒸汽滅菌后的膠塞，且經(jīng)過最少8h的真空干燥。曲線由一個模擬系統(tǒng)計算所得。

圖 2：兩種不同的冷凍干燥產(chǎn)品的平衡水分，每種產(chǎn)品每個西林瓶中有兩種不同裝量（引自自(2)圖7）

平衡值從25~40℃的數(shù)值外推而得，SV1、U、SV8與圖1相同。

1-25mg的乳糖；2-100mg的乳糖；3-25mg的萬古霉素；4-100mg的萬古霉素。

Earle等人(4)證明如果蒸汽滅菌后的膠塞經(jīng)過真空干燥6h，并在143℃干燥4h，則

Pedvax  HIB  TM產(chǎn)品在2~8℃保存24個月后其殘余水分（RM）也不會改變。如果西林瓶用未經(jīng)干燥的膠塞封口，則在12個月后殘余水分（RM）增加到約5.3%。Danielson(5)反對使用有毒組分的膠塞，因其有可能擴散或遷移到產(chǎn)品中去。保護性涂層不能阻止這些有毒物質的析出，但是有聚四氟乙烯（Teflon）涂層比沒有要好。Corveleyn等人(6)測定五種氯丁基和三種溴丁基膠塞在RH95%下儲存85天后的含水量分別在0.85%~1.49%和1.71%~1.99%之間。在滅菌過程中氯丁基膠塞吸收的水分占0.82%~0.9%,溴丁基膠塞的吸收水分占0.41%~0.57%。

Wang等人(7)區(qū)分了膠塞中的游離水和結合水。圖3表示在121℃高壓滅菌30min，在100℃干燥不同的時間后膠塞（美國，新澤西，Pennsauken，海爾富醫(yī)藥公司，GM357/2，V9032）中水分分布。圖3表示膠塞在干燥一星期后的水分分布不再改變。剩余大約0.35%的水與膠塞的材料結合在一起，即使在100℃也不能除去。Peter Haseley得出結論在100℃不能除去的這類結合水對藥品也無危害，只有游離水會從膠塞擴散到產(chǎn)品中去。在烘箱中用Karl Fischer法測得不同溫度下含水量，在100℃溫度下確定游離水的含量，溫度加熱到300℃來測量游離水和結合水的含量。Peter Haseley建議其他膠塞也可采用類似的方法，由于此種測量方法相對來說比較短（一周），可代替長時間觀察產(chǎn)品的殘余水分（RM）。表1總結了使用上述經(jīng)過高壓滅菌16min，真空干燥30min，在100℃的高溫烘箱中烘干特定的時間后的膠塞水分含量和游離水的含量結果，表2列出了在假設產(chǎn)品允許的RM的最大增量為0.5%時，對不同產(chǎn)品質量使用的兩種膠塞質量中的游離水的限定值。

圖 3：在121℃高壓滅菌30min，在100℃干燥不同時間后，上述膠塞中水分的分布（引自(7)圖7）。

表格 1：FM257/2，V9032膠塞（美國，新澤西，Pennsauken，海爾富醫(yī)藥公司）的水分的分析（引自(7)表4）注：膠塞經(jīng)過高壓滅菌16min，真空干燥30min，在100℃的高溫烘箱中烘干特定的時間后的水分含量和游離水的含量。

表格 2：假設產(chǎn)品殘余水分（RM）的最大增量為0.5%時膠塞中游離水的限定值（引自(7)表3）

綜上，膠塞中的含水量會影響產(chǎn)品的殘余水分（RM），膠塞中的含水量取決于膠塞的組成，在膠塞材料和形狀沒有問題的情況下，膠塞水分的前處理也會影響膠塞的含水量。在產(chǎn)品升華干燥后，產(chǎn)品含水量達不到預期值或出現(xiàn)儲存期產(chǎn)品水分增加的情況下，要考慮出現(xiàn)此問題的因素，是否與選用的膠塞和膠塞的前處理相關。在選用膠塞時也要充分考慮到，西林瓶膠塞中也可能含有對產(chǎn)品理化性質不利的成分。如果不能長時間觀測產(chǎn)品殘余水分的變化，可采用上文中提到的加速試驗，測定膠塞中的游離水含量，估算產(chǎn)品在儲存期間殘余水分會增加多少。

參考文獻

（1）Haseley, P. and Oetjen,G.W. (2018) Freeze-Drying. Third. In Wiley-Vch. Germany,pp.156-162

（2）De Grazio, F. and Flynn, K.(1992) Lyophilization closures for protein based drugs.  

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(3) Pikal, M.J. and Shah, S.(1992) Moisture transfer from stopper to product and resulting stability implications. In Developments in Biological Standardization, Vol. 74 (eds J.C.May and F. Brown), Karger, Basel, pp. 165-179

（4）Earle, J.P., Bennett, P.S.,Larson, K.A., and Shaw, R. (1992) The effects of stopper drying on moisture levels of haemophilus influenza conjugate vaccine. In Developments in Biological Standardization, Vol. 74 (eds J.C. May and F. Brown ), Karger,Basel, pp. 203-210

（5）Danielson, J.W. (1992) Toxicity potential of compounds found in parenteral solutions with rubber stoppers. J.Parenter. Sci. Technol.,46, 43-47

（6）Corveleyn, S., De Smedt,S., and Remon, J.P. (1997) Moisture absorption and desorption of different rubber lyophilization closures. Int. J. Pharm. 159, 57-65

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（8）Haseley, P .and Oetjen,G.W. (2005) Freeze-Drying. Second. In Chemical Industry Press.

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（9）Haseley, P. and Oetjen,G.W. (2017) Freeze-Drying. Third. In Chemical Industry Press.

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