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摘要: 近年來，創(chuàng)新單抗藥物成為研發(fā)與申報的熱點，與生物類似藥不同，其藥學研究和開發(fā)思路具有階段性和漸進性的特點。自國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《新藥Ⅰ期臨床試驗申請技術指南》( 2018 年第 16 號) 以來，隨著國內創(chuàng)新單抗藥物研發(fā)的推進，在創(chuàng)新單抗臨床準入技術要求方面形成共識需要監(jiān)管部門和工業(yè)界進行不斷的研究和探討。為了提高創(chuàng)新單抗藥物的研發(fā)與審評效率，規(guī)范申報資料要求，加快推進創(chuàng)新藥物進入臨床，筆者結合當前創(chuàng)新單抗藥物申報臨床前溝通交流的藥學共性問題，以及審評實踐中臨床準入安全性問題的關注點和基本考慮，提出以下建議供業(yè)界借鑒和探討。

單抗藥物具有靶向性強、特異性好、療效確切等優(yōu)點，在惡性腫瘤、自身免疫疾病、神經系統(tǒng)疾病、感染性疾病等治療中發(fā)揮越來越重要的作用，成為全球生物制藥增長最快的領域，也是國內外創(chuàng)新藥物研發(fā)和申報的熱點。隨著國內創(chuàng)新單抗藥物研發(fā)不斷深入，以免疫檢查點靶點為代表的單抗藥物，已有多個產品獲準上市。創(chuàng)新單抗藥物研發(fā)是一個探索性的研究過程，需要遵從循序深入，逐步遞進的客觀規(guī)律。隨著國內創(chuàng)新單抗藥物研發(fā)的推進，在創(chuàng)新單抗臨床準入技術要求方面形成共識需要監(jiān)管部門和工業(yè)界進行不斷的研究和探討。

創(chuàng)新藥首次人體臨床試驗應關注和保障受試者的安全，重點研究和評價影響藥物安全性方面的藥學問題。對于創(chuàng)新單抗藥物，申報臨床階段可能導致暫緩臨床試驗的藥學缺陷，如動物源性原材料存在潛在安全性風險、細胞庫未充分表征和檢定、病毒滅活/去除驗證不能滿足安全性評價要求、缺乏對安全性相關質量屬性的充分控制、雜質殘留不能滿足藥典要求或存在安全性風險擔憂、臨床試驗期間藥物不能保持穩(wěn)定、未建立藥理毒理批次和臨床試驗批次之間的可比性等。為了提高創(chuàng)新單克隆抗體的研發(fā)與審評效率，規(guī)范申報資料要求，加快推進創(chuàng)新藥物進入臨床，筆者結合當前創(chuàng)新單抗藥物申報臨床前溝通交流的藥學共性問題，以及審評實踐中臨床準入安全性問題的關注點和基本考慮，提出以下建議供業(yè)界借鑒和探討。

1.臨床試驗用藥物的制備

臨床試驗用藥物的制備條件應當遵循《藥品生產質量管理規(guī)范》的通用原則，并根據臨床試驗期間藥物的研究特點，以最大限度降低生產環(huán)節(jié)引入的風險，確保臨床試驗用藥物的質量，保 障受試者的安全［1］。

臨床試驗用藥物的試制規(guī)模和批量應結合工藝平臺經驗、細胞培養(yǎng)方式、抗體表達量、純化收率、制劑規(guī)格、適應癥和臨床試驗用藥方案等具體情況具體分析。藥物試制批次和批量應滿足Ⅰ期臨床試驗用藥物的需求，同時應滿足藥物質量研究和評價的要求，并可結合工藝開發(fā)過程保證臨床試驗樣品制備工藝的穩(wěn)健性和重現性。

申報臨床階段應對藥理毒理批次和臨床研究批次的工藝和質量研究信息進行分析比較，如有差異，需討論差異可能對臨床安全性造成的影響，從而為后續(xù)的人體試驗提供安全性方面的支持［2］。

2 細胞庫

細胞庫制備應當遵循《藥品生產質量管理規(guī)范》的通用原則，可參考國內外藥典和國際通用標準對細胞庫進行檢定，確保無內外源因子污染的風險［2］。申報臨床階段可采用主細胞庫進行藥理毒理和/或臨床試驗批次用藥物的制備［3］，伴隨臨床開發(fā)和研究進展，建立工作細胞庫并進行細胞庫變更橋接研究。初步的細胞庫傳代穩(wěn)定性研究結果應可支持臨床試驗用藥物制備規(guī)模和條件下細胞生長和遺傳特性保持穩(wěn)定。

3 生產用原材料

對于臨床試驗用藥物試制過程中所使用的生產用原材料，應明確名稱、來源、質量標準、安全性等信息，提供證明性文件和/或質控檢測報告等，并符合《中國藥典》的相關要求［2］，早期臨床試驗可結合供應商檢驗報告和企業(yè)內控標準對生產用原材料質量進行控制。盡可能避免在生產過程中引入人源或動物源性原材料，如使用( 包括細胞建庫使用的牛血清、豬胰酶等) ，需說明原材料來源以及在生產過程中的使用步驟，并進行 TSE /BSE 安全性風險評估［3］。

4 生產工藝和過程控制

單克隆抗體藥物具有相對平臺化的生產工藝，申報臨床階段生產工藝應具備初步的穩(wěn)健性，保證臨床期間樣品質量的相對穩(wěn)定，重點關注臨床樣品生產過程對病毒安全、微生物安全、無菌保障等方面的控制。根據 EMA《臨床試驗用生物技術藥物病毒安全性評價指導原則》［4］和 FDA《Points to consider in the manu- facture and testing of monoclonal antibody products for human use》［5］，每批用于臨床試驗藥物制備的細胞培養(yǎng)收獲液均按照 ICH Q5A［6］的要求對病毒進行檢測，如適用，應包括基于體外法和 PCR 法的病毒檢測，以及逆轉錄病毒樣顆粒評估。根據細胞系的選擇類型和認知程度，必要時進行感染性逆轉錄病毒監(jiān)測和體內法檢測。通常還需對臨床試驗批次細胞培養(yǎng)收獲液中微生物負荷/無菌、支原體、內毒素等內外源因子進行常規(guī)監(jiān)測。

臨床早期開發(fā)階段生產工藝尚在摸索過程中，應通過恰當的監(jiān)測手段來保證藥物質量和受試者安全，如建立與藥物安全性相關的過程控制指標( 如微生物限度、內毒素等) 。對于無菌制劑的除菌過濾工藝步驟，除菌過濾前應對微生物負荷進行控制，除菌過濾后通過起泡點檢驗確認過濾器的完整性。通過培養(yǎng)基模擬灌裝驗證確認制劑生產工藝的無菌控制狀態(tài)。此外，如生產工藝過程中涉及工藝中間體貯存的情況，應提供貯存條件和時間信息，并有初步的理化、生物學活性和微生物特性研究數據支持擬定條件和貯存時間［3］。

5 病毒滅活/去除驗證

申報臨床階段可參考國內外病毒安全性評價技術指導原則開展病毒滅活/去除驗證研究。研究和評價目的主要是對生產工藝過程中引入的病毒滅活/去除工藝的有效性進行驗證和評估，并對病毒或病毒樣顆粒清除的總體水平和殘留風險進行評價。

通常情況下應采用擬用于臨床試驗的代表性工藝批次中間體，至少對兩個正交、不同原理的病毒滅活 /去除工藝步驟進行評估，并通過至少兩次獨立試驗證明病毒滅活 /去除效果的可重復性［7］。驗證用指示病毒應選擇與已知被鑒定的病毒，或懷疑污染細胞系及其他試劑或材料的病毒，如不適用，可選擇與已知病毒或可疑病毒具有類似理化特性的特異“模型”病毒代替，以評估生產工藝去除 /滅活病毒的總體能力［6］。此外，還可選擇對于病毒滅活 /去除工藝步驟具有理化耐受性的指示病毒進行驗證。對于CHO 細胞而言，一般應至少選擇包膜病毒( 鼠白血病病毒) 和無包膜病毒( 鼠細小病毒) 開 展 病 毒 滅活 /去除驗證研究［4，7］。驗證研究工藝條件應采用實際生產中確定的工藝參數最差條件，申報臨床階段往往生產工藝缺乏最差工藝條件的定義，也可證明采用生產工藝參數設定點代表實際生產工藝進行驗證的合理性［4］。

對于臨床試驗用藥物的病毒安全性風險評估，應結合細胞庫病毒檢測、人源和動物源性物料病毒檢測、細胞培養(yǎng)收獲液中病毒或病毒樣顆粒檢測、病毒滅活去除驗證結果、每劑量病毒中病毒顆粒數量的估計等綜合考慮，并結合臨床擬申報適應癥、給藥劑量、給藥頻率、人群暴露量、研究持續(xù)時間和患者免疫狀態(tài)等進行評估［4］。

6 質量研究

應對臨床試驗藥物開展初步的結構確證和質量研究，對于單克隆抗體類藥物，通常包括一級結構、二級結構、高級結構、理化特性、純度、翻譯后修飾、糖基化修飾、二硫鍵/自由巰基、產品相關物質、工藝相關雜質、生物學活性、免疫學特性等。研發(fā)早期應結合平臺經驗和產品知識，以及多批試制藥物的檢定數據等，擬定原液和制劑初步質量標準，包括鑒別、含量、理化性質、純度、雜質、生物學活性、安全性指標等。針對與藥物安全性相關的關鍵質量指標( 如純度、雜 質、內毒素、無菌、微生物限度等) 應擬定明確的質控標準，對于產品質量屬性與臨床風險獲益相關性尚無認知或不明確的( 如糖基化) ，可在質量標準中報告數據，臨床開發(fā)期間進一步積累數據并研究是否為產品關鍵質量屬性。質量標準中應包括臨床作用機制相關的、可靠的并經確認的生物學活性質控方法，廣泛的方法學驗證可在后續(xù)臨床開發(fā)過程中完善［3］。對于某些特定工藝相關雜質( 如消泡劑) ，可結合理論添加量和工藝清除情況對殘留安全性風險進行評估。申報臨床階段應對關鍵質量屬性檢測方法進行初步的驗證［2］，對于用《中國藥典》方法檢測的安全性質控項目，應進行方法學適用性驗證。

如藥理毒理批次和臨床批次采用不同的生產工藝，在產品開發(fā)和生產經驗有限的情況下，除了放行檢測項目以外，可結合工藝變更情況對變更前后批次開展針對性的特性鑒定研究［3］，評估并關注潛在質量差異對受試者安全性方面的影響。早期臨床開發(fā)階段變更可比性研究往往不如批準上市藥物更為廣泛、深入，因此鼓勵采用臨床試驗代表性批次開展非臨床研究［8］。 

7 穩(wěn)定性研究

申報臨床階段穩(wěn)定性研究結果應能支持Ⅰ期臨床試驗的開展，可對臨床試驗用藥物的原液和制劑進行長期、加速穩(wěn)定性研究。制劑長期穩(wěn)定性考察時長應涵蓋藥物放行檢測、儲存和運輸、早期臨床試驗方案中給藥時間和間隔周期等。臨床開發(fā)期間其他支持性批次( 包括藥理毒理批次) 穩(wěn)定性研究數據，在藥物質量和初步穩(wěn)定性降解特征可比的情況下，也可作為擬定臨床試驗用藥物保存條件和時間的依據。鼓勵臨床開發(fā)早期對影響因素和強制降解穩(wěn)定性進行研究，有助于評估藥物的降解途徑和降解速率［3］，了解藥物在短期偏離儲存條件或極端條件下的穩(wěn)定性特征，以制定臨床試驗用藥物的生產、保存和運輸條件。穩(wěn)定性考察項目應根據對藥物特點和認知情況選擇穩(wěn)定性考察條件下敏感特異的指標，并至少涵蓋蛋白含量、純度/雜質、生物學活性、微生物屬性等關鍵項目。

申報臨床時應提供涵蓋Ⅰ期臨床試驗給藥劑量和配伍方式的臨床使用穩(wěn)定性研究數據，試驗設計應考慮臨床試驗用藥物的配伍方式( 稀釋液 /穩(wěn)定劑) 、存放條件、給藥方 式( 單 次 /多 次) 、給 藥 時間、輸注容器、藥物爬坡劑量等因素。穩(wěn)定性考察項目應涵蓋涉及藥物關鍵質控項目以及配伍過程和臨床使用引入的風險因素( 如可見異物、不溶性微粒、微生物 限 度 等) 。此 外，還應關注低給藥濃度或治療窗窄的藥物在配伍稀釋后藥液輸注容器的潛在蛋白吸附問題。 

8 容器密閉系統(tǒng)

申報臨床階段應明確原液和制劑直接接觸包裝材料的來源、材質、結構組成、質量標準等，并評估藥物活性成分和包裝材料之間的潛在相互作用，早期開發(fā)階段可結合穩(wěn)定性考察數據和供應商可提取物、浸出物、生物相容性數據等對包材和藥物的相容性進行風險評估，全面規(guī)范的包材相容性和密封性研究可在臨床期間完善。

9 討論

近年來單克隆抗體藥物發(fā)展迅速，國內單抗藥物臨床研發(fā)和注冊申報趨勢逐漸由生物類似藥向差異化創(chuàng)新藥轉變。創(chuàng)新單抗藥物在申報臨床階段，藥學方面應重點關注影響受試者安全的質量指標［9］，如果藥學研究存在明顯安全性擔憂或研究數據不足以支持評估藥物的安全性，可能導致暫緩臨床試驗［10］。筆者通過梳理創(chuàng)新單抗藥物申報臨床階段藥學研究的共性問題，提出創(chuàng)新單抗藥物臨床準入藥學技術要求和關注點供行業(yè)借鑒和探討，以期通過監(jiān)管機構和工業(yè)界的共同努力，加快推進創(chuàng)新單抗藥物進入臨床試驗。