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引言

ISO 5840-1、ISO 5840-2和ISO 5840-3已于2021年1月22日正式發(fā)布。內(nèi)容包含器械設(shè)計(jì)驗(yàn)證測(cè)試和分析，設(shè)計(jì)確認(rèn)，臨床調(diào)查等章節(jié)，新版系列標(biāo)準(zhǔn)將為人工心臟瓣膜制造商，人工心臟瓣膜器械科學(xué)家，臨床醫(yī)生和國(guó)際監(jiān)管者提供有價(jià)值的指導(dǎo)。

本文重點(diǎn)介紹ISO 5840-1和ISO 5840-3新版本與前版標(biāo)準(zhǔn)相比，在體外測(cè)試要求方面的變化，包括對(duì)臨床前和臨床部分的更新。并對(duì)耐久性、流體動(dòng)力學(xué)和臨床調(diào)查章節(jié)變化進(jìn)行重點(diǎn)分析。

 

以下為正文

 

1. ISO 5840-1:2021和ISO 5840-3:2021標(biāo)準(zhǔn)變化

 

ISO 5840 -1（心血管植入物-人工心臟瓣膜-第1部分：一般要求）需與ISO 5840-3（心血管植入物-人工心臟瓣膜-第3部分：經(jīng)導(dǎo)管植入式人工心臟瓣膜）結(jié)合使用。ISO 5840-1包含所有人工心臟瓣膜的通用說(shuō)明，包含傳統(tǒng)的外科手術(shù)瓣膜或經(jīng)導(dǎo)管植入式瓣膜。ISO 5840-3適用于經(jīng)導(dǎo)管植入式瓣膜。

由于ISO 5840-3:2013發(fā)布時(shí)間早于ISO 5840-1:2015與ISO 5840-2:2015，這導(dǎo)致了一些重復(fù)的內(nèi)容和定義，此次同時(shí)發(fā)布ISO 5840系列的三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，刪除了重復(fù)的內(nèi)容和定義。所有通用定義和測(cè)試方法移至ISO 5840-1中，描述了人工心臟瓣膜的一般要求。

 

1.1 ISO 5840-1中主要變化

a) 有關(guān)測(cè)試條件，推薦的體外測(cè)試物理?xiàng)l件，材料和機(jī)械性能測(cè)試，植入物耐久性評(píng)估，結(jié)構(gòu)部件疲勞評(píng)估以及植入物血栓形成和潛在溶血性評(píng)估的部分已合并到第1部分標(biāo)準(zhǔn)中，并適用于所有通過(guò)外科手術(shù)或經(jīng)導(dǎo)管植入式人工心臟瓣膜。第1部分中包含有關(guān)包裝，標(biāo)簽，滅菌和兒科指南的附錄。

b) 針對(duì)臨床觀察到的亞急性瓣葉血栓形成現(xiàn)象，新增附錄H“植入物血栓形成和潛在溶血性的評(píng)估”。粒子圖像測(cè)速 ( PIV )流動(dòng)可視化、計(jì)算機(jī)流體動(dòng)力學(xué) (CFD) 分析和血液循環(huán)的測(cè)試建議，作為綜合評(píng)估方法的一部分。

c)  術(shù)語(yǔ)相關(guān)：明確了對(duì)照瓣和參考瓣的術(shù)語(yǔ)。術(shù)語(yǔ)“對(duì)照瓣”用于臨床前和臨床評(píng)估。“參考瓣”用于體外和臨床前評(píng)估。減少了對(duì)術(shù)語(yǔ)“柔性”和“剛性”的關(guān)注。現(xiàn)版本更加關(guān)注的重點(diǎn)是漸進(jìn)式或?yàn)?zāi)難性的失效模式。

d)標(biāo)準(zhǔn)擴(kuò)展了有關(guān)二尖瓣測(cè)試的信息。還有更多關(guān)于右心測(cè)試和兒科適應(yīng)癥的指南。表1和表2中給出了不同病理?xiàng)l件的壓力范圍。表3和4（以及附錄 E）給出了體外測(cè)試的具體測(cè)試要求。

e)規(guī)定測(cè)試方法應(yīng)根據(jù)ISO 17025進(jìn)行驗(yàn)證。

f) 新增將非圓形幾何形狀轉(zhuǎn)換為標(biāo)準(zhǔn)化瓣膜直徑測(cè)量方法，具有重要意義。

g)規(guī)定了瓣中瓣和環(huán)中瓣應(yīng)用。

h)瓣膜耐久性章節(jié)，提出“綜合耐久性評(píng)估”。

 

1.2 ISO 5840-3主要變化

ISO 5840-3中的變化部分內(nèi)容引入到ISO 5840-1中，除流體力學(xué)性能與臨床試驗(yàn)變化外，另更改如下：

a)刪除了關(guān)于物理和材料特性定義以及適用于材料和組件測(cè)試的標(biāo)準(zhǔn)的附錄。

b)規(guī)定輸送系統(tǒng)應(yīng)能防止微粒的產(chǎn)生。

c)臨床前體內(nèi)評(píng)價(jià)，對(duì)于長(zhǎng)期動(dòng)物試驗(yàn)，應(yīng)適當(dāng)說(shuō)明每項(xiàng)試驗(yàn)方案的觀察期的合理性，最少觀察期限要求發(fā)生了變化，由不少于90天延長(zhǎng)至140天，新版標(biāo)準(zhǔn)中還規(guī)定小于140天的最短觀察時(shí)間適用于評(píng)價(jià)現(xiàn)有經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣膜系統(tǒng)的微小變更研究。

d)附錄B更新了危害分析表。包含了有關(guān)TMVI 器械的危害分析信息，可參閱Iyer R.等人的出版物。

e)新增附錄D，關(guān)于輸送系統(tǒng)評(píng)估要求。

f)附錄C關(guān)于脈動(dòng)流測(cè)試中，新增瓣膜夾具，樣品預(yù)處理等要求。

 

2. 重點(diǎn)章節(jié)分析

 

2.1關(guān)于耐久性測(cè)試

ISO 5840-1:2021提出了“綜合耐久性評(píng)估”，加速磨損測(cè)試 (AWT)、動(dòng)態(tài)失效模式測(cè)試 (DFM)和實(shí)時(shí)磨損測(cè)試 (RWT)都是綜合評(píng)估方法的要素。對(duì)耐久性測(cè)試的更改適用于所有類型的瓣膜。相較于舊版本，ISO 5840-1:2021 附錄J提出了綜合耐久性評(píng)估要求，細(xì)化了DFM測(cè)試和RWT測(cè)試方法，對(duì)于測(cè)試樣本量、測(cè)試樣品規(guī)格和測(cè)試夾具選擇提出了新的要求。DFM和RWT測(cè)試是本附錄的全新內(nèi)容。

 

2.1.1樣品規(guī)格和數(shù)量選擇

2.1.1.1加速磨損試驗(yàn)（AWT）樣品要求

對(duì)于經(jīng)導(dǎo)管植入式人工心臟瓣膜，待測(cè)樣品應(yīng)考慮釋放夾具的范圍(如橢圓度，最小釋放尺寸，最大釋放尺寸)。當(dāng)一個(gè)給定的瓣膜對(duì)應(yīng)有多個(gè)夾具，每種夾具至少要測(cè)試3個(gè)樣品。從耐久性的角度，如果能合理說(shuō)明特定夾具能代表最差的情況，則不用評(píng)估所有釋放夾具下的耐久性。當(dāng)只選擇一個(gè)夾具測(cè)試時(shí)，至少要測(cè)試5個(gè)樣本。除非提供適當(dāng)?shù)目茖W(xué)證明，所有規(guī)格的瓣膜都應(yīng)進(jìn)行測(cè)試。然而，至少應(yīng)該測(cè)試瓣膜的最小、最大和中間規(guī)格。

2.1.1.2動(dòng)態(tài)失效模式試驗(yàn)（DFM）樣品要求

DFM試樣應(yīng)該包含瓣膜規(guī)格和/或夾具的范圍。適用時(shí)，測(cè)試應(yīng)選擇AWT確定的瓣膜樣品規(guī)格，每個(gè)規(guī)格至少3個(gè)樣品，根據(jù)AWT確定的夾具，每種夾具至少一個(gè)樣品。如果某個(gè)瓣膜規(guī)格或夾具被證明是耐久性較差的配置，則應(yīng)考慮增加該夾具下的樣本量。

2.1.1.3實(shí)時(shí)磨損試驗(yàn)（RWT）樣品要求

選擇AWT試驗(yàn)確定的一種夾具，至少測(cè)量3個(gè)樣品，可用來(lái)RWT和AWT磨損測(cè)試結(jié)果之間的比較。至少要測(cè)試最小、最大和中間規(guī)格。

 

2.1.2測(cè)試要求

2.1.2.1不再有明確的95%規(guī)則。制造商應(yīng)使用統(tǒng)計(jì)原理證明目標(biāo)壓差在所需的最少循環(huán)次數(shù)內(nèi)保持不變。

2.1.2.2在測(cè)試過(guò)程中，更加強(qiáng)調(diào)和關(guān)注了瓣葉運(yùn)動(dòng)學(xué)的重要性。

 

2.2流體力學(xué)性能測(cè)試

關(guān)于穩(wěn)態(tài)前向流實(shí)驗(yàn)和穩(wěn)態(tài)泄露實(shí)驗(yàn)要求在ISO 5840-1:2021中體現(xiàn)，關(guān)于脈動(dòng)流測(cè)試要求在第3部分體現(xiàn)，經(jīng)導(dǎo)管植入瓣膜脈動(dòng)流實(shí)驗(yàn)見(jiàn)ISO 5840-3附錄C。主要有以下內(nèi)容變化。

 

2.2.1流體力學(xué)相關(guān)術(shù)語(yǔ)定義變化

ISO 5840-1:2021添加了更多定義來(lái)指定心動(dòng)周期中的時(shí)間點(diǎn)。參見(jiàn)ISO 5840-1:2021 中的圖3和圖4。這些包括：

a)舒張持續(xù)時(shí)間、舒張末期、閉合末期、舒張期開(kāi)始、滲漏開(kāi)始和收縮期開(kāi)始。

b)明確定義了正壓差的開(kāi)始和結(jié)束。分別使用第一個(gè)和第二個(gè)交叉點(diǎn)。

c)收縮期，明確體外定義，舊版本是基于前向流。

d)明確了前向流量的定義。

e)回流體積，包括關(guān)閉體積和泄漏體積應(yīng)以毫升為單位報(bào)告，并作為向前流量的百分比。

ISO 5840-3:2021中新增Neo-LVOT（neo-left ventricular outflow tract新左心室流出道）和Neo-Sinus（經(jīng)導(dǎo)管植入的主動(dòng)脈瓣瓣葉與原生主動(dòng)脈瓣瓣葉/瓣葉之間的區(qū)域）術(shù)語(yǔ)。

 

2.2.2脈動(dòng)流測(cè)試

2.2.2.1測(cè)試夾具要求

ISO 5840-3附錄C中詳細(xì)列出了主動(dòng)脈瓣特定夾具設(shè)計(jì)，包括模擬鈣化結(jié)節(jié)。同時(shí)列出了關(guān)于二尖瓣夾具的建議，但主要由制造商來(lái)證明。

2.2.2.2 樣品預(yù)處理

標(biāo)準(zhǔn)提出，對(duì)于經(jīng)導(dǎo)管瓣膜，測(cè)試樣品預(yù)處理步驟已擴(kuò)展到需明確說(shuō)明以壓握或裝載方式維持一定時(shí)間、通過(guò)模擬輸送路徑進(jìn)行跟蹤推送，以模擬最壞情況下預(yù)期的臨床操作時(shí)間。

2.2.2.3體外流體動(dòng)力學(xué)要求變化

ISO 5840-3更新了流體動(dòng)力學(xué)性能要求。標(biāo)準(zhǔn)中不再區(qū)分瓣周反流和總反流要求。現(xiàn)在所有規(guī)格瓣膜的反流百分比接受值為20%。

ISO 5840-3 瓣葉的運(yùn)動(dòng)學(xué)特征應(yīng)在測(cè)試報(bào)告中明確標(biāo)出。

 

2.3 臨床調(diào)查

有關(guān)樣本量和研究終點(diǎn)的臨床研究建議已在ISO 5840-3中有相當(dāng)大的修訂。最初認(rèn)為經(jīng)導(dǎo)管心臟瓣膜可用于有限的無(wú)法接受開(kāi)胸心臟手術(shù)或具有高死亡風(fēng)險(xiǎn)的患者。結(jié)果，樣本的大小和持續(xù)時(shí)間在該標(biāo)準(zhǔn)的早期版本中沒(méi)有很好地定義。決定權(quán)留給制造商和監(jiān)管機(jī)構(gòu)，以決定哪種藥物適合所治療的人群。

目前使用經(jīng)導(dǎo)管植入式人工心臟瓣膜用于治療低危和年輕患者，更清晰地確定臨床研究的樣本量和持續(xù)時(shí)間非常重要。修訂后的ISO 5840-3的臨床研究部分將為每個(gè)特定的瓣膜位置要求最少150名患者，并且在上市前要求至少需要400個(gè)患者年才能評(píng)估后期出現(xiàn)的不良事件。還需要對(duì)上市后進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)10年的臨床隨訪，并根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和器械宣稱的確定終點(diǎn)。

 

3. 結(jié)論 

 

首次同時(shí)發(fā)布了三個(gè)ISO 5840系列標(biāo)準(zhǔn)。從體外測(cè)試的角度來(lái)看，最大的變化是新增關(guān)于血栓評(píng)估附錄、新增耐久性綜合方法并在附錄中詳細(xì)列出評(píng)估方法、細(xì)化脈動(dòng)流測(cè)試指南。突出了粒子成像速度(PIV)、實(shí)時(shí)磨損測(cè)試(RWT)的重要性。在臨床試驗(yàn)方面，對(duì)臨床試驗(yàn)數(shù)量，研究終點(diǎn)，臨床隨訪數(shù)據(jù)、上市后臨床隨訪提出了更高要求。