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引言

ISO 5840-1、ISO 5840-2和ISO 5840-3已于2021年1月22日正式發(fā)布。內(nèi)容包含器械設(shè)計驗證測試和分析，設(shè)計確認(rèn)，臨床調(diào)查等章節(jié)，新版系列標(biāo)準(zhǔn)將為人工心臟瓣膜制造商，人工心臟瓣膜器械科學(xué)家，臨床醫(yī)生和國際監(jiān)管者提供有價值的指導(dǎo)。

本文重點介紹ISO 5840-1和ISO 5840-3新版本與前版標(biāo)準(zhǔn)相比，在體外測試要求方面的變化，包括對臨床前和臨床部分的更新。并對耐久性、流體動力學(xué)和臨床調(diào)查章節(jié)變化進行重點分析。

 

以下為正文

 

1. ISO 5840-1:2021和ISO 5840-3:2021標(biāo)準(zhǔn)變化

 

ISO 5840 -1（心血管植入物-人工心臟瓣膜-第1部分：一般要求）需與ISO 5840-3（心血管植入物-人工心臟瓣膜-第3部分：經(jīng)導(dǎo)管植入式人工心臟瓣膜）結(jié)合使用。ISO 5840-1包含所有人工心臟瓣膜的通用說明，包含傳統(tǒng)的外科手術(shù)瓣膜或經(jīng)導(dǎo)管植入式瓣膜。ISO 5840-3適用于經(jīng)導(dǎo)管植入式瓣膜。

由于ISO 5840-3:2013發(fā)布時間早于ISO 5840-1:2015與ISO 5840-2:2015，這導(dǎo)致了一些重復(fù)的內(nèi)容和定義，此次同時發(fā)布ISO 5840系列的三個標(biāo)準(zhǔn)，刪除了重復(fù)的內(nèi)容和定義。所有通用定義和測試方法移至ISO 5840-1中，描述了人工心臟瓣膜的一般要求。

 

1.1 ISO 5840-1中主要變化

a) 有關(guān)測試條件，推薦的體外測試物理條件，材料和機械性能測試，植入物耐久性評估，結(jié)構(gòu)部件疲勞評估以及植入物血栓形成和潛在溶血性評估的部分已合并到第1部分標(biāo)準(zhǔn)中，并適用于所有通過外科手術(shù)或經(jīng)導(dǎo)管植入式人工心臟瓣膜。第1部分中包含有關(guān)包裝，標(biāo)簽，滅菌和兒科指南的附錄。

b) 針對臨床觀察到的亞急性瓣葉血栓形成現(xiàn)象，新增附錄H“植入物血栓形成和潛在溶血性的評估”。粒子圖像測速 ( PIV )流動可視化、計算機流體動力學(xué) (CFD) 分析和血液循環(huán)的測試建議，作為綜合評估方法的一部分。

c)  術(shù)語相關(guān)：明確了對照瓣和參考瓣的術(shù)語。術(shù)語“對照瓣”用于臨床前和臨床評估。“參考瓣”用于體外和臨床前評估。減少了對術(shù)語“柔性”和“剛性”的關(guān)注?，F(xiàn)版本更加關(guān)注的重點是漸進式或災(zāi)難性的失效模式。

d)標(biāo)準(zhǔn)擴展了有關(guān)二尖瓣測試的信息。還有更多關(guān)于右心測試和兒科適應(yīng)癥的指南。表1和表2中給出了不同病理條件的壓力范圍。表3和4（以及附錄 E）給出了體外測試的具體測試要求。

e)規(guī)定測試方法應(yīng)根據(jù)ISO 17025進行驗證。

f) 新增將非圓形幾何形狀轉(zhuǎn)換為標(biāo)準(zhǔn)化瓣膜直徑測量方法，具有重要意義。

g)規(guī)定了瓣中瓣和環(huán)中瓣應(yīng)用。

h)瓣膜耐久性章節(jié)，提出“綜合耐久性評估”。

 

1.2 ISO 5840-3主要變化

ISO 5840-3中的變化部分內(nèi)容引入到ISO 5840-1中，除流體力學(xué)性能與臨床試驗變化外，另更改如下：

a)刪除了關(guān)于物理和材料特性定義以及適用于材料和組件測試的標(biāo)準(zhǔn)的附錄。

b)規(guī)定輸送系統(tǒng)應(yīng)能防止微粒的產(chǎn)生。

c)臨床前體內(nèi)評價，對于長期動物試驗，應(yīng)適當(dāng)說明每項試驗方案的觀察期的合理性，最少觀察期限要求發(fā)生了變化，由不少于90天延長至140天，新版標(biāo)準(zhǔn)中還規(guī)定小于140天的最短觀察時間適用于評價現(xiàn)有經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣膜系統(tǒng)的微小變更研究。

d)附錄B更新了危害分析表。包含了有關(guān)TMVI 器械的危害分析信息，可參閱Iyer R.等人的出版物。

e)新增附錄D，關(guān)于輸送系統(tǒng)評估要求。

f)附錄C關(guān)于脈動流測試中，新增瓣膜夾具，樣品預(yù)處理等要求。

 

2. 重點章節(jié)分析

 

2.1關(guān)于耐久性測試

ISO 5840-1:2021提出了“綜合耐久性評估”，加速磨損測試 (AWT)、動態(tài)失效模式測試 (DFM)和實時磨損測試 (RWT)都是綜合評估方法的要素。對耐久性測試的更改適用于所有類型的瓣膜。相較于舊版本，ISO 5840-1:2021 附錄J提出了綜合耐久性評估要求，細(xì)化了DFM測試和RWT測試方法，對于測試樣本量、測試樣品規(guī)格和測試夾具選擇提出了新的要求。DFM和RWT測試是本附錄的全新內(nèi)容。

 

2.1.1樣品規(guī)格和數(shù)量選擇

2.1.1.1加速磨損試驗（AWT）樣品要求

對于經(jīng)導(dǎo)管植入式人工心臟瓣膜，待測樣品應(yīng)考慮釋放夾具的范圍(如橢圓度，最小釋放尺寸，最大釋放尺寸)。當(dāng)一個給定的瓣膜對應(yīng)有多個夾具，每種夾具至少要測試3個樣品。從耐久性的角度，如果能合理說明特定夾具能代表最差的情況，則不用評估所有釋放夾具下的耐久性。當(dāng)只選擇一個夾具測試時，至少要測試5個樣本。除非提供適當(dāng)?shù)目茖W(xué)證明，所有規(guī)格的瓣膜都應(yīng)進行測試。然而，至少應(yīng)該測試瓣膜的最小、最大和中間規(guī)格。

2.1.1.2動態(tài)失效模式試驗（DFM）樣品要求

DFM試樣應(yīng)該包含瓣膜規(guī)格和/或夾具的范圍。適用時，測試應(yīng)選擇AWT確定的瓣膜樣品規(guī)格，每個規(guī)格至少3個樣品，根據(jù)AWT確定的夾具，每種夾具至少一個樣品。如果某個瓣膜規(guī)格或夾具被證明是耐久性較差的配置，則應(yīng)考慮增加該夾具下的樣本量。

2.1.1.3實時磨損試驗（RWT）樣品要求

選擇AWT試驗確定的一種夾具，至少測量3個樣品，可用來RWT和AWT磨損測試結(jié)果之間的比較。至少要測試最小、最大和中間規(guī)格。

 

2.1.2測試要求

2.1.2.1不再有明確的95%規(guī)則。制造商應(yīng)使用統(tǒng)計原理證明目標(biāo)壓差在所需的最少循環(huán)次數(shù)內(nèi)保持不變。

2.1.2.2在測試過程中，更加強調(diào)和關(guān)注了瓣葉運動學(xué)的重要性。

 

2.2流體力學(xué)性能測試

關(guān)于穩(wěn)態(tài)前向流實驗和穩(wěn)態(tài)泄露實驗要求在ISO 5840-1:2021中體現(xiàn)，關(guān)于脈動流測試要求在第3部分體現(xiàn)，經(jīng)導(dǎo)管植入瓣膜脈動流實驗見ISO 5840-3附錄C。主要有以下內(nèi)容變化。

 

2.2.1流體力學(xué)相關(guān)術(shù)語定義變化

ISO 5840-1:2021添加了更多定義來指定心動周期中的時間點。參見ISO 5840-1:2021 中的圖3和圖4。這些包括：

a)舒張持續(xù)時間、舒張末期、閉合末期、舒張期開始、滲漏開始和收縮期開始。

b)明確定義了正壓差的開始和結(jié)束。分別使用第一個和第二個交叉點。

c)收縮期，明確體外定義，舊版本是基于前向流。

d)明確了前向流量的定義。

e)回流體積，包括關(guān)閉體積和泄漏體積應(yīng)以毫升為單位報告，并作為向前流量的百分比。

ISO 5840-3:2021中新增Neo-LVOT（neo-left ventricular outflow tract新左心室流出道）和Neo-Sinus（經(jīng)導(dǎo)管植入的主動脈瓣瓣葉與原生主動脈瓣瓣葉/瓣葉之間的區(qū)域）術(shù)語。

 

2.2.2脈動流測試

2.2.2.1測試夾具要求

ISO 5840-3附錄C中詳細(xì)列出了主動脈瓣特定夾具設(shè)計，包括模擬鈣化結(jié)節(jié)。同時列出了關(guān)于二尖瓣夾具的建議，但主要由制造商來證明。

2.2.2.2 樣品預(yù)處理

標(biāo)準(zhǔn)提出，對于經(jīng)導(dǎo)管瓣膜，測試樣品預(yù)處理步驟已擴展到需明確說明以壓握或裝載方式維持一定時間、通過模擬輸送路徑進行跟蹤推送，以模擬最壞情況下預(yù)期的臨床操作時間。

2.2.2.3體外流體動力學(xué)要求變化

ISO 5840-3更新了流體動力學(xué)性能要求。標(biāo)準(zhǔn)中不再區(qū)分瓣周反流和總反流要求?，F(xiàn)在所有規(guī)格瓣膜的反流百分比接受值為20%。

ISO 5840-3 瓣葉的運動學(xué)特征應(yīng)在測試報告中明確標(biāo)出。

 

2.3 臨床調(diào)查

有關(guān)樣本量和研究終點的臨床研究建議已在ISO 5840-3中有相當(dāng)大的修訂。最初認(rèn)為經(jīng)導(dǎo)管心臟瓣膜可用于有限的無法接受開胸心臟手術(shù)或具有高死亡風(fēng)險的患者。結(jié)果，樣本的大小和持續(xù)時間在該標(biāo)準(zhǔn)的早期版本中沒有很好地定義。決定權(quán)留給制造商和監(jiān)管機構(gòu)，以決定哪種藥物適合所治療的人群。

目前使用經(jīng)導(dǎo)管植入式人工心臟瓣膜用于治療低危和年輕患者，更清晰地確定臨床研究的樣本量和持續(xù)時間非常重要。修訂后的ISO 5840-3的臨床研究部分將為每個特定的瓣膜位置要求最少150名患者，并且在上市前要求至少需要400個患者年才能評估后期出現(xiàn)的不良事件。還需要對上市后進行長達10年的臨床隨訪，并根據(jù)風(fēng)險評估和器械宣稱的確定終點。

 

3. 結(jié)論 

 

首次同時發(fā)布了三個ISO 5840系列標(biāo)準(zhǔn)。從體外測試的角度來看，最大的變化是新增關(guān)于血栓評估附錄、新增耐久性綜合方法并在附錄中詳細(xì)列出評估方法、細(xì)化脈動流測試指南。突出了粒子成像速度(PIV)、實時磨損測試(RWT)的重要性。在臨床試驗方面，對臨床試驗數(shù)量，研究終點，臨床隨訪數(shù)據(jù)、上市后臨床隨訪提出了更高要求。