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為保證體外溶出試驗數(shù)據(jù)的準確性和重現(xiàn)性，溶出度儀除了滿足《中國藥典》、《藥物溶出度儀機械驗證指導原則》中的規(guī)定，還應采用溶出度標準片/顆粒進行性能確認，本文以水楊酸標準片和潑尼松標準片為例，介紹溶出度儀（槳法和籃法）的性能確認試驗過程。 

 

溶出度是口服固體制劑一項重點考察內(nèi)容，在一定程度反映藥物在體內(nèi)的生物利用度。為使同一藥品的溶出度測定結(jié)果得到良好的重現(xiàn)性，對新安裝的溶出度儀應采用溶出度標準片進行性能確認，對當前使用的溶出度儀也應定期（或在出現(xiàn)異常情況時）進行性能確認，溶出度標準片的溶出數(shù)據(jù)是檢定溶出度儀是否良好和實驗操作是否規(guī)范的依據(jù)。 

 

目前為止，供溶出儀校正用的標準片（顆粒）共4種，分別是水楊酸片、潑尼松片、馬來酸氯苯那敏緩釋片和茶堿緩釋顆粒。槳法和籃法用的是潑尼松標準片（崩解型）和水楊酸標準片（非崩解型），即在規(guī)定的溶出條件下，測定標準片的溶出量，并與標準片說明書中規(guī)定的溶出范圍進行比較。 

 

一、R05991批潑尼松標準片（槳法和籃法）的溶出性能確認試驗過程

 

1 溶出介質(zhì)的制備：

 

將高純水（推薦屈臣氏或怡寶的純凈水）加熱至沸騰，持續(xù)沸騰10分鐘，降溫至60~65℃，加雙層0.45μm水系微孔濾膜用裝有攪拌裝置的吸濾瓶中過濾。將吸濾瓶密封并在真空狀態(tài)（真空度在-0.09～-0.1）下繼續(xù)保持10分鐘。溶出介質(zhì)的溫度在開始實驗前不能低于37℃。

 

2 對照品的配制

 

稱取潑尼松對照品約25mg，精密稱定，置25ml量瓶中，加溶出介質(zhì)適量溶解并稀釋至刻度，再精密量取1ml置100ml量瓶中，用溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻。作為對照品溶液。（為了加快對照品的溶解速度，可先用少量乙醇溶解對照品后再用溶出介質(zhì)稀釋定容。但是乙醇的用量應不超過總體積的5%）

 

3 供試品溶液的制備（籃法和槳法）

 

量取溶出介質(zhì)各500ml，分別置各溶出杯內(nèi)，注意不要將空氣帶入溶出介質(zhì)中，不要攪拌，溫度保持在37±0.5℃，調(diào)整轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)/分鐘。用吹風機（冷風）、洗耳球或軟刷小心除去片子表面的粉塵，選取潑尼松標準片稱重后，分別置于干燥的轉(zhuǎn)籃中（籃法）或同時投入溶出杯中（槳法），30min后，吸取至少10ml溶出樣品，并迅速在0.45μm過濾，取續(xù)濾液為供試品溶液。

 

3.1 單階實驗

 

3.1.1 每個溶出杯放入一粒標準片按上述方法制備供試品溶液，計算每片的溶出度，先將各個溶出度數(shù)據(jù)計算到自然對數(shù)，再以對數(shù)為數(shù)據(jù)計算平均值1和方差1，對于配置12個溶出杯或14個溶出杯的溶出度儀，不再進行后續(xù)實驗。

 

3.1.2 對于配置不到12個溶出杯的溶出度儀，可重復3.1.1操作，即再次向每個溶出杯放入一粒標準片按上述方法制備供試品溶液，計算每片的溶出度，將各個溶出度數(shù)據(jù)計算到自然對數(shù)，再以對數(shù)為數(shù)據(jù)計算平均值2和方差2。

 

3.1.3 將3.1.1和3.1.2中的兩個平均值和方差分別計算各自的平均值，即

 

 

對于配置12個溶出杯或14個溶出杯的溶出度儀：平均值=平均值1，方差=方差1

 

3.1.4 將3.1.3中的平均值和方差帶入計算公式計算GM值和CV值，與限度表中“單階段”項下標準比較，GM值不得低于范圍下限，CV值應高于限度標準，兩者均符合，性能確認通過。

 

3.2 雙階實驗

 

對于配置不到12個溶出杯的溶出度儀，可以選擇雙階實驗，雙階實驗是一個允許第一階段實驗結(jié)果不合格情況下進行第二階段實驗的有效統(tǒng)計方法。

 

3.2.1 每個溶出杯放入一粒標準片按上述方法制備供試品溶液，計算每片的溶出度，先將各個溶出度數(shù)據(jù)計算到自然對數(shù)，再以對數(shù)為數(shù)據(jù)計算平均值1和方差1。

 

3.2.2 將3.2.1中的平均值1和方差1帶入計算公式計算GM值和CV值，與限度表中“第一階段”項下標準比較，GM值不得低于范圍下限，CV值應高于限度標準，兩者均符合，性能確認通過。否則，進行3.2.3操作。

 

3.2.3 每個溶出杯放入一粒標準片按上述方法制備供試品溶液，計算每片的溶出度，先將各個溶出度數(shù)據(jù)計算到自然對數(shù)，再以對數(shù)為數(shù)據(jù)計算平均值2和方差2。

 

3.2.4 將3.2.1和3.2.3中的兩個平均值和方差分別計算各自的平均值，即

 

 

3.2.5 將3.2.4中的平均值和方差帶入計算公式計算GM值和CV值，與限度表中“第二階段”項下標準比較，GM值不得低于范圍下限，CV值應高于限度標準，兩者均符合，性能確認通過。

 

4 測定法

 

取供試品溶液及對照品溶液，照紫外可見分光光度法，在242nm波長下，采用1cm吸收池進行測定吸光度，按計算公式計算每片的溶出量。

 

5 計算公式

 

 

6 數(shù)據(jù)的處理

 

計算每片的溶出量，所測片數(shù)的GM值和CV值。

 

7 實驗要求

 

 

注：單階段標準適用于杯數(shù)配置在8杯以上（大于8）的機器，配置8杯的結(jié)果適用二階段的標準

 

雙階實驗中：第一階段實驗計算結(jié)果中CV值等于或大于標準上限時，實驗終止，判定不合格，需再對儀器、檢測方法等檢查調(diào)整后，重新開始實驗，CV值等于或大于標準上限如下：

 

 

8 結(jié)論

 

以現(xiàn)行有效的潑尼松標準片批號對應的標準為準，判斷溶出度儀性能確認試驗是否通過。（在USP中網(wǎng)站下載相應批號的證書） 

 

因潑尼松標準片對儀器和水質(zhì)要求比較高，故國內(nèi)一般采用水楊酸標準片對溶出儀進行性能確認。 

 

二、100103-201512批水楊酸標準片（槳法和籃法）的溶出性能確認試驗過程

 

1 溶出介質(zhì)的制備

 

取磷酸二氫鉀6.80g，加氫氧化鈉1.58g，用水稀釋至1000ml，即得磷酸鹽緩沖液（pH＝7.4±0.05）。將配制好的磷酸鹽緩沖液加熱至約45℃，趁熱減壓用0.45μm濾膜過濾。減壓并電磁攪拌5分鐘（最大體積4000ml），即得。

 

或取磷酸二氫鉀6.80g，加氫氧化鈉1.58g，先用盡量少的水溶解（約50ml），加煮沸后冷卻至約41℃的水稀釋至1000ml，即得。

 

也可采用其他等效的脫氣方法，溶出介質(zhì)中的溶解氧應不超過2.8mg/L。

 

2 對照品溶液的制備

 

取水楊酸對照品約20mg，精密稱定，置250ml量瓶中，加溶出介質(zhì)適量，使水楊酸溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。（為了加快水楊酸的溶解速度，也可先用少量乙醇溶解后再用溶出介質(zhì)稀釋至刻度。但是乙醇的用量應不超過總體積的1%。）

 

3 供試品溶液的制備

 

3.1 方法一

 

量取溶出介質(zhì)各900ml，分別置各溶出杯內(nèi)，注意不要將空氣帶入溶出介質(zhì)中不要攪拌，溫度平衡后，保持在37±0.5℃，調(diào)整轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分鐘。用吹風機（冷風）、洗耳球或軟刷小心除去片子表面的粉塵，選取水楊酸標準片稱重后，分別置于干燥的轉(zhuǎn)籃中（籃法）或同時投入個溶出杯中（槳法），自水楊酸片接觸溶出介質(zhì)時開始計時，經(jīng)30分鐘時取樣（誤差應不超過20 秒），用不大于0.8μm孔徑的濾膜濾過，取續(xù)濾液為供試品溶液。自取樣至過濾應在30秒內(nèi)完成。

 

3.2方法二

 

槳法也可以每片間隔30秒，逐片置于溶出介質(zhì)中。自第一片溶出度標準片接觸溶出介質(zhì)時開攪拌槳，從第二片開始，在投放過程中注意避免與槳桿或槳葉發(fā)生碰撞，且溶出度標準片在溶出杯中的位置應處于溶出杯底部的中心位置。如有差異，溶出度標準片距溶出杯底部中心的距離不超過1cm。以各溶出度標準片接觸溶出介質(zhì)開始計時，取樣時間也相應間隔30秒。其余操作同方法一。

 

4 測定法

 

4.1取供試品溶液及對照品溶液，照紫外可見分光光度法，采用0.3cm吸收池,在296nm的波長處測定吸光度，按計算公式計算每片各時間點的溶出量。

 

4.2也可精密量取供試品溶液和對照品溶液適量，定量稀釋5 倍后采用1cm吸收池測定。

 

5 計算公式

 

 

 

6 數(shù)據(jù)的處理

 

計算各水楊酸片的溶出量及相對標準偏差（RSD）。

 

7 實驗要求

 

7.1 30分鐘各杯溶出量的相對標準偏差（RSD），籃法應不得過5%；槳法應不得過7%；

 

7.2 30分鐘時每片的溶出量均應在規(guī)定的范圍內(nèi)

 

 

8 結(jié)論

 

以現(xiàn)行有效的水楊酸標準片批號對應的標準為準，判斷溶出度儀性能確認試驗是否通過。（在中檢院網(wǎng)站下載相應批號的國家藥品標準物質(zhì)使用說明書） 

 

溶出度方法的標準化過程中，校正用標準片的引入是非常重要的，為規(guī)定和控制當時溶出度方法中的變異因素提供了依據(jù)。比如介質(zhì)中溶解的氣體、振動等因素的影響只有在試驗過程中才能考察。采用校正用標準片定期檢查溶出儀，可以檢測操作中的偏離或者某種漸進的漂移，在符合GMP( 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范) 的實驗室，這是一種必須的常規(guī)操作。比如溶出儀移動到新的實驗室并且進行安裝就需要重新校正儀器。校正用標準片不僅提供了試驗條件的監(jiān)測手段，還能對分析技術(shù)的可靠性進行評價。 

 

參考文獻：

1.  中國藥典

2.  藥物溶出度儀機械驗證指導原則

3.  國內(nèi)外溶出度試驗用標準片的研究及應用

4.  水楊酸標準片說明書（批號：100103-201512）

5.  USP潑尼松標準片證書（批號：R05991）